Neue Therapien bei Rezidiven - Zentrum für Hämatologie und
Werbung
Neue Therapien bei Rezidiven - von der Chemo- zur Immunotherapie - Dr. med. Antonia Müller Klinik für Hämatologie UniversitätsSpital Zürich 24.09.2016 Antonia Müller, MD Zürich Grundlagen 1 • 1.) Gesunde Blutbildung • 2.) Blutbildung bei akuter Leukämie Normale Blutbildung Normale Blutbildung Normale Blutbildung Unreife Blutstammzelle • kann sich selbsterneuern • kann sich bei Bedarf teilen • kann alle Zellarten bilden Normale Blutbildung Unreife Blutstammzelle • kann sich selbsterneuern • kann sich bei Bedarf teilen • kann alle Zellarten bilden VorläuferZellen • können sich teilen • sind mit zunehmender Reifung auf bestimmte Zellart festgelegt Normale Blutbildung Erythrozyten / rote Blutkörperchen Unreife Blutstammzelle • kann sich selbsterneuern • kann sich bei Bedarf teilen • kann alle Zellarten bilden VorläuferZellen • können sich teilen • sind mit zunehmender Reifung auf bestimmte Zellart festgelegt Thrombozyten / Blutplättchen Neutrophile Granulozyten / weisse Blutkörperchen Akute Leukämie Reifungsblock Blutstammzelle VorläuferZellen entartete, unreife Leukämie-zellen mit rascher Zellteilung Grundlagen 2 • Genetik • Chromosomenaberrationen • Mutationen Erbgut ist in Form von DNA in den Kernen der Zellen abgespeichert Desoxyribonukleinsäure (DNA): Doppelhelix, verdrillt und aufgerollt 46 Chromosomen Desoxyribonukleinsäure (DNA): Doppelhelix, verdrillt und aufgerollt 46 Chromosomen Desoxyribonukleinsäure (DNA): Mutationen Desoxyribonukleinsäure (DNA): Mutationen Nur wenige Chromosomenstörungen sind mit dem Leben vereinbar Nur wenige Chromosomenstörungen sind mit dem Leben vereinbar zu ungeregeltes Wachstum Entstehung von Leukämien und Tumoren durch Serie und Anhäufung genetischer Ereignisse Bestimmte genetische Ereignisse bringen der Zelle grossen Vorteil durch konstante Aktivierung BCR-ABL1 / Philadelphia Chromosom Bestimmte genetische Ereignisse bringen der Zelle grossen Vorteil durch konstante Aktivierung Bestimmte genetische Ereignisse bringen der Zelle grossen Vorteil durch konstante Aktivierung Heutige Einteilung von bösartigen Bluterkrankungen • Am Beispiel der akuten myeloischen Leukämie • Mutationen und Chromosomenveränderungen beeinflussen Prognose der Erkrankung – Ansprechen auf Chemotherapie – Rezidivrate – bestimmen ärztliche Therapieentscheidungen Heutige Behandlung akuter Leukämien • Am Beispiel der akuten myeloischen Leukämie Erstlinientherapie seit 30 Jahren “3+7” (Anthrazyklin + Cytarabin) Induktion 1 Induktion 2 Chemo-Konsolidation oder allogene Stammzelltransplantation Wirkmechanismus Wirkmechanismus Hb Tc Leu Neu Wirkmechanismus Hb Tc Leu Neu Allogene Stammzelltransplantation Stärkste Immuntherapie, die zur Therapie zur Verfügung steht “HLA-Merkmale” von Leukozyten HLA HLA Spender Empfänger “HLA-Merkmale” von Leukozyten HLA • Selbst wenn “HLA-Merkmale” identisch sind bestehen doch Unterschiede HLA • Spender-Immunsystem erkennt Leukämie / Tumor des Empfängers als fremd • Organe / Gewebe können ebenfalls attackiert werden Spender Empfänger “HLA-Merkmale” von Leukozyten HSC HSC Tumor lymphocytes «GVL» «GVHD» • Graft-versus-Host Erkrankung = umgekehrte Abstossungsreaktion • Graft-versus Leukämie-Effekt REZIDIV – die Krankheit ist zurück 1. Spenderlymphozyten-Infusionen 1. Spenderlymphozyten-Infusionen Lymphozyten «GVL» «GVHD» Leukämie 1. Spenderlymphozyten-Infusionen Lymphozyten Leukämie «GVL» «GVHD» • Durch Gabe von Spenderlymphozyten kann der immunologische Transplantatgegen-Leukämieeffekt verstärkt werde • Gefahr: umgekehrte Abstossungsreaktion / Graft-vs-Host Erkrankung 1. Spenderlymphozyten-Infusionen Lymphozyten «GVL» «GVHD» • Durch Gabe von Spenderlymphozyten kann der immunologische Transplantatgegen-Leukämieeffekt verstärkt werde • Gefahr: umgekehrte Abstossungsreaktion / Graft-vs-Host Erkrankung 2. Zielgerichtete neue Substanzen 2. Zielgerichtete neue Substanzen 2. Zielgerichtete neue Substanzen 2. Zielgerichtete neue Substanzen • z.B. Tyrosinkinaseinhibitoren • z.B. bei ALL, CML 3. „ungerichtete“ neue Substanzen • Hypomethylierende Substanzen (Vidaza / Dacogen) • bringen pathologisch regulierte “Oncogene” in normaleren Zustand zurück 4. innovative neue Immuntherapien 4.1 Bispezifische Antikörper • z.B. Blinatumomab (CD19/CD3) bei akuter lymphatischer Leukämie • aber auch als anti-CD33/CD3 BITE für akute myeloische Leukämie Leukämie Zelle spezifisch & sensitiv CD19 • extrem potente Therapie • appliziert als Dauerpumpe • Therapieprinzip nur möglich, wenn Zielstruktur auf Zelloberfläche bekannt CD3 Toxizität einer T Zelle T Zelle 4.2 Chimärische Antigen-Rezeptor T Zellen (CARs) Graft-vs-Leukemia Effekt / Transplantat gegen Leukämie Spenderimmunität gegen Leukämie Leukämie 4.2 Chimärische Antigen-Rezeptor T Zellen (CARs) Graft-vs-Leukemia Effekt / Transplantat gegen Leukämie Spenderimmunität gegen Leukämie Sensitivität eines Antikörpers + Potenz einer T-Zelle + Verstärker Leukämie 4.2 Chimärische Antigen-Rezeptor T Zellen (CARs) 4.2 Chimärische Antigen-Rezeptor T Zellen (CARs) • CD19-CAR T Zellen Komplette Remission bei >80% der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer Leukämie • Nachteil: aufwendige Produktion, Kosten • nur bei bekannter Zielstruktur auf Oberfläche 4.3 Checkpoint-Inhibitoren Graft-vs-Leukemia Effekt / Transplantat gegen Leukämie Spenderimmunität gegen Leukämie Leukämie 4.3 Checkpoint-Inhibitoren Graft-vs-Leukemia Effekt / Transplantat gegen Leukämie T Zelle Spenderimmunität gegen Leukämie Leukämie Tumorzelle 4.3 Checkpoint-Inhibitoren “Immunsystem von der Leine lassen” Ansprechen bei metastasiertem Melanom / schwarzem Hautkrebs 4.3 Checkpoint-Inhibitoren “Immunsystem von der Leine lassen” Ansprechen bei metastasiertem Melanom / schwarzem Hautkrebs • sehr effektiv • neue Substanzen – keine Langzeiterfahrungen • Sorge bei stammzelltransplantierte n Patienten: Graft-vsHost Erkrankung / umgekehrte Abstossungsreaktion Aktuelles Vorgehen bei Rezidiven Wir wissen zwar noch nicht genau welche neue Therapieform am besten / effektivsten / langanhaltendsten ist aber immerhin gibt es Optionen 福建师范大学: 众所周知,在中国古代史上,东晋是一 个由王、庾、桓、谢四族为代表的高 级士族先后执掌政治军事大权的社会。 在这个社会里,为什么出身“寒微” 的低级士族刘裕敢于觊觎皇帝宝座, 而最后终于得以如愿以偿,凌驾诸高 级士族而上,推翻司马氏,建立宋王朝 呢?其原因我以为最根本的就在于东 晋后期高级士族的没落,政治和军事 方面的无能和软弱,他们已经统治不 下去了。而这一切正是门阀制度高度 发展的必然结果。 NOCH FRAGEN????
