STRAHLENBIOLOGIE - Klinik für Strahlentherapie und

STRAHLENTHERAPIE - Begriffsdefinition
Strahlentherapie (Radiotherapie)
= Überbegriff
Therapeutische Anwendung ionisierender
Strahlung bei gutartigen (<5%) und
bösartigen Erkrankungen (>95%)
Radioonkologie
= Therapeutische Anwendung ionisierender
Strahlung nur bei malignen Erkrankungen
STRAHLENTHERAPIE - Behandlungsziel
Nahezu jeder Zweite erkrankt
an Krebs (40.5%)
Fast jeder Vierte stirbt
an Krebs (22.3%)
STRAHLENTHERAPIE - Behandlungsziel
Führende Todesursachen in den USA
Cerebrovaskuläre
Erkrankungen
6,9%
Krebs
23.3%
Pneumonien &
Influenzainfektionen
3,6%
Unfälle
4,1%
Herzerkrankungen
31,7%
Andere Ursachen
25,8%
Chronische
Lungenerkrankungen
4,6%
STRAHLENTHERAPIE – Kurative Behandlung
Europäische Union (Europa gegen Krebs)
1,2 Mio. Menschen pro Jahr erkranken an Krebs
Ca 45-50% werden geheilt
Operation
Radiotherapie (+/- komb. Therapie)
Chemotherapie (+/- komb. Therapie)
11%
49%
40%
STRAHLENTHERAPIE – Kurative Behandlung
Stellenwert der Radioonkologie in der Krebstherapie
Die Radioonkologie ist ein eigenständiges, klinisches Fach
und wendet zusätzlich moderne Systemtherapien an
(„targeted therapies“, Chemotherapien)
im Sinne von Radio-Chemotherapien
Enge Zusammenarbeit mit
- Operativen Fächern
(Neurochirurgie, HNO, Thorax-, Bauchchirurgie, Orthopädie,
Gynäkologie…)
- Pathologie
- Diagnostische Radiologie
- Hämatoonkologie
Eigenständiges onkologisches „Querschnittsfach“
STRAHLENTHERAPIE – Kurative Behandlung
Produktion von Strahlung / Linearbeschleuniger
Feldformung
durch
Multi-leaf
Kollimator
7. Semester Kursteil 1 / Einführung - Strahlenbiologie
Punktquelle (1mm x 3mm, 192Ir)
2D-Dosisverteilung
dwell position / dwell time
2D-Dosisverteilung
Prostatakarzinom – temporäre HDR Brachytherapie
STRAHLENTHERAPIE – Kurative Behandlung
Klinischer Bezug
Radiotherapie ist traditionell die
Therapie der Wahl nach der Operation
Erhalt der Sehkraft
Risikoorgane
Chiasma
Hirnstamm
Hypophyse
Augenlinse
Tränendrüse
Tumorkontrolle
Visus 0.1
MR
Konf. RT 54 Gy
3 Jahre n. RT
Visus 1.0
STRAHLENTHERAPIE – Kurative Behandlung
Klinischer Bezug (hier Optikusgliom)
Wirkung von Strahlung auf
Tumorzellen (hier : Tumor li Auge)
Normalgewebe (hier : Tränendrüse, Linse…)
Zielstrukturen der Strahlung auf zellulärer Ebene
DNA / Chromosomensätze
Zellzyklus / -teilungsraten
(Tumor- und Normalgewebe)
1. Auswahl der Gesamtdosis
2. Aufteilung der Bestrahlung (=Fraktionierung)
zur maximalen Tumorkontrolle bei
minimalem Nebenwirkungsrisiko
3. Auswahl der Bestrahlungstechnik und Strahlenqualität
STRAHLENTHERAPIE – Kurative Behandlung
Klinischer Bezug
Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle
Reduktion der Nebenwirkungen
Zielvolumen (Tumorgebiet / Normalgewebe)
Techniken
Integrierung moderner Bildgebung (Erkennung / „Targeting“)
Dosiskonzepte
Fraktionierungsschemata
Notwendige Dosis zur Tumorkontrolle (Heilung)
Maximal tolerable Dosis für Normalgewebe (Nebenwirkungen)
Qualitätssicherung
reproduzierbare, sichere Therapie
Grundkenntnisse in Strahlenphysik und Strahlenbiologie
STRAHLENPHYSIK / -CHEMIE
Wirkung ionisierender Strahlung auf Gewebe
Gesundes Gewebe
Tumorgewebe
STRAHLENPHYSIK / -CHEMIE
...Ionisationen sind diskrete Zufallsereignisse...
• 70-90% der Ionisationen sind
in die Radiolyse von H2O involviert
und führen somit zur Bildung von
freien Radikalen (OH• und H+)
STRAHLENPHYSIK / -CHEMIE
Indirekte Strahlenwirkung - Sekundäreffekte
H° + OH °  H2O
e- + OH °  OHH+ + OH-  H2O
e- aqu + e- aqu  H2 + 2OHOH° + OH°  H2O2
Sauerstoffeffekt
e- + O2 
H° + O2

2HO2°

HO2° + H° 
O2HO2°
H2O2 + O2
H2O2
STRAHLENPHYSIK – Definition - RBW
Relative Biologische Wirksamkeit (RBW)
- biologische Wirksamkeit resultiert aus der Ionisationsdichte
- ist umso größer, je dichter die Ionisationen erfolgen
= D (Gy) von 60Co-Strahlung / D (Gy) der untersuchten Strahlung
(bei gleichem biologischen Effekt)
 hoher LET
Strahlenart
-Strahlen
schnelle n
 niedriger LET Rö.-Strahlen
60Co-Strahlung
e--Strahlung
Qualitätsfaktor
20
10
1
1
1
LET (keV/µm)
90
21
2,5
0,3
0,2
STRAHLENPHYSIK / -CHEMIE
Direkte und
indirekte
Schädigung
der DNA
STRAHLENBIOLOGIE
Strahlenwirkung auf die DNA
~ 100 strahleninduzierte Läsionen wurden bisher identifiziert, aber nicht alle sind
gleich kritisch
Aufgrund der Tatsache, daß:
1. 10-15 eV den Verlust einer Nukleotidbase (AP-Site) initiieren können
2. (A) DNA-Reparatur, (B) „Adaptiver
Response, (C) Immuno-Surveillance,
(D) Apoptotische Pathways unwahrscheinlich 100 % fehlerfrei sind
 Gegenwärtige Philosophie des
Strahlenschutzes:
Selbst die niedrigste Strahlendosis birgt
ein bestimmtes, wenn auch extrem
geringes Risiko einer Genomschädigung,
die zur Tumorinduktion oder genetischen
Schädigung führen kann (keine Schwelle).
STRAHLENBIOLOGIE
Chromosomenaberrationen
ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE
„Die Strahlenempfindlichkeit einer Zelle/eines Gewebes nimmt
mit steigender Proliferation (Teilungs- oder Zellneubildungsrate) zu und mit höherer Zelldifferenzierung ab.“
Bergonie und Tribondeau (1906)
„Alle Gewebe sind strahlensensibel, aber einige Gewebe sind
strahlensensibler als andere.“
J.E. Coggle (1977)
• Zellteilung (Mitose) ist ein strahlensensibler Prozess
•„Proliferierende Gewebe sind radiosensitiv
• „Akut reagierende Gewebe“ (Haut, Knochenmark, Gonaden..)
• „Spät reagierende Gewebe“ (Lunge, Niere, Knochen, Bindegewebe..)

Normalgewebsreaktionen sind für die Strahlentherapie von
entscheidender Bedeutung !
ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE
Der Zelltod nach einer Bestrahlung
ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE
Der Zelltod nach einer Bestrahlung
Morphologisch und zellbiologisch:
Zelltod bedeutet, dass die Zelle ihre Funktion aufgibt und sich durch Nekrose
(irreversible Zellschädigung, die durch Zellschwellung und Auflösung von
Zellorganellen charakterisiert ist) oder Apoptose (programmierter Zelltod) auflöst.
Strahlenbiologisch:
Wichtigste Rolle spielt eine funktionelle Definition des Zelltodes, die durch den
Verlust der unbegrenzten Teilungsfähigkeit (klonogener Zelltod, reproduktiver
Zelltod) gekennzeichnet ist.
Mitosetod:
Chromosomenschäden führen dazu, dass nach ein, zwei oder mehr Mitosen eine
Teilung nicht mehr vollendet werden kann.
Interphasetod:
Ein frühes Apoptoseprogramm führt dazu, dass die Zellen bereits vor der Mitose
ohne jegliche Teilung sterben.
Differenzierung:
Aus klonog. Zellen entstehen terminale Funk.-Zellen, die keine Kolonien mehr bilden.
ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE
Strahlensensibilität verschiedener Zellzyklusphasen
(G0 + G1 + S + G2 = Interphase)
Zellzykluszeit
(HeLa -Zellen)
G1
S
G2
M
Unser heutiges Wissen über die Zellzyklusphasen beruht auf
autoradiographischen Untersuchungen von Howard und Pelc.
11 h
8h
4h
1h
ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE
Strahlensensibilität verschiedener Zellzyklusphasen
Strahlensensibilität
von Zellen in der
Intermitosephase
(nach Fritz-Niggli, 1988)
ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE
Effekt der Fraktionierung
ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE
Sauerstoffeffekt
Sauerstoffverstärkungsfaktor
=
Dosis - anoxische Bedingungen
Dosis - oxische Bedingungen
 Bei Strahlen mit niedrigem LET
ist die Strahlenresistenz unter
anoxischen Bedingungen erhöht
Gefäßarchitektur Kolonwand
Gefäßarchitektur Kolon-Ca.
Konerding et al. 1998
a = Arterie, v = Vene, c = Kapillare, Vergr. 200 x
* Gefäßabflachung,  Gefäßsprossung, Vergr. 130 x
Einflußfaktoren auf die lokale Tumorkontrolle
- 5. Hypoxische Tm-Zellfraktion / Reoxygenierung -
Reoxygenierung während fraktionierter
Strahlentherapie. Unmittelbar nach
Bestrahlung sind alle überlebenden
klonogenen Zellen hypoxisch. Bis zur
nächsten Fraktion kommt es zur
Reoxygenierung. Dies wiederholt sich
über die Behandlung. (nach Hall)
Sauerstoffeffekt
Hypoxie in soliden Tumoren –
ein Problem für die Effektivität der Strahlentherapie
Tumorhypoxie = schlechte Prognose nach Radiatio ?
Response (%)
5 J LC/ N=31
Cervix
(Kolstad
1968)
OAS 22M.
Cervix
(Höckel
1993)
HNO
(Gatenby 1988)
MFS 1J.
Sarkome
(Brizel
1996)
HNO
(Nordsmark
1996)
>median
M. Weinmann
LC 2 J.
<median
>10
<10
>10
pO2 (mm Hg)
<10
21-30
11-20
0-10
20-40
10-19
0-9
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
CR Tag 90
STRAHLENTHERAPIE – 5 „R“ - Repopulierung
REPOPULIERUNG
=
Erhöhte Teilungsrate
klonogener Tumorzellen nach
radiogener Zellzerstörung
STRAHLENTHERAPIE – 5 „R“ - Reoxygenierung
REOXYGENIERUNG
=
mit zunehmender Zeit (Stunden!)
nach Bestrahlung nimmt der Anteil
hypoxischer Tm-Zellen wieder ab
STRAHLENTHERAPIE – 5 „R“ - Redistribution
REDISTRIBUTION
=
Aufhebung der strahleninduz.
partiellen Synchronisation (G 2 - Arrest)
Wiedereintritt von G 0 -Zellen in Mitosezyklus
STRAHLENTHERAPIE – 5 „R“ - Reparatur
REPARATUR
=
Fähigkeit zur Behebung
- subletaler Strahlenschäden
- potentiell letaler Strahlenschäden
Zeitdifferenz
Tumorzellen / Normalgewebe
STRAHLENPHYSIK / -CHEMIE
Wirkung ionisierender Strahlung auf Gewebe
Tumorkontrolle
(Biologie des Tumors)
Nebenwirkungen
(Biologie des Normalgewebes)
STRAHLENPHYSIK / -CHEMIE
Strahlenbiologischer Hintergrund
Tumorgewebe
(kaum Erholung von Strahlung)
Normalgeweben
(sehr gute Erholung von Strahlung)
Trennungseffekt zwischen Normalgew. und Tumorgew. durch
Fraktionierung (Auschöpfung der Reparaturkapazität)
geometrische Schonung von Normalgewebe
(Therapieplanung)
Einflußfaktoren auf die lokale Tumorkontrolle
- 3. Gesamtdosis / Dosis pro Fraktion -
Dosis-EffektKurve für die
lokale Tumorkontrolle
Einflußfaktoren auf die lokale Tumorkontrolle
- 3. Gesamtdosis / Dosis pro Fraktion -
Prinzip der
Fraktionierung
der Dosis
STRAHLENTHERAPIE – Therapeutische Breite
4 „R“ der Strahlenbiologie
1.
2.
3.
4.
(5.
Reparatur
Repopulierung
Reoxygenierung
Redistribution
Radiosensitivität
(intrinsische-))
Abhängigkeit von Tumorkontrolle und Nebenwirkungsrate von der Dosis (nach
Holthusen, 1936)
TUMORSTRAHLENBIOLOGIE
Klinisches Beispiel (Mammakarzinom)
2. Zielgebiet (nach Operation / brusterhaltend)
Brust + / - regionäre Lymphabstromgebiete
= strahlenbiol. Erkenntnisse über die Tumorkontrolle
3. Aussparung / Schonung von Normalgewebe
Lunge, Herz, Armplexus
= strahlenbiol Erkenntnisse über Normalgewebsreaktionen
Overgaard et al., 1997
STRAHLENTHERAPIE – Bsp. Mamma-Ca.
Bestrahlungsplanung:
• 3 – D Planung
• Konturierung der Zielvolumina (Brust / Tumorbett)
• Konturierung der Risiskoorgane (Lunge, Herz..)
STRAHLENTHERAPIE – Bsp. Mamma-Ca.
Kosmetisches
Ergebnis
6 Monate
nach
Bestrahlung
Welche Brust
wurde bestrahlt ?
Anforderungen an eine optimale Radiotherapie
Spannungsfeld zwischen Tumorkontrolle und Nebenwirkungen
Dosis /
Wirkungsbeziehungen
Toleranz
dosis
Tumorkontrolle
Risikogebiet
für Rückfall
Nebenwirkung
Risikoorgan
Vol (%)
DVH
Tumor
Risikoorgane
Dosis (%)
Vielen Dank
für Ihre
Aufmerksamkeit !