vo-schabschneider_psychopharmakologie_wien_ws

Vorlesung
WS 2016 /17
SFU-Wien
Dr. Sylvia Schabschneider
1
Mögliche Wechselwirkungen zwischen
Pharmakotherapie und Psychotherapie
3
4
Psychopharmaka werden nur dann verordnet, wenn eine
gezielte Indikation besteht (Erkrankung). Zuerst
sorgfältige Untersuchung und Diagnosesteilung
(zugrunde liegende Ursachen).
Medikamentöse Vorbehandlungen eruieren,
Suchtanamnese abklären.
Adäquate Wahl des Psychopharmakons nach Wirkprofil
unter Berücksichtigung möglicher Interaktionen und
Nebenwirkungen sowie Kontraindikationen.
6
• Dosierung in der Regel einschleichend und individuell.
Keine Verschreibung größerer Mengen während der
Akuterkrankung. Dosisanpassung bei älteren Patienten.
• Bei Tranquilizern und Hypnotika Dosierung möglichst
niedrig, aber ausreichend; frühestmögliche, langsame
Dosisreduktion mit Übergang auf diskontinuierliche Gabe
(Bedarfsmedikation).
• Exakte Aufklärung und Information des Patienten über
Wirkungen und mögliche Nebenwirkungen sowie
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten,
insbesondere mit Alkohol (möglichst meiden).
7
• Längerfristige Kombination mehrerer
Psychopharmaka möglichst vermeiden.
• Persönliche Verordnung mit Verlaufskontrollen
(Dosisanpassung).
Aufbau einer tragfähigen Arzt-Patient-Beziehung
(Compliance).
• Gesamtbehandlungsplan erstellen, der auch andere
Therapieformen umfasst (ärztliches Gespräch,
Psychotherapie, physikalische Maßnahmen)
8
Begriffserklärungen
Psychopharmakologie
Begriffseinführung Anfang des 20. Jh. durch den amerikanischen Pharmakologen Macht. Als
Begründer der Psychopharmakologie gilt Kraepelin. Die damit einhergehenden
Forschungsarbeiten bereiteten den Weg von der Droge zum Arzneimittel mit wissenschaftlich
begründetem Wirkungsspektrum.
• Bei Langzeitmedikation Kooperation mit Facharzt
(Indikationsstellung, Dosierung, Behandlungsdauer).
Gesonderte Aufklärung über mögliche
Nebenwirkungen bei Langzeitmedikation (z. B.
Spätdyskinesien durch Neuroleptika).
Psychopharmaka
…sind alle Medikamente, die zur Behandlung von psychischen Erkrankungen verwendet werden.
Für die meisten psychiatrischen Krankheiten wurden die ersten modernen, bahnbrechenden
Pharmaka in einem Zeitraum von weniger als 10 Jahren zwischen 1949 und 1957 entdeckt:
Lithium (1949), wirksam als Antimanikum (Cade)
Chlorpromazin (1952), wirksam als Antipsychotikum (Delay / Deniker)
Meprobamat (1954), wirksam als Anxiolytikum (Berger)
Imipramin (1957), wirksam als Antidepressivum (Kuhn)
„Behandlungspass" für Lithium und Depotneuroleptika
führen. Beendigung der Behandlung grundsätzlich
durch langsam ausschleichende Dosisreduktion.
Psychotrope Substanzen
…sind alle Substanzen (Drogen), die eine Wirkung auf die Psyche entfalten – z.B. Alkohol, LSD
etc.
Alkohol
9
Hinweis zur Namensgebung von
Medikamenten
• Generische Namen, syn. Freiname (generic name - dt.
allgemeingültige Bezeichnung) oder INN (International Nonproprietary
Name) sind auf der ganzen Welt gleich. Internationaler Freiname
• WHO Wirkstoff Datenbank
• Wurde im Jahr 1953 gestartet
• Derzeit etwa 7.000 Stoffe
Als Internationaler Freiname (INN, Abkürzung vom engl. International
Nonproprietary Name), Generischer Name (engl. Generic Name) oder
DCI (von lat. denominatio communis internationalis) wird der von der WHO
vergebene, gemeinfreie Name für einen Arzneimittelwirkstoff bezeichnet.
Ältestes Psychopharmakon – seit circa 2000 Jahren bekannt, dosisabhängige Wirkung
10
Unter Freinamen versteht man die rechtlich nicht
geschützten Namen von Arzneimittelwirkstoffen
(chemische Bezeichnung). Warenname, der nicht
für einen einzelnen Hersteller oder Verteiler
geschützt ist.
Sie dienen als chemische Kurzbezeichnung zur
einfachen Benennung der meist kompliziert
zusammengesetzten Verbindungen. Freinamen
sind besonders für Arznei- und
Schädlingsbekämpfungsmittel eingeführt. Die
Freinamen oder generischen Namen erleichtern
den länderübergreifenden Informationsfluss
zwischen Ärzten und Apothekern.
Nach Ablauf des Patentschutzes können andere Hersteller
Nachahmerpräparate, so genannte Generika, unter diesem
Namen, meist mit dem Zusatz des Herstellernamens, vertreiben.
11
12
ATC-Klassifikationssystem
Internationaler Freiname
Bei der Wahl des Namens hat der Entdecker der Substanz
ein Vorschlagsrecht.
Diesem Vorschlag wird in der Regel gefolgt. Dabei wird
jedoch darauf geachtet, dass der Name nicht, auch nicht in
Teilen, markenrechtlich geschützt ist, oder das Markenrecht
anderer berührt wird.
Weiter werden verschiedene Präfixe und Suffixe verwendet,
um die Zugehörigkeit zu einer bestimmten Gruppe zu zeigen,
entweder aus chemisch-struktureller Sicht oder auf Grund
der Wirkungsweise.
ATC: Akronym
• Anatomy
• Therapy
• Chemie
Das Anatomisch-therapeutischchemische Klassifikationssystem gilt für
Substanzen, nicht für Handelspräparate.
13
ATC
14
ATC
• Das Anatomisch-therapeutisch-chemische
Klassifikationssystem, offiziell Anatomical
Therapeutic Chemical / Defined Daily Dose
Classification ist eine 1976 von der European
Pharmaceutical Market Research Association
(EPhMRA) entwickelte
• 1990 dann vom Collaborating Centre for Drug
Statistics der Weltgesundheitsorganisation
adaptierte und offiziell herausgegebene
internationale Klassifikation für Arzneistoffe.
• Die Klassifikation enthält 5 Ebenen. Auf der
ersten Ebene gibt es 14 Hauptgruppen, die sich
nach dem Organ (zum Beispiel Herz) oder
System (zum Beispiel Blutkreislauf) richten, auf
die der Arzneistoff seine Hauptwirkung entfaltet.
Die zweite und dritte Ebene sind
Therapiegruppen beziehungsweise untergruppen; die vierte und fünfte Ebene sind
nach der chemischen Struktur geordnet.
15
16
Defined Daily Dose
Offiziell ATC/DDD Website:
Wirkstoffen wird eine definierte Tagesdosis (DDD)
zugeordnet. Die DDD ist die angenommene mittlere
tägliche Erhaltungsdosis für die Hauptindikation eines
Wirkstoffes bei Erwachsenen.
http://whocc.no
17
18
Generika
Markteintritt von Generika wird durch verschiedene Rechtsvorschriften
beschränkt. Dazu zählt einerseits das Patentrecht, andererseits greift auch
ein arzneimittelrechtlicher Unterlagenschutz für die
Zulassungsunterlagen des Originalherstellers.
Als Generikum (Plural Generika) bezeichnet man ein
Arzneimittel, das eine wirkstoffgleiche Kopie eines
bereits unter einem Markennamen auf dem Markt
befindlichen Medikaments ist.
Von diesem Originalpräparat kann sich das Generikum
bzgl. enthaltener Hilfsstoffe u. Herstellungstechnologie
unterscheiden.
Generika werden zumeist unter dem internationalen
Freinamen (INN) des Wirkstoffes mit dem Zusatz des
Herstellernamens angeboten.
Hingegen bieten sogenannte Markengenerika (branded
generics) patentfreie Wirkstoffe unter einem neuen
Handelsnamen an.
In der Regel ist eine Markteinführung von Generika erst zehn bis 15 Jahre
nach Erstzulassung des Referenzarzneimittels zulässig.
Die Patentgesetze sehen eine Patentlaufzeit von 20 Jahren vor. Da
Arzneimittel eine lange Entwicklungszeit haben und ein zeitraubendes
Zulassungsverfahren durchlaufen müssen, wodurch die effektive
Marktexklusivität deutlich verkürzt wird, wurden in der Europäischen Union,
aber auch in anderen Ländern ergänzende Schutzzertifikate eingeführt. Nach
der Verordnung Nr. 1768/92 kann einem Patentinhaber ein solches Zertifikat
für fünf Jahre erteilt werden;
die Dauer der Marktexklusivität ab der ersten Arzneimittelzulassung ist auf
höchstens 15 Jahre beschränkt. Abweichend davon kann das Patent oder
Schutzzertifikat um weitere sechs Monate verlängert werden, wenn das
Arzneimittel für eine pädiatrische Indikation nach der Verordnung (EG) Nr.
1901/2006 zugelassen wird.
19
20
Handelsname
Unabhängig vom Patentschutz sieht das Europäische
Arzneimittelrecht vor, dass Generika erst zehn Jahre nach
Zulassung des Originalpräparats in den Verkehr gebracht werden
dürfen.
Der Handelsname ist ein geschützter
Markenname eines Arzneimittels.
Geschützte Markennamen werden in der Regel
mit einem ® gekennzeichnet.
Der Handelsname und der Wirkstoff eines
Medikamentes sind nicht dasselbe.
Beispiel: Aspirin® ist der Handelsname eines
bekannten Medikamentes. Der Wirkstoff darin
ist Acetylsalicylsäure oder kurz ASS, der auch
in sehr vielen weiteren Medikamenten mit
anderen Handelsnamen enthalten ist.
Wenn der Originalhersteller vorher eine Zulassung in weiteren
Indikationen mit bedeutendem klinischen Nutzen im Vergleich
zu den bestehenden Therapien erhält, wird dieser Unterlagenschutz
auf höchstens 11 Jahre verlängert.
Erst nach Ablauf dieser Frist darf der Generikahersteller auf die in den
Zulassungsunterlagen für das Referenzarzneimittel dokumentierten
Ergebnisse der vorklinischen und klinischen Versuche des
Originalherstellers verweisen.
Die Durchführung klinischer Studien durch Generikafirmen wird vom
Patentschutz nicht berührt
21
22
Zulassung und Registrierung
von Arzneimitteln
• Deutschland: BfArM
www.bfarm.de
• Österreich: AGES PharmMed
www.ages.at
Grundlagen
der Psychopharmakologie
23
24
25
26
27
28
Die
ist das Ergebnis vieler komplexer
chemischer Abläufe im menschlichen
Körper. Der Zeitabschnitt von der Einnahme
bis zur Wirkung wird in drei Phasen
aufgeteilt.
die pharmazeutische Phase
die pharmakokinetische Phase
die pharmakodynamische Phase
29
• Die pharmazeutische Phase umfasst den
Zerfall und die Auflösung der festen Arzneimittel
(Pillen, Zäpfchen ...).
• Die pharmakokinetische Phase umfasst die
Aufnahme (Resorption), Verteilung
(Distribution), Metabolismus (d.h. Umwandlung
der Substanz in eine inaktive, wasserlösliche
Form durch die Leber) und Entsorgung
(Elimination) über Harn oder Stuhl.
• Die pharmakodynamische Phase beschreibt
die Wechselwirkung zwischen dem Medikament
und seiner Ankopplungsstelle (Rezeptor), an
deren Ende die Wirkung steht.
31
30
Reaktionskette
Pharm azeutische
Phase
Applikation
Zerfall der Arzneiform
Auflösung der Wirkstoffe
Pharm akokinetische Phase
(Verstoffwechselung)
Ausscheidung
(Urin-pH, Saluret ika
Tran sporterprot ein e)
Pharm akodynam ische
Phase
Klinische
Wirksam keit
Resorption
(Magen pH, Ver weildau er,
Komplexb ildung)
Verteilung
Biotransform ation
(Eiweißb indung)
(z.B. C yto chr om P450)
Wirkort/Rezeptoren
Pharm akologischer
Effekt
Toxische Wirkung
32
nach Mutschler et al, Arzneimittelwirkungen WVG Stuttgart 2001
An ein Medikament gestellte Erwartung
hinsichtlich seiner Wirkung hängt nicht
nur von dem Wirkstoff und seiner
Interaktion mit dem Körper, also von
seiner Pharmakodynamik,
sondern vielmehr die Vorgänge der
Aufnahme, Verteilung und Entsorgung
eine wesentliche Rolle spielen.
• Zur Resorption (Aufnahme)...
• Medikamente, die in Form von Tropfen, Tabletten
oder Kapseln eingenommen werden können, werden
im Magen-Darm-Trakt aufgenommen. Ihre Wirkstoffe
sind zur Verbesserung der Aufnahme an einen
Trägerstoff gebunden.
Dieser Trägerstoff (z.B. Laktose, Stärke, Zellulose,
Maltodextrin) kann bei Präparaten, die von
verschiedenen Herstellern stammen und den
gleichen Wirkstoff enthalten, verschieden sein. Dies
führt dazu, dass die Resorption logischerweise auch
unterschiedlich sein kann.
33
•
So muss es nicht nur ein subjektiver Eindruck sein, wenn man bemerkt,
dass das Schmerzmittel Marke X anders wirkt, als das Schmerzmittel
Marke Y, obwohl der gleiche Wirkstoff enthalten ist.
34
• Zur Verteilung...
Im Blut haben Arzneien bestimmte Vorlieben, sich an Eiweiße zu
binden, können mehr oder weniger gut die Blut-Hirn-Schranke
überwinden, um im zentralen Nervensystem wirksam zu werden.
So kann ein Trägerstoff für eine schnellere Aufnahme sorgen und damit
auch für einen schnelleren Wirkungseintritt.
• Zum Abbau...
► Ein zweiter wichtiger Aspekt ist mit der Resorption verbunden.
Eingenommene Medikamente werden von Leber und Niere
abgebaut. Der Abbauprozess braucht eine bestimmte Zeit. Ist diese
Zeit kurz, wirkt auch die Tablette nur kurz.
Nehmen Frau X und Frau Y die gleiche Tablette ein, bedeutet das
nicht, dass beide die gleiche Menge an Wirkstoff aufnehmen.
In diesem Zusammenhang wird von der Halbwertszeit t½ eines
Medikaments gesprochen.
Die Halbwertszeit ist die Zeit, in der die Plasmakonzentration
eines Arzneistoffes auf die Hälfte des Ausgangswertes
abgesunken ist, also verstoffwechselt und/oder ausgeschieden
wurde.
Je nach Medikament schwankt die Aufnahme im Magen-Darm-Trakt
zwischen 10% und 90% der in der Tablette enthaltenen
Wirkstoffmenge. Das bedeutet, dass die Höhe der Medikation
verschiedener Patienten nur mit Einschränkungen vergleichbar ist.
Eine wichtige Kontrollmöglichkeit der Resorption ist die
Bestimmung der Wirkstoffmenge im Blut durch entsprechende
Laboruntersuchungen.
Bei älteren Menschen läuft dieser Vorgang langsamer, was bei der
Medikation, vor allem bei der Dosierung bedacht werden muss.
35
36
Es gibt keine Wirkung nur an einem Ort alleine
Applikationsformen:
1. Peroral
Unterform: sublingual
2. parenteral:
(a) intravenös
(b) intramuskulär
(c) subkutan
3. Inhalation
4. Nasal
5. Rektal
6. Vaginal
7. Transdermal
37
38
39
40
41
42
Benzodiazepine entfalten ihre Wirkung dadurch, dass sie im ZNS, aber auch im PNS
die Wirkung des Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA) verstärken. Sie
binden an eine spezifische Komponente des GABA-A-Rezeptor und erleichtern
dadurch die Bindung von GABA an seinen Rezeptor. Darüber hinaus erhöhen sie die
Öffnungsfrequenz von Chloridkanäle, die mit dem GABA A-Rezeptor verbunden sind,
und induzieren eine Hyperpolarisation der Zellmembran.
Durch die verstärkte Wirkung von GABA kommt es zu einer gedämpften Aktivität
bestimmter ZNS-Areale und einer zu verminderten Antwort auf emotionelle und
psychische Reize.
Als Hyperpolarisation bezeichnet man eine übermäßige Erhöhung (Spannung im
Zellinneren wird negativer) des Membranpotentials einer Sinnes-, Nerven- oder
Muskelzelle durch Aktivierung inhibitorischer Synapsen.
Eine Nervenzelle weist in Ruhe ein negatives Membranpotential auf. Dieses kann durch
verschiedene Einflüsse (hemmende Synapsen, Öffnen von Kaliumkanälen) noch weiter
gesteigert werden.
Eine Hyperpolarisation der Nervenzellmembran erfolgt nach jeder Depolarisation. Damit
trägt die Hyperpolarisation entscheidend zur Refraktärzeit bei und schützt vor
Übererregung.
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
Entstehungsgeschichte von Ritalin:
Es begann alles damit, dass der Pharma-Chemiker L. Panizzon im Jahre 1944
rein zufällig Methylphenidat entdeckte, wovon seine Frau Rita naschte und die
belebende Wirkung lobte, weswegen der Stoff dann auch "Ritalin" getauft wurde.
Man hatte also nicht ein Medikament zur Therapie einer bereits existierenden
Krankheit gesucht oder gefunden, sondern zufällig einen Wirkstoff (ein
Amphetaminderivat), von dem man noch gar nicht recht wusste, wofür er zu
gebrauchen sein könnte.
K. Conners und L. Eisenberg gaben dann später einen verwandten Wirkstoff,
Dexedrine, versuchsweise an zwei Schulklassen mit farbigen Unterschichtkindern
in Baltimore, USA.
Das ansonsten nervige und rüpelhafte Verhalten der Schüler "normalisierte" sich
auffallend. Es war ein Mittel gefunden, das Verhalten der Kinder an Ghetto-Schulen
chemisch zu beeinflussen. Man bemerke: Es lagen nicht irgendwelche
medizinischen Diagnosen bei den Kindern zugrunde. Es waren einfach
verhaltensschwierige Ghetto-Kids, deren Sozialverhalten chemisch angepasst
werden sollte, anstatt an ihren chronisch traumatisierenden psychosozialen
57
Verhältnissen sozialpolitisch etwas zu verbessern.
Die amerikanische Drogenbehörde DEA stuft (Methylphenidat) Ritalin® als ebenso
gefährliche Droge ein wie Heroin und Kokain. Ritalin macht ebenso stark abhängig
und kann sich mit seinen Nebenwirkungen mit Crack messen. Mittlerweile sind weltweit
Millionen von Menschen – meist Kinder und Jugendliche – Ritalin süchtig.
Dass das leistungssteigernde Amphetamin stark süchtig macht, wurde erst in einer
Studie der letzten Jahre nachgewiesen, da Langzeitstudien über das Medikament bisher
fehlten.
Allein in den Jahren von 1991 bis 1999 verzwanzigfachten sich die Verschreibungen,
um sich in den letzten Jahren nochmals zu verhundertfachen. Meistens erfolgen die
Verschreibungen nach der Diagnose Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom (ADS). Doch
Ritalin (Methylphenidat) kann ADS/ADHS nicht heilen, es dämpft nur die Symptome ab.
Bereits 1986 veröffentlichte das International „Journal of the Addictions“ eine Studie über
sämtliche wissenschaftliche Publikationen, die sich mit den Nebenwirkungen von
Ritalin auseinandersetzten.
Dazu gehören unter anderem: paranoide Psychosen und Wahnvorstellungen,
hypomanische und manische Symptome, Halluzinationen , Angstzustände,
Schlaflosigkeit, Suchtgefahr, psychische und physische Abhängigkeit,
Myoklonien, Aggressivität. Wegen der Gefährlichkeit der Nebenwirkungen zählt die
Behörde Ritalin sogar an dritter Stelle gleich hinter Heroin und Kokain auf und weist
59
darauf hin, dass sie wegen ihrer stimulierenden Wirkung zu einer Abhängigkeit führt.
Wirkungsweise
Methylphenidat hemmt die Funktion von Transportern für die
Neurotransmitter Dopamin und Noradrenalin.
Diese Transporter sitzen in der Zellmembran der präsynaptischen
Nervenzelle und dienen einer schnellen Wiederaufnahme der
Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt.
Infolge der Wiederaufnahmehemmung (Reuptake-Inhibition) ist die
Konzentration dieser Neurotransmitter erhöht und länger andauernd. Dies
führt zu erhöhtem Signalaufkommen am Rezeptor und unter anderem zu
einer Erhöhung des Sympathikotonus.
In geringem Maße sorgt Methylphenidat für die Freisetzung von
Katecholaminen, die große Erhöhung der Dopaminkonzentration wird
aber in erster Linie durch Wiederaufnahmehemmung erreicht.
Methylphenidat wirkt außerdem als Agonist am Serotonin-Rezeptor 5HT1A und 5-HT2B.
https://www.youtube.com/watch?v=lFO2HLPyw-s
58
Die Vereinigung US-amerikanischer Kinderärzte hat die Richtlinien zur Abgabe
von Methylphenidat an Kinder erweitert: Zukünftig dürfen Kinder ab vier Jahren
mit dem Wirkstoff behandelt werden, womit die Grenze um zwei Jahre nach unten
verschoben wurde.
In der Leitlinie wird allerdings empfohlen, dass Kinder im Alter von vier bis fünf
Jahren zuerst verhaltenstherapeutisch behandelt werden sollten. Zeigen sich
dann keine signifikanten Verbesserungen, kann mit Methylphenidat behandelt
werden. Wo aber keine verhaltenstherapeutische Betreuung verfügbar ist, kann
auch sofort mit der Methylphenidat-Medikation begonnen werden.
Grundschulkinder im Alter von 6 bis 11 Jahren können bereits wahlweise mit Ritalin
und/oder verhaltenstherapeutisch behandelt werden, für 12- bis 18-Jährige wird in
jeden Fall die Gabe von Methylphenidat vorgeschlagen, möglicherweise ergänzt
durch therapeutische Maßnahmen.
Hinzu kommt, dass gerade Kinder häufig nicht nur Ritalin erhalten, sondern
zusätzlich noch Antidepressiva ( Prozac etc.).
60
Wirkungen von Ritalin®:
Seit Juni 2006 ist in den USA als eine weitere Darreichungsform ein
transdermales Pflaster (Daytrana von Shire Pharmaceuticals) zur Applikation
von Methylphenidat über die Haut erhältlich.
•stimmungsaufhellend und euphorisierend
•vermittelt ein Gefühl erhöhter Energie
•steigert die Aufmerksamkeit, Wachheitsgrad und Leistungsfähigkeit
•senkt den Appetit
•vertreibt Müdigkeit
•Blutdruck und Puls steigen
•die Pupillen erweitern sich
•die Muskulatur wird stärker durchblutet
•Sauerstoff- und Glucosekonzentration im Blut steigen an
•Zum Teil können auch empathogene und halluzinogene Effekte auftreten.
Das Pflaster wird täglich für bis zu neun Stunden getragen, wobei sich eine
Wirkdauer von bis zu zwölf Stunden erreichen lässt. Wirkung und
Nebenwirkungen von transdermal appliziertem Methylphenidat sind mit denen der
Retardkapseln vergleichbar.
1996 deckte ein Fernsehreport auf, dass die größte amerikanische Non-ProfitOrganisation, die sich mit ADS auseinandersetzt und Informationskampagnen an
Schulen, öffentlichen Veranstaltungen und in den Medien betreibt, vom RitalinHersteller Ciba-Geigy (heute Novartis) in Millionenhöhe gesponsert wird.
90 Prozent der gesamten Ritalin-Produktion werden in den USA abgesetzt. Wurden
1988 noch zwei Tonnen Tabletten verschrieben, so waren es 1997 bereits 14
Tonnen!
61
Bereits über sechs Millionen US-Schulkinder stehen unter dem Einfluss von Ritalin.
Was sind Psychopharmaka?
In einer Langzeitstudie von Gene-Jack Wang et al. (2013) zeigte bei
erwachsenen ADHS-Patienten die Langzeiteinnahme des Stimulans Ritalin im
Belohnungszentrum eine Zunahme jenes Eiweißes (Dopamin-Transporter),
das durch das Medikament eigentlich gehemmt werden sollte, was darauf
hindeutet, dass mit der Zeit eine Toleranz gegen die Droge entsteht, wodurch
das Absetzen von Ritalin die Symptomatik verstärken würde.
Nach dem Ende der einjährigen Einnahme hatte bei den Betroffenen die DATVerfügbarkeit in manchen Hirnarealen des Belohnungszentrums (Putamen,
Caudate, ventrales Striatum) um bis zu 24 Prozent zugenommen.
Man vermutet, dass die Zunahme eine Reaktion der Zelle auf die gestiegene
Konzentration des Botenstoffs im synaptischen Spalt darstellt
62
Definition von Psychopharmaka
Kritik am Begriff Psychopharmakon: er impliziert eine direkte
Wirkung auf die Psyche
Psychopharmaka sind Substanzen, die auf
Gehirnfunktionen einwirken und so seelische
Abläufe beeinflussen. Wörtlich aus dem
griechischen übersetzt sind sie Heilmittel
(Pharmakon) für die Seele (Psyche).
Unter Psychopharmaka versteht man:
Neuroleptika, Antidepressiva, Tranquilizer,
Hypnotika, Phasenprophylaktika, Nootropika,
Antidementiva
63
Jede Substanz, die in die Regulation zentralnervöser Funktionen
eingreift und seelische Abläufe modifiziert (psychotroper Effekt) ist
ein Psychopharmakon.
Substanzen, für die nach kurzfristiger oder langfristiger
Verabreichung in methodisch einwandfreien Untersuchungen an
Tieren oder Menschen zweifelsfrei ein psychotroper Effekt
nachgewiesen worden ist.
Es muss außerdem gesichert sein, dass dieser psychotrope Effekt
auf die Wirkung des Pharmakon selbst oder auf der Wirkung seiner
Metaboliten auf Strukturen des Zentralnervernsystems beruht.
64
Wie funktionieren Psychopharmaka?
• Durch Wiederaufnahme in die Nervenzelle oder
Abbau durch ein Enzym wird der Neurotransmitter
deaktiviert. Zu den, für die Psychopharmakologie
zurzeit bedeutenden Transmittern zählen das Dopamin,
Serotonin, Noradrenalin, Acetylcholin und Histamin.
• Für die Erkrankungen aus dem schizophrenen
Formenkreis ist in bestimmten Bereichen des Gehirns
ein vermehrte Dopaminausschüttung bekannt, bei
Depressionen, egal welcher Ursache sind verminderte
Ausschüttungen von Serotonin und Noradrenalin
bekannt.
Grundlegende Wirkung eines
Pharmakons
Psychopharmaka interagieren mit
zahlreichen Mechanismen innerhalb des
ZNS, wie Neurotransmittersynthese, der
Speicherung und Freisetzung von
Neurotransmitter an den Synapsen, den
Effekten abbauender Enzyme, den
spezifischen prä- und postsynaptischen
Rezeptoren, sowie den
Transportproteinen.
65
66
67
68
Wichtigste Neurotransmitter
•
•
•
Erregende Neurotransmitter
– Dopamin (Psychomotorik)
• Dopaminmangel (z.B. Morbus Parkinson)
Therapie: Eingriff ins extrapyramide
System
• Dopaminüberschuss (z.B. Schizophrenie)
Therapie: Dopamin-Antagonisten
(Neuroleptiker) blockieren Aufnahme von Dopamin
– Noradrenalin (Aufmerksamkeit, Angst, Stimmung)
• Noradrenalinmangel (z.B. Depression)
Therapie: Down-regulation (Imipramin)
blockieren Noradrenalin und herabsetzen der Empfindlichkeit der Rezeptoren
– Serotonin (Schlaf, Stimmung, Schmerz, Angst, Impulskontrolle)
• Serotoninmangel (z.B. Depression)
Therapie: Selektive Serotonin
Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
Rücktransport von Serotonin wird blockiert
Hemmende Neurotransmitter
– Aminosäuren (GABA, Glutaminsäure, Glycin)
• z.B. GABA-Mangel
generalisierte Angststörungen
Therapie: Tranquilizer
Hemmende und erregende Neurotransmitter
- Acetylcholin (Gedächtnis, Lernen)
• z.B: Acetylcholinmangel
Alzheimer
Neurotransmitter
69
Acetylcholin gehört nach γ-Aminobuttersäure (GABA) und
Glycin zu den Neurotransmittern, die im Gehirn am häufigsten
vorkommen.
Noradrenalin ist ein Neurotransmitter und ein Hormon.
Viele kognitive Prozesse
sind an Acetylcholin als
Botenstoff gebunden
Einige kognitive Prozesse
sind an Noradrenalin als
Botenstoff gebunden
So besteht beispielsweise
bei der Alzheimer
Erkrankung durch
Absterben von
hauptsächlich Acetylcholin
produzierenden
Nervenzellen ein Mangel
an Acetylcholin.
Im Locus coeruleus wird ein
Großteil des Noradrenalins
des ZNS produziert
Benzodiazepine vermindern
die Aktivität des Locus
coeruleus und reduzieren
damit den Transport von
Noradrenalin zum Vorderhirn.
Dopamin (DA) ist ein biogenes Amin aus der Gruppe der
Katecholamine und ein wichtiger Neurotransmitter
Die Wirkung hängt vom Dopamin-Rezeptortyp in der
Postsynapse ab. Zur Zeit unterscheidet man fünf DopaminRezeptoren (D1–D5).
Bindet Dopamin an D1 oder D5
wird die nachgeschaltete Zelle
depolarisiert (ein exzitatorisches
postsynaptisches Potential
entsteht).
Eine Bindung an die Rezeptoren
D2–D4 bewirkt eine
Hyperpolarisierung der
Postsynapse (inhibitorisches
postsynaptisches Potential).
Serotonin ist ein Gewebshormon und Neurotransmitter. Befindet
sich in den serotoninergen Nervenbahnen in den Raphe-Kernen.
γ-Amino-Buttersäure (GABA)
Stärkster und häufigster inhibitorischer Transmitter im ZNS
Etwa 30-40% aller zerebralen Rezeptoren sind GABA-Rezeptoren
GABA-Interaktion verbessert die Leitfähigkeit für Chloridionen
Der verstärkte Cl-Influx hyperpolarisiert die postsynaptische Membran und
somit die Hemmung der Glucagonsekretion
Benzodiazepine (Tranquilizer) potenzieren diese Wirkung
GABA: u.a. im Kortex, Hippocampus, Kleinhirn und den Basalganglien
Synthese aus Glutamat (Aminosäure). Inaktivierung durch Reuptake (Neuronen
und Glia) und enzymatischen Abbau
Formel für die Berechnung der Interaktionen:
n2-n/2
Beispiel:
6 verschiedene
Medikamente=
36-6/2=
15 Interaktionen!
Therapeutisches DrugMonitoring
Therapeutisches DrugMonitoring
85
Therapeutisches DrugMonitoring
86
Therapeutisches DrugMonitoring
87
88
Geschichte und Grundlagen
Psychopharmaka
• Unter dem Paradigma, es handele sich bei bestimmten seelischen
Erkrankungen um biologisch erklärbare Abläufe, wurde die Entwicklung
der Psychopharmaka begonnen. Ihre Ursprünge der Psychopharmaka
hatten jedoch wenig mit der Psychiatrie zu tun.
• So stammte das erste Medikament zur Behandlung von
psychotischen Symptomen aus einer Entwicklungsreihe von
Heuschnupfenmitteln und Wurmkuren.
Nur wegen des stark sedierenden Effektes wurde es versuchshalber in
der Psychiatrie eingesetzt. Es war bei diesem Versuch ein Rückgang von
akustischen Halluzinationen und eine beginnende Distanzierung von
wahnhaftem Erleben bei vielen unter einer Schizophrenie leidenden
Patienten feststellbar.
• Die Substanz hieß Chlorpromazin und wurde in Deutschland viele Jahre
unter dem Namen Megaphen verkauft. Mit der zunehmenden Zahl von
entwickelten Psychopharmaka wurde eine Systematik zu ihrer
Einordnung in krankheitsbezogene Untergruppen entworfen, die heute in
ihren ursprünglich klaren Kategorien nicht mehr stimmig ist.
Arzneimittelgruppen
Neuroleptika
Tranquillantien
starke: wirken psychotischen
Zuständen entgegen
wirken gegen Unruhe bei
Angstzuständen
schwache: gegen Unruhe
psychisch dämpfende Wirkung
psychisch anregende Wirkung
Antidepressiva
Psychostimulantien
wirken depressiven
Stimmungen entgegen
steigern den psychischen
Antrieb und wirken Müdigkeit
entgegen
89
90
Klassifikation neu
Klassifikation
Klassifikation nach Delay hat neue Aktualität erhalten, da sowohl
WHO, als auch die europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) die
sog. ATC-Klassifikation (Anatomisch -Therapeutisch – Chemisch)
für die Einteilung der Arzneimittelgruppen verwendet.
Psychopharmaka finden sich in dieser Systematik unter den
Psycholeptika und Psychoanaleptika
1957 von Delay vorgeschlagen
Unterteilung nach der angestrebten therapeutischen Wirkung in 3
Gruppen:
• Psycholeptika – mit vorwiegend dämpfender Wirkung auf die
Psyche (Neuroleptika, Tranquilizer, Schlafmittel)
• Psychoanaleptika – mit vorwiegend anregender Wirkung auf die
Psyche (Antidepressiva, Psychostimulanzien)
• Psychodysleptika – können psychotische Zustände künstlich
hervorrufen (LSD, Pilzgifte)
Psycholeptika: Antipsychotika
Anxiolytika
Hypnotika/Sedativa
Psychoanaleptika: Antidepressiva
Psychostimulanzien
Antidementiva
91
92
Psychopharmaka
Psychopharmaka
Antidepressiva
Neuroleptika
Wirkstoffgruppe
Schwache bis mittelstarke
Neuroleptika
Wirkstoffe
Handelspräparate
Promethazin
Thioridazin
Levomepromazin
Clopenthixol
Triflupromazin
Atosil®
Melleril®
Neurocil®
Ciatyl®
Psyquil®
Sehr starke Neuroleptika
Perphenazin
Haloperidol
Flupentixol
Benperidol
Decentan®
Haldol®
Fluanxol®
Glianimon®
Depot-Präparate
Clopenthixol-Decanoat
Haloperidol-Decanoat
Flupentixol-Decanoat
Fluspirilen
Ciatyl-Z Depot®
Haldol Janssen D®
Fluanxol Depot®
Imap®
Sulpirid
Clozapin
Risperidon
Olanzapin
Amisulpirid
Dogmatil®
Leponex®
Risperdal®
Zyprexa®
Solian®
Weitere Neuroleptika
Halbwertszeiten
12 – 15
30
15 – 30
20
10 – 20
h
h
h
h
h
8 – 12
20
6
2–5
h
h
h
h
19
21
17
7–8
d
d
d
d
8
8 – 12
24
33
12
h
h
h
h
h
93
Benzodiazepine
Handelspräparate
Lormetazepam
Noctamid®,
Flurazepam
Dalmadorm®, Staurodorm
neu®
Oxazepam
Adumbran®, Praxiten®
12 – 15 h
Bromazepam
Lexotanil®
12 - 18 h
Nitrazepam
Imeson®
Dikalium-chlorazepat
Tranxilium®
Lorazepam
Tavor®
Wirkstoffe
Handelspräparate
Tri-/tetracyclische
Antidepressiva
Amitriptylin
Amitriptylinoxid
Doxepin
Mianserin
Trimipramin
Saroten®
Equilibrin®
Aponal®, Sinquan®
Tolvin®
Stangyl®
Mittl. Tagesdos. [mg]
50
60
20
30
50
Desipramin
Pertofran®
50 – 150
Imipramin
Clomipramin
Maprotilin
Dibenzepin
Tofranil®
Anafranil®
Aneural®, Ludiomil®
Noveril®
50 – 150
50 – 150
75 – 150
120 – 360
Serotonin-ReuptakeHemmer
Citalopram
Fluoxetin
Fluvoxamin
Paroxetin
Cipramil®
Fluctin®
Fevarin®
Seroxat®, Tagonis®
20 – 60
20
100 – 200
20 – 40
Lithiumsalze
Lithiumacetat
Lithiumcarbonat
Quilonum®
Hypnorex®
Individuell, je nach
Serumspiegel
MonoaminoxidaseHemmer
Tranylcypromin
Moclobemid
Jatrosom®
Aurorix®
10 – 20
300 – 600
Sonstige
Antidepressiva
Mirtazapin
Viloxazin
Venlafaxin
Reboxetin
Johanniskraut-Extrakt
Remergil®
Vivalan®
Trevilor®
Edronax®
Jarsin®, Hyperforat®
15 – 45
150 – 500
150 – 375
8 – 12
100 – 900
–
–
–
–
–
150
150
150
90
150
94
Neuroleptika
Psychopharmaka
Wirkstoff
Wirkstoffgruppe
Im Rahmen ausgedehnter Forschungen französischer Pharmakologen nach
1945 auf dem Gebiet der Heuschnupfenmittel (Antihistaminika) und
Wurmkuren (Antihelmetika) war eine Substanzgruppe, die
PHENOTHIAZINE, weiterentwickelt worden.
Die erste einsetzbare Substanz war das Promethazin, dass wegen seiner
starken sedierenden Wirkung als Schlafmittel eingesetzt wurde und noch
heute als Atosil® im Handel ist.
Wenig später kam das Chlorpromazin zum Einsatz, das wesentlich stärker
sedierende Eigenschaften aufwies. Es wurde von den französischen
Psychiatern Delay und Deniker bei manischen und schizophrenen
Patienten angewendet. Im Verlauf der Behandlung wurde ein nicht
erwarteter Rückgang produktiv-psychotischer Symptome wie wahnhaftes
Erleben oder akustische Trugwahrnehmungen beobachtet.
1955 Vorschlag des Begriffes "Neuroleptika" für ähnlich wirkende
Substanzen
1958 Entdeckung der "Butyrophenone" mit Hauptvertreter "Haldol" durch
Janssen
Zahlreiche andere Substanzen sind bis heute entwickelt worden.
Wirkdauer
8 - 10 h
7-8h
15 – 24 h
20 - 30 h
20 - 100 h
95
https://www.youtube.com/watch?v=9hlwGqy16j8
96
Chemische
Merkmale
Einteilung der Neuroleptika
Neuroleptika
6 Gruppen
Phenotiazine
Thiordiazin
(Melleril);
Levomepromazin
(Neurocil)
Thioxanthene
Chlorprothixen
Butyrophenone
Haloperidol,
Benperidol
Diphenylbutylpiperidine
Fluspirilen
(Imap), Pimozid
Benzamide
Sulpirid
andere NL
Clozapin,
Risperidon
v.a. dämpfend,
erregungssenkend
antipsychotisch, weniger
sedierend
auch auf Negativsymptomatik
97
Man spricht von hoch-, mittel-, und
niederpotenten Neuroleptika.
Typische und Atypische Neuroleptika
Typische Neuroleptika
Atypische Neuroleptika
• Haloperidol (z. B. Haldol®)
• Flupentixol (z. B. Fluanxol®)
• Fluspirilen (z. B. Imap®,
Fluspi®)
• Levomepromazin (z. B.
Neurocil®)
• Chlorprothixen (z. B. Truxal®)
• Sulpirid (z. B. Dogmatil®)
•
•
•
•
•
•
•
•
Im Zusammenhang mit der antipsychotischen Wirkung
wurden auch die ausgeprägten, unerwünschten
Wirkungen der Präparate insbesondere auf die
Motorik erkannt. Man nahm früher an, daß die Stärke
der antipsychotischen Wirksamkeit mit der Stärke der
zu beobachtenden Wirkungen auf die Motorik linear
zusammenhänge.
Erst als Anfang der siebziger Jahre das Neuroleptikum
Leponex entdeckt wurde, das sich bei völligem
Ausbleiben motorischer Nebenwirkungen als gut
antipsychotisch wirksam erwies, mußte dieser
Standpunkt relativiert werden. Entsprechend dem
unerwarteten Verhalten wurde das Medikament als
ATYPISCHES NEUROLEPTIKUM bezeichnet.
Für die typischen Neuroleptika wurde eine
Einteilung in drei Gruppen getroffen.
98
Clozapin (z. B. Leponex®)
Olanzapin (z. B. Zyprexa®)
Quetiapin (z. B. Seroquel®)
Risperidon (z. B. Risperdal®)
Paliperidon (z. B. Invega®)
Amisulprid (z. B. Solian®)
Ziprasidon (z. B. Zeldox®)
Aripiprazol (z. B. Abilify®)
Die hochpotenten NL sind stark
antipsychotisch wirksam und haben starke
Nebenwirkungen auf die Motorik, die
niederpotenten NL wirken eher angstlösend
und beruhigend, haben weniger
Nebenwirkungen auf die Motorik, können aber
zu Schwindel, niedrigen Blutdruck und
epileptischen Anfällen führen.
99
100
•
•
•
•
•
Hochpotente NL
Fluphenazin (z.B. Dapotum® )
Flupentixol (z.B. Fluanxol®)
Pinozid (z.B. Orap®)
Haloperidol (z.B. Haldol®)
Benperidol (z.B. Glianimon®)
•
•
•
•
Mittelpotente NL
Zuclopentixol (z.B. Ciatyl Z®)
Sulpirid (z.B. Dogmatil®)
Thioridazid (z.B. Melleril®) vom Markt genommen
Perazin (z.B. Taxilan®)
•
•
•
•
•
Niederpotente NL
Promethazin (z.B. Atosil®)
Levomepromazin(z.B. Neurocil®, Nozinan®)
Melperon (z.B. Eunerpan®, Buronil®)
Chlorprothixen (z.B. Truxal®)
Pipamperon (z.B. Dipiperon®)
Depotneuroleptika
• Haloperidol D®, Fluphenazin D®, Perphenacin D®, CiatylZ®, Flupentixol D®, Risperdal consta®, Cisordinol D®,
Dapotum D®, Xeplion®
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Atypische Neuroleptika
Clozapin (z.B. Leponex®) besondere Behandlungsauflagen!
Olanzapin (Zyprexa®)
Risperidon (Risperdal®*) (*ab >4mg/Tag EPMS häufiger)
Zotepin ( z.B. Nipolept®)
Amisulprid (Solian®*) (*keine Wirkung auf
Serotoninrezeptoren)
Quetiapin (Seroquel®)
Ziprasidon (Zeldox®)
Aripiprazol (Abilify®)
Paliperidon (Invega®)
101
102
Einteilung der Neuroleptika
• Klinische Einteilung in "typische" und
"atypische" Neuroleptika
• Einteilung nach chemischer Struktur:
– Trizyklische Neuroleptika:
• Phenothiazine
– Mit aliphatischer Seitenkette
» stärker sedierend
» deutliche vegetative NW.
» Kaum EPS
– Mit Piperidyl-Seitenkette
– Mit Piperazinyl-Seitenkette
» nur schwach sedierend
» kaum vegetative NW
» stärkere EPS
– Thioxanthene
– Chemisch ähnliche Substanzen
• Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine
• Dibenzoepine (z.B. Clozapin)
• Benzamide(z.B. Amisulprid)
• Chemisch neuartige Antipsychotika:
– Olanzapin
– Risperidon
– Quetiapin
– Ziprasidon
– Typische N.: Plussymptomatik, EPS
– Atypische N.: Plus- und Negativsymptomatik, keine
oder geringe EPS
• Einteilung "typischer" Neuroleptika nach
antipsychotischer Wirkung ("neuroleptische
Potenz" nach Haase) in schwach-, mittel- und
hochpotent sowie Depot-Neuroleptika
103
104
Zum Beispiel: Chlorpromazin als Standardwirkstoff hat einen CPZi = 1
Neuroleptische Potenz
Haloperidol CPZi = 50, Perphenazin CPZi = 10; dies heißt, das 1 mg Haloperidol
eine neuroleptische Potenz vergleichbar mit 50 mg Chlorpromazin und Perphenazin
1 mg mit 10 mg Chlopromazin besitzen.
Nach Einführung der Neuroleptika hatte man festgestellt, dass ein
Medikament umso stärker antipsychotisch wirkte, je größer seine
extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen waren.
Je nach der Potenz werden klassische Neuroleptika in drei Klassen unterteilt:
•
Man führte daher den Begriff der neuroleptischen Potenz ein, der ein
Maß für diese Nebenwirkungen ist.
Erst mit der Einführung des Clozapin im Jahre 1971 kamen Medikamente
auf den Markt, bei denen dieser Zusammenhang nicht besteht und die als
atypische Neuroleptika bezeichnet werden.
Die neuroleptische Potenz wird im Chlorpromazin-Index (CPZi)
angegeben.
niederpotente Neuroleptika (CPZi ≤ 1,0)
Beispiele: Promethazin, Levomepromazin, Thioridazin, Promazin
mittelpotente Neuroleptika (CPZi = 1,0-10,0)
•
Beispiele: Chlorpromazin, Perazin, Zuclopenthixol
•
hochpotente Neuroleptika (CPZi > 10,0)
Beispiele: Perphenazin, Fluphenazin, Haloperidol,
Die Zahlenangabe der Potenz eines Neuroleptikums sagt wenig über den Effekt der
Substanz im Einzelfall (beim konkreten Patienten) aus, da individuell das
Ansprechen auf eine Dosis sehr verschieden sein kann.
CPZ-Äquivalent: 1 mg der Substanz entspricht x mg Chlorpromazin.
105
106
Wirkung der Neuroleptika:
• Ähnlich wie bei den Antidepressiva ist auch bei den
Neuroleptika der eigentliche Wirkmechanismus heute
noch unbekannt!!!
• Zentraler Transmitter ist das Dopamin (Es handle sich
genauer um einen Dopaminüberschuss!)
• Antipsychotische Wirkung sehr eng mit D2-Rezeptor
korreliert!
• Neuroleptika rufen eine Dopaminrezeptorblockade
hervor:
– Alle antipsychotisch wirksamen Neuroleptika blockieren
sogenannte D2-artige Dopamin (DA)-Rezeptoren
• D2-artige Rezeptoren sind die Rezeptoren D2,3,4, die zu einer
Erhöhung der Konzentration von cAMP als intrazellulärem "second
messenger" führen
• D1-artige Rezeptoren sind die Rezeptoren D1/5, die zu einer
107
Erniedrigung der Konzentration von cAMP führen
108
Es gibt drei wichtige dopaminerge
Neuronensysteme mit unterschiedlicher Verteilung
der DA-Rezeptor-Subtypen im ZNS:
• 1. nigrostriatales System:
– verantwortlich für die Kontrolle der Motorik, damit auch für
EPS!
Pharmakokinetik
•
•
•
•
in der Regel gute enterale Resorption
schnelle Elimination (Akkumulation ist selten)
Beziehung Dosis-Plasmakonzentration nicht einfach
Phenotiazine und Thioxanthene im Blut an Plasmaproteine
gebunden, HWZ ∅ 5-30 h; Inaktivierung in der Leber
• Butyrophenone in viel geringeren Dosen wirksam, HWZ 12-36 h
Wirkorte
• 2. mesolimbisches System
– vermutlich Hauptangriffsort der NL und verantwortlich für die
antipsychotische Wirkung
mesolimbisch-mesokortikales Gebiet (hier antipsychotische Wirkung; Lernen,
Gedächtnis, affektive Störungen)
• 3. tuberoinfundibuläres System
tuberoinfundibuläres System (Beeinflussung der Hormonausschüttung der
Hypophyse, v.a. Prolaktin durch NL ↑)
– vermittelt die neuroendokrinologischen NW der NL
nigrostriatales System (Kontrollmechanismen für Bewegungsabläufe;
extrapyramidalmotorische NW)
109
– Einige NL blockieren zusätzlich 5-HT2(A, B, C)-, a1-, a2-,
H1- und muskarinische Azetylcholin (mACH)-Rezeptoren
(M1-5)
– Einige NL binden auch an 5-HT6- (Clozapin, Olanzapin,
Ziprasidon, Zotepin, aber auch Fluphenazin,
Chlorpromazin, Chlorprotixen) und 5-HT7-Rezeptoren
(Clozapin, Pimozid, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon,
Zotepin)
– Die Bedeutung eines zusätzlichen 5-HT2-Antagonismus für
einen günstigeren Effekt auf Negativsymptome bleibt
weiterhin umstritten!!!
– Die Gründe für das Fehlen oder ein seltenes Auftreten von
EPS bei atypischen NL sind unklar! (selektive D4- oder 5HT2A/C-Rezeptoren-Blockade?)
111
110
Wirkungsmechanismus
Dopamin-Hyperaktivitätshypothese
• → NL blockieren prä- und postsynaptische Dopaminrezeptoren (v.a. D2)
und verdrängen Dopamin aus der Bindung an den Rezeptor ⇒
Unterdrückung der Wirkung → Dopa-Akkumulation im Gehirn
(Erhöhung des Stoffwechselprodukts Homovanillinsäure im Liquor)
weitere Hypothese: eher Transmitterdysbalance?
• → Normalisierung mit Pharmaka, die auch andere Wirkeigenschaften
besitzen (cholinerg, serotoninerg, GABAerg)
• → im Striatum führt Blockade der Dopaminrezeptoren zu
extrapyramidalmotorischen Störungen durch Dysbalance zwischen DA
und Acetylcholin (Anticholinergika helfen)
• → im Limbischen System wird die Wirkung der NL dagegen nicht durch
Anticholinergika aufgehoben!
•
außerdem
antihistaminisch, antiemetisch, antiadrenerg, anticholinerg,
antiserotonerg → auch in Anästhesie, innerer Medizin und Dermatologie
112
Wirkungen von Neuroleptika
Sedierung und psychomotorische Dämpfung; Kreislaufregulation,
andere vegetative Folgen; manchmal hyperkinetisch-dystone
Reaktionen (Frühdyskinesien)
Welche Wirkungen haben Neuroleptika?
Mehrphasenwirkung
Gut zu beeinflussende psychotische Symptome:
Halluzinationen (akustische, optische, haptische, olfaktorische,
gustatorische)
Denkstörungen (Denkzerfahrenheit, Ideenflucht,
Gedankenabreißen)
Wahnvorstellungen (paranoide Vorstellungen, Größenwahn)
Störungen der Ich-Integrität (Gedankenausbreitung,
Gedankeneingebung)
Erregungszustände (Angst, Aggressivität)
Beruhigende und Schlafanstoßende Wirkung
anhaltende Antriebsminderung; Abnahme der vegetativen
Begleiteffekte
Distanzierung von psychotischen Erlebnissen; emotionale
Ausgeglichenheit, zunehmende Krankheitseinsicht
Weniger gut zu beeinflussende psychotische Symptome
Antriebsminderung (Adynamie)
Lustlosigkeit, Freudlosigkeit (Anhedonie)
Innere Leere
leichte Konzentrationsstörungen
Bei Langzeitmedikation oder ambulanter Behandlung Langzeit NL als Tabletten oder
Injektion
113
114
Wirkung und Einsatz der Neuroleptika
• Schutz vor dem Wiederauftreten psychotischer
Symtpome
Innerhalb von 12 Monaten nach einer psychotischen
Episode treten unter ausreichender neuroleptischer
Therapie bei 15% der Patienten erneut psychotische
Symptome auf.
Ohne Medikation kommt es bei 75% zu Rückfällen.
Innerhalb von 24 Monaten kommt es bei 40% der
behandelten und bei 85% der unbehandelten
Patienten zu Rückfällen. Depotneuroleptisch
behandelte Patienten haben weniger Rückfälle.
115
Warum können Neuroleptika die Konzentration verbessern und
verschlechtern?
•
Eine dieses Phänomen erklärende Theorie ist die Hypofrontalitätshypothese.
•
Demnach wurde bei psychotisch Erkrankten eine vermehrte Ausschüttung von
Dopamin im mesolimbischen System festgestellt. Dieser Funktionsbereich des
Gehirns vermittelt uns Gefühle wie Angst und Glück.
•
Im präfrontalen Kortex hingegen wurde eine verminderte Dopaminausschüttung
registriert. In diesem Areal findet u.a. das kritische, bewusste Denken statt. Beide
Bereiche sind miteinander durch Bahnen verbunden.
•
Bei starker mesolimbischer Erregung wird das reflektive kritische Denken gestört
und behindert. Durch die Gabe der antidopaminerg wirkenden Antipsychotika wird
die mesolimbische Erregung abgebaut; es kann deutlich klarer gedacht werden
als in der akuten Psychose, jedoch bleibt die oben erwähnte Unterfunktion bestehen
und wird durch eine zu hoch dosierte Neurolepsie verstärkt.
•
Die modernen Neuroleptika sind ein Vorteil für die Patienten, da sie ein anderes
Spektrum der Dopaminrezeptoren ansprechen, die vorwiegend mesolimbisch zu
finden sind. Damit wird die präfrontale Dopaminunterversorgung nicht weiter
verstärkt.
116
Das auch als „positives Belohnungssystem“ bezeichnete mesolimbische
System (Syn. mesencephal-limbisches System) ist entscheidend an der
Entstehung der Emotion „Freude“ beteiligt.
Aber auch zahlreiche Drogen wie Opioide, Alkohol oder Nikotin entfalten ihre
Wirkungen durch Beeinflussung des mesolimbischen Systems, indem sie dort
die Dopaminausschüttung direkt oder indirekt erhöhen.
Ursachen der Suchtentwicklung, als extreme Form von Motivation, sind also
auch im mesolimbischen System zu suchen.
Dieses hat seinen Ursprung in der Area tegmentalis ventralis (auch: ventrale
tegmentale Zone, VTZ) des Mittelhirns und ist Teil des limbischen
Systems. Der Neurotransmitter des mesolimbischen Systems ist das
Dopamin.
117
118
Unerwünschte Wirkungen
Hoch- und mittelpotente NL
Frühdyskinesien (Zungen-, Schlund-, Blickkrämpfe. Schiefhals)
Parkinsonoid (kleinschrittiger Gang, starre Mimik, langsame Bewegungen, Schriftveränderungen,
Schwierigkeiten beim Zähneputzen ...)
Akathisie, Tasikinesie (Sitzunruhe, Bewegungsdrang, Zwang zum Laufen)
Speichelfluss
Malignes Neuroleptisches Syndrom (hohes Fieber, absolute Steifigkeit des ganzen Körpers,
lebensgefährliches Syndrom in der Regel ist eine
intensivmedizinische Behandlung erforderlich)
Spätdyskinesien (Hyperkinesen, dauerhafte orale Dyskinesien)
Niederpotente NL
Blutdrucksenkung
Schwindel
Müdigkeit
Appetitsteigerung
Verstopfung
Allgemeine unerwüschte Wirkungen
Blutbildveränderungen (Rückgang der weißen Blutkörperchen)
Sonnenemfindlichkeit (Photophobie bei Phenothiaziden)
Leberveränderungen (Transaminasenerhöhung)
sexuelle Dysfunktionen (Libidoverlust, Impotenz, etc.)
Störungen der Regelblutungen (Dysmenorrhoe, Amenorrhoe)
Milchfluß
Herabsetzung der Krampfschwelle
Gewichtszunahme
119
120
Behandlung der unerwünschten
motorischen Wirkungen
• Neuroleptisch induzierte Nebenwirkung, wie
das Parkinsonoid, Frühdyskinesien und
Speichelfluß lässt sich mit Einschränkungen
durch ein Anticholinergikum wie
Biperiden(Akineton) behandeln. Bei starken
Zittern und Bewegungsunruhe hilft es kaum.
• Bei Spätdyskinesien ist es unwirksam, kann
die Beschwerden dort eher verstärken.
122
121
Wechselwirkungen
• Zahlreiche zusätzliche Wirkungen in
verschieden ausgeprägtem Maße:
•
u.a. mit Antihypertensiva (Abschwächung des Effekts,
Kreislaufregulationsstörungen, Verstärkung des sedierenden Effekts); Alkohol,
Benzodiazepine, Barbiturate, Hypnotika, Antidepressiva, Antiparkinsonmittel,
Kontrazeptiva, ...
Vergiftungen
•
•
•
•
•
– antihistaminerg
– antiemetisch
– antiadrenerg
– anticholinerg
vorübergehendes Delir bis tiefes Koma
niedriger Blutdruck
Tachykardie, Arrhythmie
Atemdepression
→ Therapie ist schwierig (vorwiegend symptomatisch)
Indikation
•
- antiserotonerg
•
•
•
•
123
•
psychomotorische Erregtheit (→ initial stark dämpfende NL wie
Levomepromazin, antispychotische Wirkung jedoch erst verzögert)
akute psychotische Zustandsbilder (paranoid-halluzinatorisch) (→ Haloperidol
oder Flupentixol; antipsychotische Wirkung schon in den ersten Tagen; aber
auch extrapyramidale NW)
chronisch verlaufende schizophrene Psychosen/Spätstadium nach langjähriger
Schizophrenie
Rezidivprophylaxe (→ langfristig wirkende NL oder Retardpräparate)
Bewegungsstarre (→ z.B. Lorazepam (Tavor), eigentl. Benzodiazepin, gegen
Stupor ohne extrapyramidalmotorische NW, (diese verschlechtern bei anderen
Präparaten erst mal das Symptombild))
Negativsymptomatik (→ mit klassischen NL kaum; Clozapin als atypisches eher;
124
hat auch keine extrapyramidale NW, dafür aber Blutbildschädigung)
Indikationen für den Einsatz von Neuroleptika:
Kontraindikationen
•
•
akute Intoxikationen mit zentral dämpfenden Pharmaka und Alkohol
bei Patienten mit Leukopenie in der Anamnese keine trizyklischen NL
Übersicht:
•
Neuroleptische Potenz
•
•
•
•
•
•
Haase (1982) „Die Dosis, die gerade ausreicht, um zu einer extrapyramidalen
Störung der Feinmotorik zu kommen"
basiert auf der früheren Annahme, daß antipsychotische Wirkung an die
extrapyramidalen NW gekoppelt ist (stimmt aber nicht)
neuroleptische Potenz als Wert auf Skala bzgl. Standarddosis (Chlorpromazin
hat Wert 1, alle anderen relativ dazu eingestuft)
Je enger die Rezeptorbindung, desto größer die nl Potenz
Zusammenhang neuroleptische Potenz-Sedation ist gegenläufig
hochpotente NL v.a. bei psychotischen Zustandsbildern, niedrigpotente bei
psychomotorischer Erregung (schlafanstoßend, initial dämpfend)
–
–
–
–
–
•
psychomotorische Erregtheit
affektive Spannung
psychotische Sinnestäuschungen
psychotisches Wahndenken
katatone Verhaltensstörungen
psychotische Ich-Störungen
Schizophrene und schizoaffektive Psychosen
Manien
Erregungszustände jeglicher Art
Verhaltensstörungen im Kindesalter
Organische Psychosyndrome/Alterspsychosen
Neurologisch:
– Schmerzsyndrome (in Komb. Mit Antidepressiva)
– Hyperkinetische Syndrome (Chorea Huntington(Veitstanz,autosomal-dominant
vererbte, neuro-degenerative Erkrankung), Athetose (unwillkürliche, sich langsam
abspielende, ausfahrende Bewegungen von Händen oder Füßen)
Torsionsdystonie(vom eigenen Willen nicht beherrschbaren rotierenden
Bewegungen vorwiegend im Rumpf- und Kopfbereich), Hemiballismus (plötzliche,
unwillkürliche und heftige einseitige Schleuderbewegungen der Arme und Beine oder
von Schulter- und Beckengürtel)
Zielsymptome
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
Psychiatrisch:
•
Anästhesie
– Neuroleptanalgesie
– Prämedikation
– Postoperatives Erbrechen
125
•
Sonstiges
126
– Symptomatisch bei Erbrechen oder Übelkeit
Differentialindikationen: Nach Substanz:
• ältere, typische NL wirken meist sehr gut auf "Positivsymptomatik",
während atypische, neuere NL (zusätzlich) günstige Auswirkungen auf die
"Negativsymptomatik" hat
– das liegt vermutlich daran, dass die “typischen NL“ gleichmäßig an die D2Rezeptoren der limbischen und striatalen Nervenzellen binden und diese
gleichermaßen blockieren. Durch Blockade der striatalen NZ kommt es zu
EPMS. Die "atypischen" NL binden dagegen offenbar bevorzugt/selektiv an
D2-Rezeptoren der limbischen Region, sodass die Gefahr der EPS verringert
ist!
– Das individuelle Wirkungsprofil der Neuroleptika, insbesondere auch die NW
hängen davon ab, an welche Rezeptoren das Medikament mit welcher
Intensität bindet
•
•
•
•
•
•
D1-5,
5-HT,
mACh
a1 (noradrenerg)
a2 (noradrenerg)
H1
• für Amisulprid (Solian®) ist nachgewiesen, dass es auch bei reiner
Negativsymptomatik wirkt
• für Amisulprid (Solian®), Olanzapin (Zyprexa®) und Risperidon
(Risperdal®) wurden antidepressive Eigenschaften im Rahmen der
Schizophreniebehandlung beschrieben
• für Amisulprid (Solian®) wurden
antidepressive Wirkungen auch bei der
Dysthymie beschrieben!
• Atypische NL scheinen gegenüber typischen
NL Vorteile bei der Behandlung der kognitiven
Störungen der Schizophrenie zu haben
• Vorteil der Atypika: Depotformen erhältlich
127
128
Nach Erkrankung:
•
•
•
•
Manie mit psychotischen Symptomen (Vorübergehender Einsatz!)
Psychotische Depression, z.B. wahnhafte Depression (vorübergehender Einsatz über
mehrere Monate, anschließend langsames Absetzen unter Beibehalten des Antidepressivums)
Nicht-psychotische Depression
– Sulpirid (Dogmatil®) hat in einer Dosierung bis 300mg antidepressive Eigenschaften
– Amisulprid (Solian®) hat niedrigdosiert bis 100mg tgl. eine antidepressive Wirkung
– Erregungszustände im Rahmen einer Demenz (Cave: EPMS)
– Schlafstörungen bei Demenz
• Möglichst NL mit geringer anticholinerger Komponente verwenden
(Pipamperon (Dipiperon®))
– M. Parkinson in Kombination mit einer paranoiden Psychosen
• Clozapin , keine typischen Neuroleptika
– Auf Depot-NL möglichst verzichten
Neurologische Erkrankungen:
– Gilles-de-la-Tourette-Syndrom und andere Tic-Störungen
• Bei vokalen und motorischen Tics ist Pimozid (Orap®) 2-4mg wirksam, auch Fluphenazin
(Dapotum®) 2-4mg tgl.
– Chorea Huntington
Andere organische Psychosen
• NL sind wirksam gegen Bewegungsstörungen und Psychose
– Alkoholhalluzinose
– Dyskinesien unterschiedlicher Genese
• Tiaprid, Antagonist an D2-artigen Rezeptoren, ist nur für diese Indikation zugelassen (Delpral®)
300-600mg tgl. (Höchstdosis 1200mg)
•
Demenz
Persönlichkeitsstörungen
• Evt. vorübergehend Haldol 5-10mg
– Delir
• Bei psychotischen Zustandsbildern oder starker psychomotorischer
Erregung evt. Gabe eines NL, z.B. Haldol
– Bei Borderline-Störungen und/oder schizotypischer Pers.-störung Hinweise auf Wirkung für
• Flupentixol (Fluanxol®)
• Haloperidol (Haldol®)
•
– Psychomotorische Erregung im Rahmen einer Intoxikation
Angststörungen
• Evt. vorübergehend Haldol
– Es ist eine anxiolytische Wirkung von
– Drogeninduzierte Psychose
• Niedrig dosiertem Flupentixol (Fluanxol®)
• Fluphenazin (Dapotum®)
• Thioridazin (Melleril®) beschrieben
• Vorübergehend Haldol
– Aber: Antidepressiva, Benzodiazepine und Buspiron (Buspar®) sind wenn möglich immer
129
vorzuziehen wegen des immer bestehenden Risikos von EPMS und andere NW
(Blutbildschäden)
130
Nebenwirkungen
1. Motorisch (extrapyramidal)
⇒ extrapyramidalmotorische
NW v.a. bei hochpotenten,
schwächer bei niedrigpotenten, gar nicht bei
atypischen NL
Empfohlene Behandlungsdauer:
2. Nervensystem
⇒ vegetative NW geringer bei
Butyrophenonen
• Nach erster Episode nach einigen Wochen
Ausschleichversuch gerechtfertigt
• Nach erstem Rezidiv Langzeitmedikation über
mindestens ein Jahr
• Bei drei oder mehr Rückfällen langjährige
Neuroleptikatherapie
131
3. Innere Organe
4. Sinnesorgane
5. Psyche
•Frühdyskinesien
meist in der 1. Behandlungswoche Hyperkinesie der
mimischen Muskulatur; Blick-, Zunge-, Schlundkrämpfe;
Bewegungsstörungen der Extremitäten
•Parkinsonoid
erste 10 Tage, Rigor, Tremor, Akinesie, Rabbit-Syndrom,
Anticholinergika dagegen
•Akathisie, Tasikinesie
Sitz- und Bewegungsunruhe, nach längerer Behandlung
•Spätdyskinesien
irreversible Folgen einer Langzeitbehandlung; Tics im
Gesicht, Schaukelbewegungen, Bewegungsstörungen
•Vegetativum
α-sympatholytische und anticholinerge Wirkungen:
Mundtrockenheit, Störung der Harnblasenfunktion,
Obstipation, Ileus, Akkomodations-störungen,
Kreislaufregulationsstörungen
•ZNS
zerebrale Krampfanfälle, Delir, selten malignes
neuroleptisches Syndrom (Rigor, Stupor, Fieber,...)
•Herz-Kreislauf
Blutdruckregulation, EKG-Veränderungen, Arrhythmien,
Thrombosen
•Blutbild
bei Phenotiazinen u.U. Leukopenie, Agranulozytose, ...
•Leberfunktion
Leberzellschädigung, Enzymanstieg
•Hormonhaushalt
Prolaktinfreisetzung, Libido-, Erektionsstörungen;
Hemmung der Insulinsekretion
•Auge
Linsen- und Netzhauttrübung,
•Haut
allergische Veränderungen
•Müdigkeit+Konzentrations
-störungen
132
– Neuroleptika-induziertes Parkinson-Syndrom:
Nebenwirkungen und Behandlungsmöglichkeiten:
•
• Rigor, Tremor, Akinese
• Bildet sich nach frühestens 10 Tagen aus!
• Sonderform Rabbit-Syndrom (hochfrequenter Lippentremor)
E P M S (v. a. durch hochpotente NL und die Blockade der postsynaptischen
Dopamin-D2-Rezeptoren)
– Dyskinesien sind sehr gefürchtete Nebenwirkungen (unwillkürliche
hyperkinetische Bewegungen, meist im Mundbereich, oft leichte Bewegungen
an Fingern, Armen, Zehen oder Beinen)
– Biperiden-Gabe
– Akathisie (Unvermögen, ruhig zu sitzen, Trippelmotorik)
• Erst nach Monaten der Behandlung
• Zwingt zur Dosisreduktion oder zum Absetzen der Medikation
• Merke: Biperiden hilft nicht!!!
• Frühdyskinesien
–10 - 30% bei Behandlungsbeginn
–Blickkrämpfe
–Zungen-Schlundkrämpfe
–Hyperkinesen der mimischen Muskulatur
–Bewegungsstörungen der Extremitäten
» Biperiden-Gabe parenteral
– Dystonien (kurz anhaltende oder auch fixierte abnorme Körperhaltungen, v.a. im
Mundbereich, an den Augen, Hals und Rücken)
– Sehr selten: malignes neuroleptisches Syndrom
• Fieber, Stupor, Rigor
• Wichtige DD: perniziöse Katatonie!!!
• Cave: z.T. lebensbedrohliche Zustände
• Spätdyskinesien
–Meist irreversibel!!! (= nicht-umkehrbar)
–Spätdyskinesien treten in bis zu 20% der Langzeitbehandelten
Patienten mit klassischen N. auf, selten nach Langzeitbehandlung mit
Atypika!
–Gehäuft bei älteren und zerebral vorgeschädigten Patienten nach
jahrelanger hochpotenter Neuroleptikabehandlung
–Tics im Gesichtsbereich, Schaukelbewegungen des Körpers,
verschiedenste Formen von Bewegungsstörungen, oft auch nur diskret,
oft vom Patienten selber gar nicht bemerkt!
–Ursache: Überempfindlichkeit der postsynaptischen Dopaminrezeptoren
133
Merke: Biperiden (Akineton) ist wirkungslos!!! Teilweise Besserung
durch Tiaprid (Delpral®) oder Benzodiazepine
EPMS
– sofortiges Absetzen aller Neuroleptika
– Dopamin-Agonisten-Gabe:
» Dantrolen oder Lisurid
•
•
•
•
•
Gewichtszunahme unter Neuroleptikatherapie
RR-Abfall
Selten: Leukopenien, Leukozytosen, Lymphozytosen
Sehr selten: Agranulozytose (Leponex®)
Andere NW von Neuroleptika in Bezug zu deren Profil:
– anticholinerg
– antihistaminerg
– antiadrenerg
134
EPMS
Definition
•
Unter dem extrapyramidalmotorischem System versteht man alle ins Rückenmark
ziehenden motorischen Bahnen, die nicht der Pyramidenbahn (ist beidseits an der
Unterseite der Medulla oblongata als seichter Längswulst (Pyramis, Pyramide)
sichtbar; für Feinmotorik und willkürliche Motorik zuständig) angehören.
Aktivierung des extrapyramidalmotorischen Systems
• Das extrapyramidalmotorische System wird zum einen über
Kollateralen der Pyramidenbahn, zum anderen von prämotorischen
und supplementärmotorischen Cortexarealen aktiviert.
Zum extrapyramidalmotorischen System gehören…
Tractus rubrospinalis
Dieser Tractus wirkt vor allem aktivierend auf die Flexoren und hemmend auf die
Extensoren. Er kann als einziges extrapyramidalmotorisches System an der
Feinmotorik beteiligt sein.
Tractus vestibulospinalis
Er wirkt aktivierend auf die Motoneurone der Extensoren und hemmt die der
Flexoren.
Tractus reticulospinalis
Medialer Reticulospinaltrakt
Er wirkt ebenfalls aktivierend auf die Extensoren und hemmend auf die
Flexoren.
Lateraler Reticulospinaltrakt
135
Dieser Trakt aktiviert Flexoren und hemmt Extensoren.
Funktion des extrapyramidalmotorischen Systems
• Die Bahnen des extrapyramidalmotorischen Systems aktivieren vor
allem die proximale Rumpf- und Extremitätenmuskulatur. Sie
bewirken daher vor allem Massenbewegungen im Rumpf und den
Extremitäten und sind daher Grundlage für die durch die
Pyramidenbahn ausgelösten Bewegungen.
• Jede differenzierte Bewegung in der Hand erfordert stets auch eine
Bewegung des Oberarms, welche durch das
extrapyramidalmotorische System erfolgt.
136
Kontraindikationen für die Verwendung von Neuroleptika:
• Akute Intoxikationen mit zentral dämpfenden
Substanzen und Alkohol
• Ggf. Prostatahypertrophie und Pylorusstenose bei N.
mit anticholinerger Wirkkomponentebei Leukopenien
in der Anamnese keine Verabreichung von Clozapin
oder trizyklischen N.
Therapie der Schizophrenie:
• Atypische NL sollten als Arzneimittel der ersten Wahl bei der
Behandlung der Akutphase erwogen werden!!! (Dies führt
wegen der besseren Verträglichkeit zur deutlichen
Verbesserung der "Compliance")
• Bei zusätzlicher psychomotorischer Erregung zusätzliche Gabe
von Benzodiazepinen
• Nur bei zusätzlichem aggressivem Verhalten "typische" NL +
Benzodiazepine!
– Zur Abwägung zwischen "atypischen" und "typischen" Neuroleptika:
• Klassische Neuroleptika haben im Akutbereich nach wie vor ihre wichtige
Bedeutung
• Atypische Neuroleptika haben aber einen positiven Einfluss auf
– Prognose
• Soziale Integration und Lebensqualität, weswegen sie, wenn
immer möglich vorzuziehen sind --> Compliance-Verbesserung
137
138
– Hochakute Psychose:
• Statt der Kombination von hoch- und
niederpotentem Neuroleptikum sollte, außer
bei Suchtpatienten die Kombination eines
hochpotenten N. mit einem Benzodiazepin
wenn möglich vorgezogen werden.
• Wechsel des Neuroleptikums erst nach
vergeblicher Auftittrierung und
Therapieversagen von 4 - 6 Wochen!
• Bei Therapierefraktärität unbedingt Versuch
mit Clozapin!
• Therapie der unmittelbaren Akutsituationen:
139
• Hoch- oder mittelpotentes N., z.B. 5 - 10mg Haldol, ggf. kombiniert
mit 100mg Nozinan, oder Clopixol (Zuclopenthixol) (Ciatyl-Z) 75 150mg als Akutphase i.m. oder oral 20-40mg
• Merke: bei unklarem Erregungszustand und fraglicher Intoxikation
immer Haldol nehmen!
– Katatoner Stupor:
• Neuroleptika und Benzodiazepine (Lorazepam)
• Bei Therapieresistenz: frühzeitig EKT!
– Perniziöse Katatonie:
• Sofortiges Absetzen des Neurolepikums
• Erhaltungsphase (mindestens 6 Monate empfohlen):
– Erhaltungsdosierung
– Spätestens jetzt Umstellungsversuch auf atypisches N.!
– Bei wiederholten Rezidiven sollte die Erhaltungstherapie
über mindestens 2 - 3 Jahre fortgesetzt werden.
140
Therapie der schizoaffektiven Störungen:
• Langzeittherapie:
– Besondere Beachtung des Risikos von Spätdyskinesien
– Verwendung atypischer N. wenn möglich
• bei schizomanischem Syndrom mit stark
erregten Patienten ist der kombinierte Einstieg
mit Lithium + NL besser wirksam als eine
Monotherapie
• Bei chronisch-produktiven Psychosen erfolgt eine
symptomsuppressive Dauerbehandlung mit
Neuroleptika
• Die postpsychotische Depression ist in der Regel
einer medikamentösen Therapie zugänglich:
• bei schizodepressivem Syndrom ist eine
Monotherapie mit NL der
Kombinationsbehandlung mit einem
Antidepressivum im Akutstadium vorzuziehen
– Wenn möglich Reduktion der Neuroleptikadosis
– Ggf. Gabe von Antidepressiva
– Bei V. a. akinetische Depression im Rahmen eines
Parkinsonoids Gabe von Biperiden (Akineton®)
141
Non-Responder (=kein Ansprechen auf
Neuroleptikabehandlung):
Abschwächende Wirkung auf Neuroleptika haben
folgende Substanzen:
•
•
•
•
•
•
•
142
Kaffee
Schwarztee
Manche Fruchtsäfte
Milch
Antacida
Rauchen!!! (durch Enzyminduktion)
Antikonvulsiva (Abnahme der HaldolPlasmakonzentration um 50% bei gleichzeitiger
Gabe von Carbamazepin!!!)
143
• Anteil ca 30%!!!
• Negative Prädiktoren:
– Frühes Erstmanifestationsalter
– Schleichender Erkrankungsbeginn
– Gestörte prämorbide Persönlichkeit
– Lange Dauer produktiv-psychotischer
Symptomatik
– Schlechtes Ansprechen auf Neuroleptika in
der ersten Behandlungswoche
144
Antidepressiva
•
So wie bei der medikamentösen Behandlung der paranoidhalluzinatorischen Psychosen der Neurotransmitter Dopamin im Mittelpunkt
steht, so sind es bei der Behandlung der Depressionen das Noradrenalin
und das Serotonin, seltener Dopamin.
•
Im Gegensatz zur der Blockade der Neuroleptika an den
Dopaminrezeptoren, ist bei den Antidepressiva gerade eine Vermehrung
der Transmitter im synaptischen Spalt der gewünschte Effekt.
•
Das erste Antidepressivum war das Imipramin (Tofranil), das 1957 erstmals
von dem Schweizer Psychiater Kuhn bei Patienten angewandt wurde, die
an einer schweren Depression litten.
Er konnte eine allmählich einsetzende Stimmungsaufhellung
(thymoleptisch) und eine Antriebsteigerung (thymeretischen) beobachten.
•
Darunter befinden sich die noch heute gebräuchlichen Präparate
trizykl. AD. wie Amitriptylin (Saroten®), Clomipramin (Anafranil®),
Doxepin (Sinequan®).
Später wurden Substanzen entwickelt, die vorwiegend das
Noradrenalin beeinflussten Maprotilin (Ludiomil®)→Tetrazyklika
Aus der Grundsubstanz Imipramin wurden durch geringe chemische
Veränderungen zahlreiche Antidepressiva mit verschiedenen Wirkprofilen
entwickelt.
In den letzten Jahren sind zunehmend selektive
Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI), wie das Fluctine®
(Fluoxetin) zum Einsatz gekommen.
Neuere Entwicklungen haben wieder Einfluss auf Noradrenalin und
Serotonin, jedoch mit einem anderen Nebenwirkungsspektrum, als
die Antidepressiva der ersten Generation. Der diesen Substanzen
zugehörige Effekt auf die Cholinrezeptoren erklärt die
Nebenwirkungen.
https://www.youtube.com/watch?v=zKsFQKtscVM
145
146
Was sind Antidepressiva?
Antidepressiva sind wörtlich übersetzt gegen ("anti") Depressionen
wirkende Medikamente. Die Ursache bestimmter Depressionen ist ein
Mangel an bestimmten Botenstoffen des Hirnstoffwechsels.
Antidepressiva vermehren die Menge dieser Botenstoffe. Sie sollen
stimmungsaufhellend, angstlösend und beruhigend wirken. Bei
Antriebsstörungen sollen sie ausgleichend aktivierend oder dämpfend
wirken.
►Die stimmungsaufhellende Wirkung setzt in der Regel erst
nach einigen Wochen ein.
Deshalb ist es wichtig, Antidepressiva über einen genügend langen
Zeitraum (mindestens vier Wochen) einzunehmen, bevor man wegen
scheinbarer Wirkungslosigkeit ein anderes Präparat versucht oder die
Therapie ganz beendet.
Antidepressiva werden nach ihrer chemischen Struktur und ihrem
Wirkungsmechanismus eingeteilt.
Die beiden wichtigsten Gruppen sind die sogenannten trizyklischen
Antidepressiva und die selektiven Serotonin-WiederaufnahmeHemmstoffe. Daneben gibt es noch mehrere andere
Substanzgruppen.
147
148
Einteilung der Antidepressiva
Machen Antidepressiva abhängig?
• Klassische trizyklische AD
Antidepressiva machen NICHT abhängig.
Sie unterscheiden sich in ihrer chemischen
Struktur und Wirkungsweise deutlich von
suchterzeugenden Stoffen. Sie können also
auch über einen langen Zeitraum
eingenommen werden, ohne dass sich eine
Sucht entwickelt!
– Imipramin
– Amitriptylin
• Tetrazyklische AD
– Mianserin
– Maprotilin
• und modifizierte trizyklische AD
– Lofepramin
• SSRI
–
–
–
–
–
Fluvoxamin
Fluoxetin
Paroxetin
Citalopram
Sertralin
149
150
• Noradrenalin-selektive Rückaufnahme-Inhibitoren
(NARI)
Antidepressiva
• Reboxetin
Einteilung
• Serotonin-Noradrenalin-selektive AD (SNRI)
• Milnacipran
• Venlafaxin
• trizyklische AD
• tetrazyklische AD
•Monoaminoxidasehemmer
• MAO-Hemmer
• Irreversibel (Tranylcypromin)
• Reversibel (MAO-A, RIMA; z.B. Moclobemid)
ältere AD
• serotoninselektive AD
• Serotoninrezeptor-Antagonist und RI (SARI)
• Trazodon
3 Grundtypen nach dem klinisch-therapeutischen Wirkprofil bei den Tricycl.
AD
• Noradrenerges und spezifisch serotonerges AD
(NaSSA) - Mirtazapin
• Aminpräkursoren (L-Tryptophan)
• Atypische AD (Sulpirid, Trimipramin)
• Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA)
• Phytopharmaka (z.B. Johanniskraut)
•Amitryptilintyp sedierend-dämpfend
•Imipramintyp
psychomotorisch stabilisierend/neutral
•Desipramintyp psychomotorisch aktivierend, antriebssteigernd
→ Auswahl je nach Symptomatik
151
152
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI)
Trizyklische Antidepressiva
Trizyklische SRI wirken vor allem als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer.
Wirkstoffe sind: Clomipramin (Anafranil®).
nicht selektive Monoamin-Wiederaufnahme-Hemmer (NSMRI)
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NRI)
Trizyklische Antidepressiva, kürzer Trizyklika, leiten ihren Namen (trizyklisch
– v. griech.: drei Ringe) von der dreifachen Ringstruktur dieser Wirkstoffe ab.
Strukturelle und damit auch neurophysiologische Unterschiede zeigen sich in
der Substitution und in den Seitenketten dieser Aromate.
Das erste trizyklische Antidepressivum Imipramin (Tofranil®)wurde 1956 von
Ciba-Geigy entwickelt. Als weitere Substanzen folgten zum Beispiel
Clomipramin (Anafranil®) und Amitriptylin (Saroten®).
Sie greifen in mehrere Neurotransmittersysteme gleichzeitig ein, indem sie die
Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin hemmen und auf
Azetylcholin-, Histamin- oder auch Adrenozeptoren wirken.
Daher sind bei trizyklischen Antidepressiva auch die Nebenwirkungen vielfältig.
Trizyklische Antidepressiva
Trizyklische NRI wirken vor allem als Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer.
Wirkstoffe sind: Desipramin (Pertofran®), Nortriptylin (Nortrilen®). Daneben noch
Maprotilin (Ludiomil®) – als Trizyklikum aufgefasst.
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)
Trizyklische SNRI wirken vor allem als Serotonin-und-NoradrenalinWiederaufnahmehemmer. Wirkstoffe sind: Amitriptylin (Saroten®), Doxepin
(Sinequan®), Imipramin (Tofranil®), Opipramol (Insidon®).
TZA mit unsicherem Wirkmechanismus
Trimipramin (Stangyl®) ist ein trizyklischer Wirkstoff, bei dem die hauptsächliche
monoaminerge Wirkkomponente noch nicht sicher geklärt werden konnte. Es
blockiert im ZNA verschiedene Serotonin-, Dopamin- und α-Adrenorezeptoren.
Die Monoamin-Rückaufnahme aus dem synaptischen Spalt in die
154
präsynaptischen Vesikel wird nicht beeinflusst.
Bei den tetrazyklischen Antidepressiva (TetraCA) wird durch den vierten
Ring die räumliche Struktur der anderen drei Ringe positiv zugunsten der
antidepressiv wirksamen Konformation stabilisiert.
Die tetrazyklischen Antidepressiva sind sowohl in ihrer Wirkung als auch
Struktur (sie haben ja auch drei Ringe neben dem vierten, sind also in gewisser
Weise trizyklisch) den trizyklischen sehr ähnlich; einige Substanzen (zum
Beispiel Maprotilin) beeinflussen insbesondere das Noradrenalin stärker.
Trotz ihrer engen Verwandtschaft zu den Trizyklika werden sie nicht einfach
unter diesen subsummiert und in der Praxis auch nicht in eine eigene Gruppe
der Tetrazyklika zusammengefasst.
Vielmehr werden sie einzeln in die Gruppen Noradrenerges Antidepressivum
mit Hemmung präsynaptischer Alpha-2-Rezeptoren (Mianserin) und
Noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum (Mirtazapin)
eingeordnet oder – im Falle von Maprotilin – als Einzelsubstanz stehen
gelassen; Maprotilin kann jedoch wirkungsmäßig sehr gut den trizyklischen
Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern zugeordnet werden.
155
Selektive Wiederaufnahmehemmer
Selektive Serotonin-/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI)
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
Die SSRI blockieren speziell die Rezeptoren, die für die Wiederaufnahme des
Botenstoffes Serotonin zuständig sind. Wirkstoffe dieser Gruppe sind zum
Beispiel Fluvoxamin (Floxyfral®), Fluoxetin (Fluctine®), Citalopram
(Seropram®), Escitalopram (Cipralex®), Paroxetin (Seroxat®) und Sertralin
(Gladem®/Adjuvin®/Tresleen®).
Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNARI, SNRI)
Die Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) hemmen die
Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Einsatzgebiete sind
Depressionen und Angststörungen.
Wirkstoffe sind Venlafaxin (Efectin®), Duloxetin (Cymbalta®) und Milnacipran
(Ixel®).
Selektive Noradrenalin-/Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (SNDRI)
Die NDRI hemmen die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin.
Einsatzgebiete sind Depressionen, vor allem bei Antriebsschwäche.
Die bisher einzigen Wirkstoffe in dieser Klasse sind Bupropion (Wellbutrin
XR®) und Methylphenidat (Ritalin®, Concerta®), wobei letzteres für die
antidepressive Therapie keine Zulassung hat.
Die NARI hemmen den Transporter, der Noradrenalin nach erfolgter
Signalübertragung natürlicherweise wieder zu den Speicherplätzen
zurückbefördert. Noradrenalin verbleibt länger am Wirkort, und seine
Wirksamkeit als Signalüberträger steigt. Wirkstoffe dieser Gruppe sind zum
Beispiel Reboxetin (Edronax®). Anwendungsgebiete sind akute depressive 157
Erkrankungen, darunter mit Antriebsstörungen einhergehende Depressionen.
158
Andere monaminerge Antidepressiva
Noradrenerges Antidepressivum mit Hemmung präsynaptischer
Alpha-2-Rezeptoren
Diese Medikamente wirken durch die Blockade von inhibitorischen
präsynaptischen Auto-Rezeptoren des Alpha-2-Rezeptortyp und bewirken
dadurch eine verstärkte Ausschüttung von Noradrenalin. Vertreter dieser
Gruppe sind die tetrazyklischen Antidepressiva Mirtazapin (Mirtabene®)
und Mianserin (Tolvon®).
Noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum (NaSSA)
Bei Depressionen (besonders bei Hemmung, Gewichtsverlust, Schlafstörung
und Ängsten), wirken meist sedierend, teilweise werden NaSSA auch als
Schlafmittel eingesetzt. Wirkstoffe: zum Beispiel Mirtazapin.
Serotonin-(5-HT2)-Antagonist-und-Wiederaufnahmehemmer (SARI)
Ein Wirkstoff aus dieser Gruppe ist das Trazodon (Trittico®). Es wird eingesetzt
zur Behandlung von Depressionen unterschiedlicher Ätiologie mit oder ohne
Angstkomponente, anhaltenden Schlafstörungen bei Depressionen sowie
zur Behandlung von im Rahmen von Depressionen auftretenden erektilen
159
Dysfunktionen ohne schwerwiegende organische Ursachen.
Dual-synaptische Antidepressiva (DSA)
Wirken als 5-HT2A-Antagonisten und präsynaptische 5-HT-(Rück-)TransporterInhibitoren. Wirkstoff: Nefazodon. Ist wegen einiger Fälle schweren
Leberversagens vom Markt genommen worden.
Serotonin-Wiederaufnahmeverstärker (SRE = Serotonin Reuptake
Enhancer)
Serotonin-Wiederaufnahmeverstärker erhöhen die SerotoninRückaufnahme aus dem synaptischen Spalt und steigern die
Feuerungsrate der Neuronen im Hippocampus. Bei Depressionen,
ängstlich-depressiven Zustandsbildern, Somatisierung von Depression
und Angst, Angst/Depression bei Alkoholabhängigkeit und älteren
Patienten. Wirkstoff: Tianeptin (Stablon®).
160
Wirkungsmechanismus
wirken auf biogene Amine
•
o Serotonin-(5-HT2)-Antagonist und Melatonin-(MT1- und MT2)Agonist
Agomelatin (Valdoxan®) wirkt agonistisch auf die melatonergen MT1- und MT2Rezeptoren und antagonistisch auf die serotonergen 5HT2C-Rezeptoren.
Die dem Melatonin strukturell verwandte chemische Verbindung aus der
Gruppe der Antidepressiva wird in der Behandlung von Episoden einer Major
Depression bei Erwachsenen eingesetzt.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
161
Was bewirkt ein Antidepressivum?
Erhöhung der Konzentration von NA und Serotonin im synaptischen Spalt
durch Rückresorptionshemmung oder Hemmung des enzymatischen Abbaus
(MAO-Hemmer)
Empfindlichkeitsveränderung der Rezeptoren (längerfristig: Wirklatenz)
⇒ Grundlage: Depressionen durch Erniedrigung oder Dysbalance von
Noradrenalin und Serotonin
β-downregulation: Empfindlichkeit und Anzahl wird reguliert; neuere Theorie
⇒ Grundlage: Depression durch Überempfindlichkeit katecholaminerger
Rezeptoren in bestimmten Hirnarealen (auch: Serotoninrezeptoren), 5-HT-1a-UpRegulation
Abnahme präsynaptischer α2-Autozeptoren durch den Abbau wird die
negative Rückkoppelung, die normalerweise die weitere Ausschüttung hemmt,
unterbunden!
Folge: vermehrte Synthese, Sekretion und Wirkung
⇒ hierauf beruht nach neueren Annahmen die Hauptwirkung der trizyklischen AD
zu beachten
Wirklatenz (langsame Dosissteigerung)
falls auch nach längerer Zeit keine Wirkung: Umstellen auf anderes AD
nach 6 Monaten ausschleichend absetzen, falls keine Langzeitbehandlung
bei wiederholten Phasen Lithium- (bipolar) oder AD-Prophylaxe (unipolar)
162
Unerwünschte Wirkungen
trockener Mund
Herzrhythmusstörungen
Schwindel
Erhöhung des Augeninnendruckes (Grüner Star)
Verstopfung
Harnverhalten
Stimmungsaufhellung
Antriebsteigerung
Verringerung von Angst
Verbesserung des Schlafes
Beruhigung
Appetitsteigerung
Schmerzlinderung
Der antihistaminerge Effekt sorgt für Müdigkeit, die jedoch bei
längerem Gebrauch des Medikaments nachläßt.
SSRI können zu Beschwerden des Magen-Darm-Traktes mit
Übelkeit, Erbrechen, Unruhe, Reizbarkeit und Schlafstörungen
führen. Selten werden motorische Syndrome, wie Akathisie und
Dyskinesen gesehen.
163
164
Wirkungen
Einsatzgebiete der Antidepressiva
1. depressionslösend
2. psychomotorisch aktivierend
3. psychomotorisch dämpfend
Nebenwirkungen
depressive Syndrome, unabhängig von der Ursache
Panikstörungen
generalisierte Angststörungen
Klaustrophobien/ Agoraphobien
Zwangsstörungen
Essstörungen
Schlafstörungen
Chronic fatigue syndrome
Prämenstruell dysphorisches Syndrom
Somatoforme Störungen
Schmerzsyndrome
Entzugstherapien (Alkohol und illegale Drogen)
165
Nebenwirkungen:
Die NW im Sinne unerwünschter Wirkungen richten sich nach
dem Ausmaß der Blockade postsynaptischer Rezeptoren:
Mundtrockenheit, Schwitzen, Obstipation,
Miktions- und Akkomodationsstörungen;
selten Harnsperre, Ileus, Glaukomanfall
neurologisch
Tremor, Dysarthrie, selten (bei hohen Dosen)
Dyskinesie, zerebrale Krampfanfälle
kardiovaskulär
Tachykardie, Hypotonie, Schwindel, Störungen
der Erregungsleitung am Herzen
psychisch
Unruhe, Aktivierung suizidaler Impulse,
Müdigkeit, selten Umkippen in Wahn, Manie,
Verwirrtheit, Delir
endokrin
Gewichtszunahme, Potenz- und
Libidostörungen, Amenorrhoe
dermatologisch,
allergisch
Ödeme, Exantheme
166
Nebenwirkungen am Beispiel einiger Substanzen und
Substanzgruppen
Nebenwirkungen
• SSRI und AD mit anticholionerger Wirkkomponente führen gehäuft zu
sexuellen Funktionsstörungen
• TZA
– Muskarinische Ach-Rezeptoren
• Akkommodationsstörungen, Mundtrockenheit, Verstopfung,
Sinustachykardie, Miktionsstörungen, kognitive Störungen bis hin zu
Verwirrtheit und Delir (zentrales anticholinerges Syndrom)
– Therapie der Blasenentleerungsstörung oder Darmatonie:
» Carbachol (Doryl®)
» Distigmin (Ubretid®)
– Therapie der Tachykardie:
» ß-Blocker
– Histamin-1-Rezeptoren
• Müdigkeit, Sedation, Gewichtszunahme, Verwirrtheit
– 5-HT2-Rezeptoren
• Gewichtszunahme, Anxiolyse, Sedation
– DA-Rezeptoren
• Prolaktinanstieg, Libidoverlust, EPMS-Störungen
– α1-adrenerge Rezeptoren
• orthostatische Hypotonie, Schwindel, Müdigkeit, reflektorische Tachykardie
– Therapie der orthostatischen Hypotonie:
» Dihydroergotamin (Dihydergot®)
vegetativ
anticholinerg
167
– Wichtigste kardiale Wirkung derTZA ist die Verlangsamung der
Erregungsleitung im Herzen (His-Purkinje-System)!!!
» Auch unter normalen Dosierungen können verlängerte QT-Zeiten und
ein verlängerter QRS-Komplex auftreten!!!
» regelmässige EKG-Kontrollen und vor Einstellung
» einschleichend dosieren!
» möglichst keine TZA bei älteren Menschen mit kardialer
Vorschädigung verwenden
– Trizyklika haben auch chinidinartige Wirkungen
» Antiarrhythmisch, aber auch proarrhythmogen!!!
» Regelmäßige EKG-Kontrollen und vor Einstellung
– TZA senken die Krampfschwelle
» gehäuft generalisierte Krampfanfälle unter TZA
– TZA führen oft zu allergischen Exanthemen, die zum Präparatewechsel
zwingen
– Cave: Suizidalität (Gefahr der suizidalen Intoxikation)
» nur kleinste Packungsgröße verschreiben
» eher SSRI geben bei Gefahr des Missbrauchs
168
• Mianserin (Tolvon®)
– Ein Medikament der Wahl, wenn ein sedierendes und wenig
kardiotoxisches Antidepressivum bei älteren und kardial
vorgeschädigten Patienten eingesetzt werden soll.
• MAO-Hemmer
– Irreversibler MAO-Hemmer Trancylpromin
» Tyraminarme Diät zur Vermeidung von hypertonen Krisen
– Reversibler MAO-Hemmer (z.B. Moclobemid)
» Keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Lebensmitteln und
Medikamenten
» Keine tyraminarme Diät erforderlich
» Unruhe und Schlafstörungen als NW
» kontraindiziert bei agitierten Depressionen!!!
» Nur geringe Toxizität
» Agranulozytoserisiko
» regelmässige BB-Kontrollen
– SSRI
» Keine anticholinergen NW
» Häufige NW: Unruhe und Übelkeit
» Wesentlich weniger giftig als TZA bei Überdosierung!
» Häufig sexuelle Funktionsstörungen (verzögerte Ejakulation,
seltener auch Libidominderung und Orgasmusstörungen)
» evt. Wechsel auf Substanzen mit gleichzeitigem 5-HT2Antagonismus: Mirtazapin (Remeron®, Mirtabene®)
169
– sehr selten kann es unter AD zu einem SIADH kommen:
» konzentrierter Urin
» Hyponatriämie und verminderte Serumosmolalität
» Körperliche Schwäche, Lethargie, Gewichtszunahme!
» Kopfschmerzen bis Verwirrtheit, Krampfanfälle und Koma!
» Absetzen des AD, evt. Präparatewechsel
» engmaschige Elektrolytkontrolle
– Induktion einer hypomanischen Phase durch AD bzw. Induktion
eines "rapid cycling" durch TZA möglich
– Suizidalität:
» TZA können durch die Steigerung des Antriebs vor
Einsetzen der Stimmungsaufhellung in den ersten
Behandlungswochen Suizidalität verschlimmern!
» SSRI haben eher einen suizidprotektiven Effekt
» Bei Einstellung mit AD (v.a. TZA) und bestehender
Suizidalität immer Kombination mit Benzodiazepinen!!
– Eine gefürchtete Intoxikationserscheinung mit TZA ist die
lebensbedrohliche kardiale Arrhythmie
171
– Noradrenerg und selektiv serotonerge AD (Mirtazapin)
» Keine anticholinergen NW
» Müdigkeit, Appetitsteigerung, Leukopenie, Ödeme
– Serotonin- Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Venlafaxin)
» Übelkeit, Agitiertheit, RR-Anstieg
– Selektiv noradrenerge AD
» Keine anticholinerge NW
» Schlaflosigkeit, Schwitzen, Miktionsstörungen (Reboxetin)
Bei schlagartigem Absetzen von AD kann es sowohl bei TZA, als
auch bei SSRI zu einem "Absetzsyndrom" mit spontaner
Rückbildung innerhalb weniger Tagekommen:
» Schwindel
» Gangunsicherheit
» Übelkeit, Erbrechen
» Grippeähnliche Symptome
» Sensible Störungen (Elektrisiergefühl, Parästhesien)
» Schlafstörungen
» Psychische Störungen wie Gereiztheit, depressive
Verstimmungen, Unruhe, Konzentrationsstörungen,
mnestische Störungen bis Verwirrtheit
170
» Vorbeugung: ausschleichendes Absetzen von AD
Indikationen
Depression
• A D hier stimmungsaufhellend, antriebssteigernd, antriebdämpfend,
• Zielsyndrome: agitiert-ängstlich, gehemmt-depressiv
Syndrom
Medikation
schwere Depression
zunächst trizyklische AD, dämpfend oder
aktivierend
leichte Depression
(ambulant)
oft nicht-trizyklische AD, niedrig dosiert
zusätzlich Wahn
zusätzlich NL
ängstlich-unruhig
sedierende AD
• trizyklische AD können auch bei chronisch verlaufenden Depressionen gegeben
werden
• pharmakologische Dissektion (bei atypischen Depressionen mit erhaltener emotion.
Schwingungsfähigkeit wirken MAO-Inhibitoren besser; Bedeutung der
Therapieresponse als Klassifikationskriterium)
Panikstörung
Generalisierte Angststörung
Zwangserkrankung (v. a. SSRI)
Phobien
Eßstörungen
chronische Schmerzen
172
Entzugssyndrome
Kontraindikationen:
Kontraindikation
• Alle AD sind kontraindiziert bei:
akute Alkohol- oder Medikamentenvergiftung
Delirien
Myokardinfarkt
bestimmte Epilepsieformen
Pylorusstenose
Harnverhalt
Herzerkrankungen
Engwinkelglaukom
Prostatahypertrophie
Keine Kombination von tri- und tetrazyklischen AD mit (irreversiblen)
MAO-Hemmern
begleitend möglich: Benzodiazepine oder schwachpotente NL
– Akuter Alkohol- und Medikamentenvergiftungen
– Delir
– Harnverhalt
• Trizyklika(anticholinerge Wirkkomponente)
–
–
–
–
–
–
–
Unbehandeltes Engwinkelglaukom
Pylorusstenose
Störung der Harnentleerung
Prostatahypertrophie mit Restharnbildung
Paralytischer Ileus
Höhergradige AV-Blockierung
St.n. akutem Myokardinfarkt
• SSRI
– Nicht zusammen mit MAO-Hemmern, L-Tryptophan und Triptanen
(Migränemittel)
– Umstellung SSRI irreversibler MAO-Hemmer und umgekehrt nur mit 14tägigem
Intervall !!!
• Bei zerebralen Krampfanfällen in der Vorgeschichte Vorsicht mit
– TZA und
– Maprotilin (Ludiomil®)
173
• Schwangerschaft und Stillzeit
Antidepressiva
Antidepressiva
Wirkstoff: Citalopram
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Citalopram
"Torrex"
Citalopram
Sandoz
Citalopram
"Areana"
Citalopram
"Generieon"
Citalopram
"Hexal"
Citalopram
"Interpharm"
Citalopram
174
Wirkstoff: Fluoxetine
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
"Pharma & Co"
Citalopram "1A
Pharma"
Citalopram
"ratiopharm"
Citalopram
Sandoz Citalostad
Citareana
Citor
Eostar
Pram
Seropram
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Felicium
Floeein
Fluetine Dura Pae
Fluetine
Fluoxenorm "Generieon"
Fluoxetin "Generieon"
Fluoxetin "Lannaeher"
Fluoxetin "Areana"
Fluoxetine "Stada"
Fluoxetin "Generieon"
Fluoxetin "Lilly" Fluoxetin
•
•
•
•
•
•
•
•
Wirkstoff: Fluvoxamin
•
•
•
175
"1A Pharma" Fluoxibene
Fluoxistad
Flux "Hexal"
Fluxil
FluxoMed
Mutan
NuFluo
Positivum
Felixsan
Floxyfral
Fluvoxamin "1A Pharma"
176
Antidepressiva
Wirkstoff: Mianserin
•
•
•
Mianserin "Areana"
Mianserin "ratiopharm"
Tolvon
Wirkstoff: Milnacipran
•
Daleipran, Ixel
Wirkstoff: Duloxetin
•
Ariclaim, Cymbalta, Xeristar,
Yentreve
Antidepressiva
Wirkstoff: Mirtazapin
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Lanazapin
Mirtabene
Mirtabene "ratiopharm"
Mirtaron
Mirtazapin Sandoz
Mirtazapin "Alter nova"
Mirtel
Remeron
Remeron SolTab
177
Wirkstoff Paroxetin
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Allenopar
Ennos
Glaxopar
Paluxetil
Paroeetan
Paroglax
Paroxat
Paroxetin "Merkle Paroxetin
"Allen" Paroxetin "Areana"
Paroxetin "GSK Paroxetin
"Interpharm" Paroxetin
"Pharma & Co" Paroxetin
"1A Pharma" Paroxetin
"ratiopharm" Paroxetin
"Salutas" Paroxetin Sandoz
Seroxat
Wirkstoff Escitalopram
• Cipralex, Entaet
Wirkstoff Bupropion
• Wellbutrin XR
178
Behandlungseinstieg und Verlauf:
Antidepressiva
• Zunächst Erstellen eines Gesamtbehandlungsplanes mit
Wahl des Schwerpunktes: Psychotherapie oder Medikation
• Vermittlung eines (auch biologischen) Krankheitsmodells,
z.B. Depression als "Stoffwechselstörung" des Gehirns, zur
Verbesserung der Compliance für die medikamentöse
Therapie
• Aufklärung über die zu erwartenden NW und über die zu
erwartende Wirkungslatenz von 2 Wochen
• Immer vorweg
Wirkstoff Reboxetin
• Edronax®
• Reboxetine® "Pharmaeia & Upjohn"
Wirkstoff Sertralin
• Gladem®
• Sertralin® "ratiopharm"
• Tresleen®
Wirkstoff Venlafaxine
• Efectin ER®, Efectin®
–
–
–
–
–
–
179
Kardiale Vorbelastungen abklären
Prostatahypertrophie, Harnentleerungsstörungen abklären
Krampfanfälle in der Vorgeschichte abklären
Labor (BB, Leber- und Nierenwerte)
EKG machen, um Überleitungsstörungen auszuschließen
EEG (bei TZA
– RR, Puls
180
Bei anderen AD:
Im Verlauf:
– BB, Leber- und Nierenwert-Kontrolle sowie EKG und EEG nach einem
Monat, dann halbjährlich
– Bei allen AD regelmäßige
Routineuntersuchungen notwendig:
• Medikamentöse Rezidivprophylaxe meist jahrelang, oft
lebenslang notwendig, da die Depression eine rezidivierende
Erkrankung ist!!!
• Bei TZA:
– In den ersten drei Monaten 14tägig BB (Ausnahme:
Mianserin (Tolvon®): wöchentlich in den ersten
Monaten), danach monatlich über die Dauer eines
halben Jahres, anschließend vierteljährig
– Leber- und Nierenwerte in den ersten drei Monaten
monatlich, anschließend vierteljährlich
– Kontroll-EKG nach einem Monat, bei Menschen > 60J.
halbjährlich weitere Kontrollen
– Kontroll-EEG nach einem Monat
– Monatlich RR und Puls
• Wenn nach 4 Wochen unter ausreichender Dosierung keine
Wirkung erzielt wird, sollte das AD gewechselt werden
• Nach 4 Wochen ausgebliebener Wirkung spricht man von
Nichtansprechen auf ein AD
• Erst nach frustranen Versuchen mit 2 Antidepressiva über
jeweils 4 Wochen kann von Therapieresistenz gesprochen
werden.
181
182
Interaktionen:
• Pharmakokinetische Interaktionen
Mögliche Maßnahmen bei Therapieresistenz:
– Cave mit einigen SSRI, die bei Komedikation die Wirkungen der anderen
Medikamente abschwächen oder (meist) erheblich verstärken!!
– Dosiserhöhung, evt. Drug monitoring
– Präparatewechsel
– Kombination zweier AD mit unterschiedlichen Wirkprofilen
(KI beachten!!)
• Bewährt hat sich die Kombination von Amitriptylin mit langsam
steigenden Dosen von Tranylcypromin
– Vorsicht mit Kombinationstherapien bei diesen Medikamenten
• Pharmakodynamische Interaktionen
– Cave: Keine Kombination von MAO-Hemmern mit
– Lithium-Augmentation
– Kombination eines AD mit Schlafentzugstherapie
– Hochdosierte Gabe von MAO-Hemmern (Tranylcypromin
>40mg) führt oft zum Erfolg!
• SSRI wegen der synergistischen Effekte und der Gefahr eines zentralen
Serotoninsyndroms
• TZA wegen der Gefahr toxischer Effekte mit nachfolgender zentraler Hyperaktivität
biogener Amine, die symptomatisch ähnliche Auswirkungen haben wie das
Serotoninsyndrom
– Nur Monotherapie mit MAO-Hemmern
– bei Präparatewechsel Sicherheitsabstände beachten:
» Wechsel von/auf SSRI:
• Irreversible MAO-Hemmer sollen mindestens 2 Wochen vor Beginn einer
Therapie mit einem SSRI abgesetzt werden.
Umgekehrt soll nach Therapie mit einem SSRI eine Karenzzeit von einigen
Tagen (mindestens 5 x t1/2, bei Fluoxetin (Fluctine®) mindestens 5
Wochen!!!) eingehalten werden, bis ein MAO-Hemmer verordnet wird.
• Cave: Aufklärung über Risiken und Diätvorschriften
– Kombination von AD + T3
– Anafranil-Infusionen
– EKT (Elektrokrampftherapie)
• Fluoxetin (Fluctine®)
• Fluvoxamin (Floxyfral®)
• Paroxetin (Seroxat®)
183
» Wechsel von/auf TZA oder andere AD:
» Karenzzeit 14 Tage nach Absetzen des MAO-Hemmers bzw. 7 Tage184
nach
Absetzen des TZA
MAO-Hemmer
►hemmen das Enzym Monoaminoxidase (MAO) und hemmen auf diese Weise
den Abbau von biogenen Aminen. Dieses Enzym baut die Botenstoffe Serotonin,
Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin ab. Werden MAO-Hemmer
eingenommen, steigt daher die Konzentration dieser Substanzen an.
• irreversible Hemmung synaptischer der Isoenzyme MAO-A (Abbau von
Serotonin und Noradrenalin) und MAO-B (Abbau von Dopamin) bei
Tranylcypromin (Jatrosom N®)
Interaktion mit Tyramin !!!
• reversivle Hemmung synaptischer MAO-A bei Moclobemid (Aurorix®)
Indikationen:
Das bewirkt eine geringere Metabolisierung der Neurotransmitter
Serotonin und Noradrenalin, ihre Konzentration nimmt zu, was zu einer
Verbesserung von Stimmung und Antrieb bei Depressionen führt.
Gehemmte Depression, soziale Phobien, Therapieresistenz gegen TCA
Aufgrund dieser Eigenschaft werden sie als Antidepressiva eingesetzt.
Hierbei tritt allerdings die stimmungsaufhellende (thymoleptische) Wirkung
gegenüber der antriebssteigernden (thymeretischen) Wirkung zurück.
Vorkommen:
In der äußeren Mitochondrien-Membran neuronaler und nicht neuronaler Zellen
2 Isoformen: MAO-A und MAO-B
Da Tyramin Moclobemid aus seiner Bindung an MAO-A verdrängt, kommt
es unter Moclobemid bei Tyraminaufnahme mit der Nahrung nicht wie bei
irreversiblen MAO-Hemmern zu hypertensiven Krisen.
185
Interaktionen:
Tranylcypromin und Tyramin
•
•
•
Kompetitive Hemmung der NA-Aufnahme in die Speichervesikel
Kompetitive Hemmung der MAO
Hemmung der Wiederaufnahme von freigesetztem NA durch Konkurrenz
um den Carrier
Körpereigene Amine werden verlangsamt abgebaut (Tryptamine, Serotonin,
Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin, Melatonin, und Histamin), die dann bei
den Stoffwechselvorgängen vermehrt zur Verfügung stehen.
Dasselbe gilt allerdings auch für körperfremde Amine, etwa Tyramin, wie es
beispielsweise in Rotwein, manchen Käsesorten und Schokolade
vorkommt. Bei Genuss solcher Nahrungsmittel kann es unter Therapie mit
Tranylcypromin zu RR-Anstieg bis hin zu hypertensiven Krisen mit
lebensbedrohlichen Folgen (Hirnblutungen) kommen. ► indirektes
Sympathomimetikum
Bei der Einnahme muss zusätzlich eine strenge tyraminarme Ernährung
eingehalten werden!!!!
187
186
• Cave: MAO-Hemmer vor Operationen
– irreversible MAO-Hemmer mindestens 2 Wochen vor OP absetzen, damit
Narkosezwischenfälle vermieden werden
– reversible MAO-Hemmer können bis 2 Tage vor der Operation gegeben
werden
• Cave: Keine Kombination von anticholinerg wirkenden AD mit
anticholinerg wirkenden NL bei älteren Patienten wegen der Gefahr eines
zentralen anticholinergen Syndroms
• Cave: Keine Kombination von AD mit Sympathomimetika wegen der
Gefahr einer hypertensiven Krise
• Cave: AD mit a1-antagonistischer Wirkung können die Wirkung von
Antihypertensiva verstärken oder vermindern
• Cave: Vermeide die Kombination von TZA mit Antiarrhythmika vom
Chinidintyp
• Cave: Keine Kombination von AD mit Alkohol wegen der Gefahr der
gegenseitigen Wirkungsverstärkung bis zum Koma
188
Tranquillantien
(Beruhiungsmittel)
Tranquillantien
(Beruhiungsmittel)
Als klinischen Tranquilizereffekt bezeichnet man ihre
angstlösende, beruhigende und affektiv entspannende
Wirkung, jedoch keine antipsychotische Wirkung.
Auch niedrig dosierte Neuroleptika, dämpfende tricycl.
Antidepressiva z.B. Insidon®,
Antieptileptika/Neuropathiepräparte z. B. Lyrica®, einige
Betarezeptoren-Blocker z. B. Beloc® und Phytotherapeutika
(pflanzliche Sedativa) z. B. Baldrian können dieselbe Wirkung
zeigen.
Bis 1960 war Meprobamat der Hauptvertreter der Tranquilizer
Seitdem sind Benzodiazepine die wichtigste und verbreitetste
Gruppe unter den Tranquillantien.
Tranquilizer sind eine Gruppe von
Psychopharmaka zur Behandlung von
Angst- und Spannungszuständen;
werden auch als Anxiolytika oder
Ataraktika bezeichnet; alter Begriff ist
Psychosedativum
189
190
Anxiolytika/Tranquilizer
Benzodiazepine
Neue Studien zu Baldrian:
schlaffördernde Wirkung setzt erst im
Laufe einer mehrwöchigen Therapie ein;
soll GABAerg wirken und
im Gehirn Adenosinrezeptoren aktivieren.
Adenosin ist ein endogen relevanter
Wirkstoff, der sich tagsüber im Gehirn
anreichert und nachts abgedaut wird.
191
Einteilungen:
• Nach klinischem Wirkprofil
–
–
–
–
Sedierend/hypnogen (schlafanstoßend)
Muskelrelaxierend (muskelentspannend)
Anxiolytisch (angstlösend)
Antiepileptisch/antikonvulsiv
• Nach pharmakokinetischen Eigenschaften
– Kurz wirksam
– Mittellang wirksam
– Lang wirksam
192
Halbwertzeiten der
Benzodiazepine
Metaboliten sind Substanzen, die als
Zwischenstufen oder als Abbauprodukt von
Stoffwechselvorgängen des Organismus
entstehen.
Lange HWZ und lang wirksame aktive
Metaboliten:
Wirkstoffe von Arzneimitteln werden in der
Regel durch den Stoffwechsel verändert und
vom Körper zu einem oder mehreren
Metaboliten umgewandelt.
Merke: bei den langwirksamen
Benzodiazepinen besteht die lange
Wirksamkeit und die Kumulationsgefahr (!)
v.a. durch die aktiven Metaboliten, meist
Nordazepam und Oxazepam
Nicht selten entfalten erst diese Metaboliten
die eigentliche pharmakologische Wirkung.
193
194
Mittellange bis kurze HWZ und aktive Metaboliten:
• Diazepam (Valium®) (20-40 Std.)
• Alprazolam (Xanor®) (10-15 Std.)
– Nordazepam (36-200 Std.)
– Oxazepam (4-15 Std.)
– Hydroxylalprazolam (10-15)
• Chlordiazepoxid (Librium®) (5-30 Std.)
• Bromazepam (Lexotanil®) (10-20 Std.)
– Demoxepam (45 Std.)
– Nordazepam (36-200 Std.)
– Oxazepam (4-15 Std.)
– Hydroxybromazepam (kurz)
• Dikaliumchlorazepat (Tranxilium®) (40-80 Std.)
– Nordazepam (36-200 Std.)
– Oxazepam (4-15 Std.)
Mittellange bis kurze HWZ ohne aktive
Metaboliten:
• Prazepam (Demetrin®) (100 Std.)
– Nordazepam (36-200 Std.)
– Oxazepam (4-15 Std.)
• Lorazepam (Temesta®)(8-24 Std.)
• Oxazepam (Anxiotit®, Praxiten®) (4-15 Std.)
• Clobazam (Frisium®) (12-60 Std.)
– Desmethylclobazam (50-100)
195
196
Wechselwirkungen
• Alkohol-, Hypnotika-, Analgetikawirkungen werden durch
Tranquillantien verstärkt; dabei z. T. Wirkungen, die allein
nicht kämen
• spezielle Benzodiazepin-Antagonisten
4 Hauptgruppen (nach Metabolismus)
1. Diazepamtyp (langlebige pharmakologisch wirksame
Metaboliten)
2. Oxazepamtyp (keine langlebigen Metaboliten)
3. Nitrazepamtyp (keine langlebigen Metaboliten)
4. Typ der tetrazyklischen Benzodiazepine (keine langlebigen
Metaboliten)
Wirkungsprinzip:
Verstärkung der hemmenden Funktion der GABAergen Synapsen
(Hyperpolarisation der Chloridionen-Kanäle)
Indikationen:
• Benzodiazepine können als
–
–
–
–
–
Hypnotika
Tranquilizer
Antiepileptika
Muskelrelaxantien und
Narkotika eingesetzt werden
• In der Psychiatrie Zusatzmedikation zu
–
–
–
–
Depressionen
Kriseninterventionen
Entzugsbehandlungen
Antiepileptika
197
Benzodiazepine entfalten ihre Wirkung dadurch, dass sie im ZNS, aber auch
im PNS die Wirkung des Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure
(GABA) verstärken. Sie binden an eine spezifische Komponente des GABAA-Rezeptor und erleichtern dadurch die Bindung von GABA an seinen
Rezeptor. Darüber hinaus erhöhen sie die Öffnungsfrequenz von
Chloridkanäle, die mit dem GABA A-Rezeptor verbunden sind, und
induzieren eine Hyperpolarisation der Zellmembran.
Durch die verstärkte Wirkung von GABA kommt es zu einer gedämpften
Aktivität bestimmter ZNS-Areale und einer zu verminderten Antwort auf
emotionelle und psychische Reize.
Als Hyperpolarisation bezeichnet man in die übermäßige Polarisierung
einer Zellmembran.
Eine Nervenzelle weist in Ruhe ein negatives Membranpotential auf. Dieses
kann durch verschiedene Einflüsse (hemmende Synapsen, Öffnen von
Kaliumkanälen) noch weiter gesteigert werden.
Eine Hyperpolarisation der Nervenzellmembran erfolgt nach jeder
Depolarisation. Damit trägt die Hyperpolarisation entscheidend zur
Refraktärzeit bei und schützt vor Übererregung.
199
198
Therapie mit Benzodiazepinen:
• Achtung: Suchtgefahr bei längerdauernder Anwendung (bei zur Sucht
prädisponierten Menschen oder bereits an Sucht erkrankten auch bei
kurzer Einnahme!)
Merke: im Regelfall nicht länger als drei Monate!
• Sehr zurückhaltender Einsatz bei Patienten mit Suchtanamnese im ersten
Trimenon, präpartal und in der Stillzeit (floppy infant-baby)
Nebenwirkungen:
• Sehr verträglich. Bis auf evt. Tagesmüdigkeit keine wesentlichen NW
• Bei längerer Behandlung aber Entwicklung einer Abhängigkeit
• evt. Probleme der Kumulation durch lange Wirksamkeit bzw. aktive
Metaboliten
Kontraindikationen:
Cave:
• Nicht bei Myasthenia gravis
200
• Nicht bei akuten Alkohol-, Analgetika-, Psychopharmaka-Intoxikationen!!
Tranquillantien-Benzodiazepine
Chemische Merkmale
•
heterogen
•
häufigste Gruppe: Benzodiazepine
Wirkmechanismus (Benzodiazepine)
•
•
•
•
•
→ Effekte an Anwesenheit endogener γ-Aminobuttersäure (GABA) gebunden, Aufhebung durch
GABA-Antagonisten (z.B. Bicucullin) oder Hemmung der GABA-Synthese
→ Benzodiazepine reagieren mit einem speziellen Benzodiazepinrezeptor, der zusammen mit dem
GABA-Rezeptor einen Komplex bildet (Rezeptoren v. a. im frontalen und occipitalen Cortex, im
Hippocampus und Cerebellum)
→ Förderung der durch GABA vermittelten synaptischen Hemmung!
Konformationsänderung des GABA-Rezeptors erhöht die Affinität von GABA zum Rezeptor, sie
kann effektiver damit reagieren
→ weitere Folge: Cl-Kanäle öffnen, Hyperpolarisation, Erregbarkeit↓ (je nach Lokalisation
unterschiedliche Folgen)
Pharmakokinetik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Gute und schnelle Resorption, maximale Konzentration 2-4 h später
Abbau in der Leber
Ausscheidung über die Niere
Hauptstoffwechselprodukte
Oxazepam und Desmethyldiazepam (pharmakodynamisch noch aktiv; ähnliche Wirkung wie
Ausgangssubstanz, jedoch langsame Elimination)
Gefahr → Kumulation des Metaboliten
⇒ HWZ der Substanz hat nicht unbedingt Bedeutung, auch die der Metaboliten beachten!
klinische Einteilung (trotzdem)
201
schnell (2-5 h), mittelschnell (6-24 h) und langsam (>24 h)
Pharmakodynamik
• Die Benzodiazepine wirken auf die GABA - Rezeptoren, vorwiegend
auf die GABA-α Rezeptoren und deren Untergruppen.
Angst und Erregung werden in niedriger Dosierung im
Hippocampus und im Corpus Amygdaloideum beeinflusst
• Verwirrung und Amnesie, sowie sedative und hypnotische Wirkung
scheinen durch GABA - Rezeptoren in der Großhirnrinde zu
entstehen
• Für antiepileptische Wirkungen scheinen GABA - Rezeptoren im
Neocortex und Hippocampus verantwortlich zu sein
• Für das Suchtpotential und die psychische Abhängigkeit wird die
Wirkung auf das verhaltensverstärkende System verantwortlich
gemacht
• Die Unterschiede der verschiedenen Benzodiazepine beruhen auf
der unterschiedlichen „Neigung“ sich an den verschiedenen
Varianten der GABA-α anzudocken
202
Wirkungen
Anxiolyse (Unterdrückung der Folgeerscheinungen von Angst-, Spannungs- und
Erregungszuständen)
Beruhigung und Schlafförderung
Muskelrelaxation
Antikonvulsive Wirkung
v.a. bei hoher Dosierung: Müdigkeit
keine extrapyramidalen und keine antipsychotische Wirkungen
kaum toxisch
z.T. hang-over Effekt und EEG-Veränderungen (Diazepam!) → Schläfrigkeit,
intellektuell ↓, Reaktionen ↓↓
Rebound-Effekt (nach Absetzen Ruhelosigkeit und Schlafstörungen)
z.T. mnestische Störungen
im Prinzip alle 4 Wirkungen in allen Medikamenten der Gruppe, aber
unterschiedlich stark
Nebenwirkungen
Veränderung der
Schlafphasen
Verringerung des REM und Tiefschlafs
REM-Rebound
nach Absetzen vermehrter REM-Schlaf, oft Alpträume, unruhig,
Wsk. durch Ausschleichen ↓
Gewöhnung und Toleranz
höhere Dosen nötig; durch Enzymzunahme (Metabolismus wird
beeinflußt); jedoch bei Benzos nicht so stark
Abhängigkeit
Suchtpotential;
Kumulation und Hangover
v. a. bei Präparaten mit längerer HWZ: Kumulation gefährlich:
u. U. Vergiftungen (z.B. mit Barbituraten); Hang-over Effekte am
nächsten Tag (Müdigkeit, Aufmerksamkeit ↓); auch bei ↓ der
Nierenfunktion und bei Alten
Rebound Phänomene
nach Absetzen Hyposomnie, Angst, Schwindel, Schwäche, ...
Paradoxe Effekte
bei alten Patienten Aufgeregtheit und Verwirrtheit
sonstige NW
Verstärkung der Alk-Wirkung (u.U. bis zum Tod), u.U.
Atemdepression; Übelkeit und Erbrechen; Mundtrockenheit;
Libidoabfall, Blutdruckabfall
Indikationen
krankhafte vegetativ-nervöse Reaktionen + Schlaflosigkeit
Angst-, Spannungs-, Verstimmungszustände, Reizbarkeit
Nach chronischer Anwendung kommt es zur Gewöhnung, die durch Kumulation
überdeckt sein kann
→ psychische und physische Abhängigkeit!
203
204
Benzodiazepine
Schwangerschaft/Stillzeit
Wirkmechanismus s.o.
•
Hauptangriffsort: Limbisches System → Verstärkung der GABA-Wirkung und
Unterdrückung der emotionsbedingten Aktivierung (indirekt schlaffördernd)
•
Folgen
•
•
•
•
.
Erleichterung des Einschlafens
Erhöhung der Weckschwelle und Verminderung des gelegentlichen Aufwachens
Zunahme an NREM-Schlaf, Abnahme des REM-Schlafs
kurzfristig erfrischender Schlaf, aber langfristig Gewöhnung..
•
•
Indikationen und Kontraindikationen
•
•
•
•
•
•
Bei Einschlafstörungen kurzfristig Benzodiazepine mit kurzer HWZ (max. für 1-2
Wochen)
Bei Durchschlafstörungen kurzfristig Benzodiazepine mit längerer HWZ
Nicht bei bestehender Alkohol- oder Medikamentenabhängigkeit
Nicht bei akuten Intoxikationen mit Alkohol, Drogen oder Medikamenten
Nicht bei Myasthenien, cerebellärer Ataxie oder Schlafapnoe
Nicht bei Schwangerschaft (Floppy infant Syndrom)
205
•
Verabreichung im 1. Trimenon:
– Werden Benzodiazepine im 1. Trimenon verabreicht, besteht der Verdacht,
dass sie Rachen-Gaumenspalten verursachen können. Mit Sicherheit kann dies
aber nicht nachgewiesen werden.
Verabreichung am Ende der Schwangerschaft:
– Bei Verabreichung am Ende der Schwangerschaft besteht die Gefahr, dass
sich ein Floppy-Infant-Syndrom entwickelt.
Benzodiazepine und Stillen:
– Benzodiazepine treten in die Muttermilch über und können den Säugling auf
diese Weise dämpfen.
– Da der Säugling Benzodiazepine nur schlecht abbauen kann, akkumulieren
sich diese im Körper und führen wegen der muskelrelaxierenden Wirkung zum
Floppy-Infant-Syndrom.
Entzugserscheinungen:
– Bei regelmäßigem Gebrauch von Benzodiazepinen in der Schwangerschaft
können sich beim Kind nach der Geburt Entzugserscheinungen zeigen.
206
Floppy-Infant-Syndrom/FIS
(=Syndrom des schlaffen Säuglings)
• Das „floppy infant“-Syndrom bezeichnet den klinischen Phänotyp
einer Skelettmuskelhypotonie im ersten Lebensjahr mit der Trias
aus
- ungewöhnlicher Haltung (u.a. „Froschhaltung“ der Beine),
- vermindertem Widerstand gegen passive Bewegungen und
- abnormer Gelenkbeweglichkeit.
• Ebenso Trinkschwäche/Schluckstörungen/Speichelfluß
• Kinder mit Floppy-infant-Syndrom neigen zur Überstreckung der
Gelenke („Froschhaltung“). Klinisch kann dies durch
Stellungsänderungen des Neugeborenen nachvollzogen werden:
• Bei Halten des Kindes in der Bauchlage pendeln die Extremitäten in
Extensionshaltung.
• Bei Anheben des Oberkörpers durch Zugausübung auf die Arme
wird der Nacken überstreckt.
207
208
Benzodiazepinabhängigkeit
Phasenmodell der l o w - d o s e BenzodiazepinAbhängigkeit
• Die Wirkung von Benzodiazepinen verändert sich bei
längerem Gebrauch (über 2 - 8 Wochen)
erfahrungsgemäß in 3 Phasen, welche in eine
Abhängigkeit münden können.
• Dieser Ablauf sollte mit einem Patienten rechtzeitig
thematisiert werden. Das erlaubt auch die
Benzodiazepin-Problematik noch ohne den Widerstand
des Patienten gegenüber dem Thema Sucht
anzusprechen.
1. Phase: "Wirkumkehr" / Relative
Entzugserscheinungen / keine Dosissteigerung
• Gewöhnung führt zu einer relativen Unterdosierung. Patient steigert
Dosis noch nicht.
• Unterdosierung führt zu Entzugserscheinungen, die nicht als solche
erkannt werden:
– typische Trias:
• verstärkte Symptome der psychischen Grunderkrankung
• Stimmungslabilität
• gestörtes Körpergefühl
– mögliche zusätzliche Symptome:
• Schlafstörungen
• Ängste
• gereizte Verstimmungszustände
209
2. Phase: "Apathie-Phase" / Moderate
Dosissteigerung
•
•
210
3. Phase: "Sucht-Phase" / Deutliche
Dosissteigerung
Patienten beginnen Dosis leicht zu steigern ("2 - 3 Tabletten pro Tag")
Es treten Langzeitnebenwirkungen auf:
– typische Trias:
• Gefühlserleben abgeschwächt
• Vergesslichkeit und geistige Leistungsminderung
• gestörtes Körpergefühl / verminderte körperliche Energie
– mögliche zusätzliche Symptome:
• Fähigkeit zur Selbstkritik abgeschwächt
• gereizte Verstimmungszustände
• Konfliktvermeidung
• Überforderung in bzw. Vermeidung von neuen oder belastenden
Situationen
• muskuläre Schwäche -> Sturzgefahr
• Appetitlosigkeit
• Vermeidung des Themas 'Tabletten' / heimliche Einnahme
• Abhängigkeitskriterien nach ICD-10 sind erfüllt
– Typische Trias:
• Bezug von Benzodiazepinen aus zusätzlichen
Quellen
• Kontrollverlust / Intoxikationszeichen
• Abstumpfung und fehlende Selbstkritik
211
212
Abhängigkeitskriterien
high-dose - Abhängigkeit
Von einer Abhängigkeit wird gesprochen, wenn innerhalb
eines Jahres einmal drei oder mehr der folgenden Kriterien
erfüllt waren:
ein starker Wunsch, oder eine Art Zwang, psychotrope
Substanzen zu konsumieren
verminderte Kontrollfähigkeit
körperliches Entzugssyndrom
Nachweis einer Toleranz
fortschreitende Vernachlässigung anderer Vergnügen oder
Interessen
anhaltender Substanzkonsum trotz Nachweises
eindeutiger schädlicher Folgen
• Menschen mit einer Abhängigkeit vom Polytoxikomanie-Typ
entwickeln häufig eine High-Dose-Abhängigkeit (>20mgValium/Tag).
• Verfügbarkeit von Benzodiazepinen in der Szene ist weiterhin hoch.
• Benzodiazepine sind bei polytoxikomanen Konsumenten sehr
beliebt.
Benzodiazepine in adäquater Dosierung können zu einer
Beruhigung im psycho-sozialen Bereich führen, die
soziotherapeutisch genutzt werden kann
Benzodiazepine können bei ausgewählten Patienten auch im Sinne
der Schadensminderung oder Palliation (Linderung) indiziert sein.
213
214
Eine rein repressive Haltung Benzodiazepinen gegenüber im
Bereich Hoch-Dosis- Abhängigkeit berücksichtigt nicht,
Ende 2012 erstellt: Novelle der Psychotropenverordnung und
der Suchtgiftverordnung.
• dass Menschen mit einem Benzodiazepin-Beikonsum eine
ernstzunehmende Zweiterkrankung haben, nämlich entweder
eine:
• Benzodiazepin-Abhängigkeit (deren Entzug Monate dauern
kann und so lange einer regelmäßigen
Benzodiazepinabgabe bedürfen) oder eine
• nicht erkannte psychiatrische Komorbidität, die
− mit einem Benzodiazepin zwar gelindert, aber nicht
korrekt behandelt ist oder
− mit einem Benzodiazepin korrekt behandelt sein kann
(weil es keine praktikable bessere Behandlung gibt).
215
Diese Novellen schreiben fest, dass generell Benzodiazepine auf
einem Rezept nicht mehr wiederholt abgegeben werde dürfen.
Ne repetatur!
Flunitrazepam (Guttanotte®, Rohypnol®, Somnubene®) bleibt
weiterhin eine psychotrope Substanz, muss aber den
Verschreibungsregeln von Suchtgiften entsprechend rezeptiert
werden:
Mit Suchtgiftvignette, Ausfertigung des Rezeptes in Ziffern
und ausgeschriebenen Zahlen, vollständiger Unterschrift und
vor allem Dokumentationspflicht.
216
Non-Benzodiazepine:
Schlafstörungen/Hypnotika:
► chemisch nicht mit Benzos verwandt, aber spezifische Bindung am BZD1Rezeptor
• verstärken im ZNS die Wirkung GABAergen Neurone (Effekt am GABA-ARezeptor; durch Benzo- Antagonisten Flumazenil aufgehoben)
• Wirkung viele Gemeinsamkeiten mit Benzos
• Indikation jedoch nur als Schlafmittel und in der Anästhesie
• Toleranz und Abhängigkeit möglich
Nebenwirkungen
Zopiclon (Somnal®)
• bitterer, metallischer Geschmack im Mund, trockene Mundschleimhaut,
Schläfrigkeit, leichte Einschränkung psychomotorischer Funktionen
Zolpidem (Ivadal®, Zoldem®)
• Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, gastrointestinale Beschwerden
• Beurteilung der Non-Benzodiazepin-Hypnotika
„3 Z“ :
1.
2.
3.
•
•
•
•
•
Zaleplon (Sonata®)
Zolpidem (Stilnox®, Ivadal®, Mondeal®, Zoldem®) und
Zopiclon (Imovane®, Ximovan®):
hinsichtlich pharmakologischer Wirkung kein Unterschied zu
Benzodiazepinen, da gleicher Ansatzpunkt (spezifische Bindung am
BZD1-Rezeptor)
seltener Hang-Over-Effekte
seltener Rebound-Phänomene
bei Zolpidem und Zopiclon relative Toleranz- und
Abhängigkeitsentwicklung
Flurazepam (Dalmadorm®) ist ein hochwirksames, weil lang wirkendes
Hypnotikum, welches aber wegen ausgesprochener Kumulationsgefahr
und Risiko für Hang-Over-Effekte nur eingeschränkt empfehlenswert
ist!!!
217
Hypnotika
218
• Merke: Zaleplon, Zopiclon und Zolpidem greifen als chemisch
neuartige Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika an einem Subtyp
des Benzodiazepin-Rezeptors an
keine scharf definierte Substanzgruppe (jedes Mittel,
das Schlaf erzeugen kann)
• Substanzgruppen:
– Vorteile:
•
•
•
•
– Aldehyde (Chloralhydrat)
– Benzodiazepine (Diazepam, Flunitrazepam, Oxazepam,
Temazepam, Triazolam)
– Diphenhydramin, Doxylamin
– Promethazin
– Clomethiazol (Distraneurin)
– Melatonin
– Tryptophan
– Pflanzliche Präparate
– Non-Benzodiazepin-Hypnotika
– Thalidomid (Contergan) heute nur noch als Krebsmedikament
zugelassen, gehört zur Gruppe der Piperidindione, einer
strukturellen Abwandlung der Barbiturate
Geringe Alkoholinteraktion
Fehlende muskelrelaxierende Wirkung
Verminderte Rebound- und Residualeffekte
bei Zolpidem und Zopiclon relative Toleranz- und
Abhängigkeitsentwicklung
• Vor jedem Hypnotika-Einsatz gründliche Abklärung der
Schlafstörung:
– Durch Lebensumstände? Herstellung einer "natürlichen Erschöpfung"
– Somatische Ursachen?
– Depression?
• Niederpotente Neuroleptika sind wegen ihrer höheren NWRate eher zurückhaltend einzusetzen, aber dort indiziert, wo
Suchtgefahr besteht!
219
220
Thalidomid ( CONTERGAN®)
Vor ~ 60 Jahren kam die Substanz Thalidomid als angeblich besonders gut verträgliches
Schlafmittel und gegen die morgendliche Schwangerschaftsübelkeit (CONTERGAN®
oder SOFTENON®) auf den Markt.
Es genügte schon eine einzige Tablette, um Missbildungen der Gliedmaßen (Dysmelie) beim
Ungeborenen hervorzurufen!!!
In Österreich und in der Schweiz hieß das Mittel Softenon® und war
verschreibungspflichtig. Softenon wurde 1962 vom Markt genommen.
Offiziell gibt es in Österreich dreizehn Contergan-Opfer, da man hier damals sehr restriktiv mit
der Rezeptpflicht umging. In der Schweiz wurden neun contergangeschädigte Kinder geboren.
Dass sich die Gliedmaßen gar nicht oder nur unvollständig ausbildeten, liegt unter anderem an
der hemmenden Wirkung von Thalidomid auf Wachstumsfaktoren wie VEFG
(Vascular Endothelial Growth Factor) und bFGF (Basic Fibroblast Growth Factor). Es
verhindert damit, dass sich die Blutgefäße ausbilden.
- - - > Genau diesen antiangiogenetischen Effekt nutzen Mediziner nun in der
Krebstherapie, denn der wachsende Tumor ist auf die Versorgung durch neue Blutgefäße
angewiesen. Zusätzlich hilft Thalidomid dem Immunsystem, gegen entartete Zellen
vorzugehen. Es steigert die Zahl der im Blut zirkulierenden natürlichen Killerzellen; die
Werte der zytotoxischen Immunmodulatoren Interferon-g und Interleukin-2 steigen an.
Auch bringt es den Zellzyklus der Myelomzellen zum Erliegen, indem es Proteine hemmt,
die die Apoptose inhibieren.
221
Thalidomid (Contergan®)
Vom Schlafmittel zum Krebsmedikament
Aufgrund seiner antiangiogenetischen und immunmodulatorischen Wirkung ist
es seit 2009 in den Deutschland gegen eine besonders bösartige Krebsart
zugelassen: das multiple Myelom
Dieser bösartige Tumor der B-Lymphozyten zählt zu den Non-HodgkinLymphomen. Dabei entartet eine Plasmazelle und vermehrt sich
unkontrolliert, vor allem im Knochenmark. Geschieht dies an mehreren
Stellen im Skelett, sprechen Mediziner von einem multiplen Myelom. Die
Knochensubstanz löst sich auf, das Blutbild verändert sich und andere
wichtige Organe wie die Nieren nehmen Schaden.
Für Patienten, bei denen erst in den vergangen zehn Jahren ein multiples
Myelom festgestellt wurde, verbesserte sich das Gesamtüberleben um 50
Prozent. Es stieg von 30 auf 45 Monate an, verglichen mit den Patienten,
die früher an dieser Krebsart erkrankten.
222
Der Fall Contergan
Geschätzte 10.000 missgebildete Kinder weltweit, der Großteil davon in Deutschland - das
ist die traurige Nebenwirkungs-Bilanz des Schlafmittels »Contergan«, das in Deutschland
von 1957 bis 1961 freiverkäuflich zu erhalten war.
1954 synthetisiert der Apotheker Wilhelm Kunz die Substanz Thalidomid für die Firma
Grünenthal. Ursprünglich als Antibiotikum gedacht, zeigt es in Tierversuchen starke
sedativ-hypnotische Wirkung bei guter Verträglichkeit. Das Arzneimittelgesetz schreibt
zu diesem Zeitpunkt noch keinen Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vor.
So kommt Thalidomid am 1. Oktober 1957 in Deutschland als »Contergan« auf den Markt.
Genau zwei Jahre später gehen bei der Firma nach eigenen Angaben erste Meldungen zu
Nebenwirkungen ein: Irreversible Nervenreizungen an Händen und Füßen.
1961 beantragt Grünenthal aufgrund dieser Polyneuritis die Verschreibungspflicht.
Am 18. Dezember 1961 beginnt die Staatsanwaltschaft ihre Ermittlungen.
Der Prozess beginnt am 27. Mai 1968. In der Zwischenzeit können Wissenschaftler die
Teratogenität von Thalidomid am Neuseeland-Kaninchen nachweisen.
Da den Angeklagten nach damaliger Gesetzeslage ein schuldhaftes Verhalten nicht eindeutig
nachgewiesen werden kann, wird das Verfahren am 18. Dezember 1970 wegen
»geringfügiger Schuld« ohne eine Verurteilung eingestellt.
Grünenthal verpflichtet sich, einmalig 114 Millionen DM an eine Stiftung für die Opfer zu
zahlen. Damit wird das Unternehmen von weiteren Ansprüchen freigestellt.
223
224
Wirkungen:
Barbiturate
Barbiturate sind Arzneimittel mit beruhigenden,
schlaffördernden und krampflösenden Eigenschaften.
Sie wurden früher als Schlafmittel und Beruhigungsmittel
verwendet, wurden aber weitgehend durch die besser
verträglichen Benzodiazepine und andere Wirkstoffe
ersetzt.
Sie werden heute hauptsächlich noch gegen Epilepsie und
Krampfzustände verwendet.
zentral hemmend
beruhigend
schlaffördernd
krampflösend
Atemdepressiv
Wirkmechanismus:
225
226
Wirkstoffe:
Barbiturate sind Derivate der Barbitursäure:
Indikationen:
•Barbexaclon (Maliasin®, ausser Handel)
•Butalbital (Cafergot PB®, ausser Handel)
•Pentobarbital (Sterbehilfe, Tierarzneimittel)
•Phenobarbital (Aphenylbarbit®) Antiepileptikum, Sedativum bei
Erregungszuständen
•Primidon (Mysoline®) Antiepileptika
•Thiopental (Pentothal®) Anästhesie
Epilepsie, Fieberkrämpfe
Anästhesie
Entzugsbehandlung (Phenobarbital)
In diesen Indikationen durch die besser verträglichen Benzodizepine
ersetzt:
Unerwünschte Wirkungen:
Schlafstörungen
Unruhe- und Erregungszustände
Toxizität, Suizid
Toleranz
Abhängigkeit, Missbrauch
Zentral hemmend: Müdigkeit, Schläfrigkeit, Lethargie
Hangover am folgenden Tag
Paradoxe Reaktionen: Erregungszustände
Allergische Reaktionen
Beeinflussung des Vitamin D- Metabolismus, Knochenerkrankungen
Verminderte Folsäure-Spiegel
Weitere Verwendung:
•In der Sterbehilfe (Natriumpentobarbital)
HWZ bei Erwachsenen 2-6 Tage !!!
•Zum Einschläfern von Tieren
227
228
Phasenprophylaxe
Phasenprophylaktika: Lithium
• Ein Phasenprophylaktikum (auch Stimmungsstabilisierer/ Mood
Stabilizer genannt) ist ein Psychopharmakon, welches bei
bestimmten seelischen Erkrankungen wie z. B. rez. Depression oder
bipolar affektiver Störung zur Verhinderung neuer Krankheitsphasen
angewendet wird.
Serotonin-agonistisch, Einfluss auf das zirkadiane System (Verlängerung
der Phasen, Synchronisation der verschobenen Phasen), Aufhebung des
negativen Feedback bei NA und Serotonin
Wirkungsweise
•
•
•
ähnliche elektrophysiologische Eigenschaften wie Na+ und K+, aber 25 mal
langsamer aus der Zelle transportiert
Ca++-Einstrom wird verändert; Hyperpolarisation und Inaktivierung der
Zelle
Hemmung der Rezeptor-G-Protein Kopplung bei second-messenger
Systemen
→ Je nach Zelle/Hirnregion abschwächende oder verstärkende Wirkung
Anwendung
•
•
•
•
229
Lithium
Manie
Bipolar-affektive Störungen (Manisch-Depressive Erkrankungen)
Vorbeugende Therapie bei der (unipolaren) Depression
Vorbeugende Therapie bei schizoaffektive Störung (allerdings keine offizielle
Zulassung)
230
Lithium
Nebenwirkungen
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
• Phasenprophylaktika:
Lithium (Quilonorm®)
Carbamazepin (Neurotop®, Tegretol®)
Valproinsäure (Depakine®)
Lamotrigin (Lamictal®)
Neuroleptika (Seroquel®)
•
•
•
Wirkung
Initial
Händetremor
Magen-Darmstörungen
Polyurie, Durst (Störungen der Konzentrationsfähigkeit der Niere, vermehrte
Wasserausscheidung)
Kontraindikationen
• Nierenversagen
• Myokardinfarkt
• erstes Schwangerschaftsdrittel (sonst Missbildungen an
Herz, Atemwegen und Schilddrüse)
Später
Händetremor
Gewichtszunahme
Polyurie, Durst, Schwindel, Ödeme, Nierenschäden
Erbrechen, Durchfälle
mäßige Leukocytose
Struma, Schilddrüsenmangelfunktion
EKG- und EEG-Veränderungen
Mattigkeit, selten Verwirrtheit und Konzentrationsstörungen
Vergiftungen
•
•
•
•
•
•
•
•
→ nur geringe therapeutische Breite, regelmäßige Plasmaspiegelkontrolle obligat
grobschlägiger Tremor
Diarrhoe, Erbrechen
Reflexsteigerung
Somnolenz bis Koma
Dysarthrie, Ataxie, Dyskinesien
im EEG Allgemeinveränderungen und Senkung der Krampfschwelle, Krampfanfälle
→ Ursachen von Vergiftungen Dehydration, Kochsalzmangel (durch Diäten, Schwitzen,
Fieber, Diuretika, Nierenerkrankung)
231
232
Phasenprophylaktika und Behandlung der Manie und
bipolaren Psychose
Lithium
•
• Achtung:
–
–
–
–
Bei Neueinstellung auf Lithium:
– Somatische Anamnese (Niere, Herz, Schilddrüse, Schwangerschaft!!!)
– Internistische und neurologische Untersuchung
– BB, BSG, Nüchternblutzucker, Nierenwerte und Nierenfunktion, T3, T4, EEG, EKG, RR,
Puls,
– Ggf. Schwangerschaftstest
•
Spiegelbestimmung (therapeutisch 1,0 - 1,2mmol/l, zur Augmentation 0,6 0,8mmol/l)
–
–
–
–
Morgens vor Medikamenten-Einnahme
12 Stunden nach der letzten Medikamenteneinnahme
erste Bestimmung in der ersten Woche
danach im ersten Monat wöchentlich, danach monatlich, nach einem halben Jahr
dreimonatliche Kontrollen
– immer Mitbestimmung von Kreatinin!
– Jährlich T3, T4, Na, K, Ca, Kreatininclearence, EKG
•
Geringe therapeutische Breite!
Renale Ausscheidung (cave: Interaktion mit Diuretika)
Deshalb Spiegelkontrollen erforderlich (s.o.)
Cave: Kochsalzmangel und Dehydration führt u. U. zu Intoxikationserscheinungen !!!
Mögliche Ursachen:
• Diäten
• Schwitzen
• Fieberhafte Infekte
• Nierenerkrankungen
• Interaktionen mit Diuretika
Intoxikationserscheinungen (meist ab 1,5 mmol/l)
– Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
– Ataxie und Dysarthrie
– Grobschlägiges Zittern der Hände
– Rigor
– Extreme Müdigkeit und Kraftlosigkeit, Schläfrigkeit, Verlangsamung
– Schwindel, Krampfanfälle
– Bewußtseinsstörung bis zum Koma
233
234
Phasenprophylaktika:
Carbamazepin
• Allgemeine mögliche Nebenwirkungen (können dann mit Spiegelerhöhung
kontinuierlich in Intoxikationserscheinungen übergehen!)
–
–
–
–
–
–
Zittern
Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörungen
Müdigkeit, Muskelschwäche
Polyurie und Polydipsie
Gewichtszunahme, Ödeme
Kropfbildung und Veränderung des Stoffwechsels der Schilddrüsenhormone
und des Parathormons
– Herzrhythmusstörungen und EKG-Veränderungen
– Anstieg der Leukozyten im Blutbild
• Einsatzgebiete:
– Bei bipolaren Psychosen
• Zwei Phasen innerhalb von vier Jahren oder
• Insgesamt drei Phasen
– Bei unipolaren affektiven Psychosen
• Zwei Phasen innerhalb von 5 Jahren oder
• Insgesamt 4 Phasen
• Absolute Kontraindikationen:
– Akutes Nierenversagen
– Myokardinfarkt
– Erstes Trimenon der Schwangerschaft
• Merke: Lithium 48 Stunden vor operativen Eingriffen und Narkosen
235
absetzen
•
•
•
eigentlich Antiepileptikum
neuronaler Wirkmechanismus noch unbekannt
regelmäßige Blutspiegelkontrollen empfehlenswert
Nebenwirkungen
•
•
•
•
•
•
neurologisch-psychiatrisch (Schwindel, Ataxie, Kopfschmerz, Müdigkeit)
kardiovaskulär (Arrhythmie, AV-Block, Bradykardie)
hämatologisch (Leukopenie, Agranulocytose, Thrombocytose, aplastische
Anämie)
hepatisch (Cholestase)
endokrin (T3,T4-Senkung, Cortisol ↑, Natrium ↓)
dermatologisch (Exantheme)
Kontraindikationen
•
•
•
Überempfindlichkeit gegenüber Carbamazepin und trizyklischen AD
Vorsicht bei AV-Block oder schweren Leberfunktionsstörungen
keine Kombination mit irreversiblen MAO-Hemmern
Anwendungsbereiche
• Phasenprophylaxe
• Antimanisch
236
Carbamazepin
• genaue Wirkweise ebenfalls unbekannt
• Effekte auf neuronale Ionenkanäle mit der Folge einer Reduktion der
neuronalen Entladungsfrequenz
• NW:
Valproinsäure
U. a. Wirkungen auf das GABAerge System
• NW:
– Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Ataxie, Sehstörungen, Übelkeit,
Erbrechen im Verlauf sich bessernd
– Häufig allergische Hautveränderungen! Gefahr eines Stevens-JohnsonSyndroms oder Lyell-Syndroms
– Hämatotoxische NW (reversible Neutropenien, selten Agranulozytose)
– Ggl. Haarausfall
– Zentralnervöse NW:
• Sedierung, Parästhesien, Tremor, selten Ataxie
• Interaktionen:
– Cave: Kombination mit anderen potentiell knochenmarktoxischen
Substanzen, wie Clozapin (Leponex®)!!
– Cave: Keine Kombination mit MAO-Hemmern
– Bei Kombination mit Lithium erhöhte Neurotoxizität!
– Cave: Absinken des Plasmaspiegels trotz gleichbleibender Dosierung durch
Enzyminduktion
– Cave: Abschwächung der Wirkung von Antikoagulantien und Antikonzeptiva
• KI:
–
–
–
–
Kardiale Überleitungsstörungen
Schwere Leberfunktionsstörungen
Bekannte Knochenmarkschäden
Akute intermittierende Porphyrie
• Spiegelkontrollen erforderlich
237
– Gastrointestinale Beschwerden (v.a. zu Therapiebeginn)
– Cave: Hepatotoxizität und Pankreatitiden
– Ggl. Reversible Thrombopenien oder Leukopenien (zwingen
nicht unbedingt zum Absetzen)
• Interaktionen
• KI:
– Vorsicht bei Knochenmarksschädigungen,
Niereninsuffizienz, Gerinnungsstörungen
Maniebehandlung:
• Medikamentenwahl
– In Deutschland ist Lithium zur Behandlung der Manie die erste Wahl, weil es als
einziges der drei Phasenprophylaktika in dieser Indikation zugelassen ist
– Wegen der langen Wirklatenz (Monate bis Jahre!!!) und der fehlenden Sedierung
eignet sich aber Lithium zur Behandlung von akuten Manien, "rapid cycling und
affektiven Mischzuständen nicht so gut wie Carbamazepin oder Valproinsäure.
(Dies ist die Erfahrung des Referenten. In Forschung und Lehre wird dieser
Punkt kontrovers diskutiert!)
– Häufig muß Lithium kombiniert werden, z.B mit einem NL
– Bei Lithium-Nonrespondern oder bestehenden Kontraindikationen gegen Lithium
ist Carbamazepin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit Lithium für die
Maniebehandlung zugelassen
– Nach den Zulassungsbestimmungen kann Valproinsäure erst als Mittel der
dritten Wahl eingesetzt werden.
– Valproinsäure ist überdies besser verträglich als Lithium
• Behandlungshinweise:
– In schweren Manien mit psychotischen Symptomen kommen initial Neuroleptika
zum Einsatz
– Wegen der hohen Rezidivneigung manischer Phasen stellt bereits die erste
Phase die Indikation einer Rezidivprophylaxe dar!
– Nach mehreren Phasen (manisch oder depressiv) muß eine dauerhafte
Prophylaxe erwogen werden.
– Cave: nach Absetzen von Lithium ist die Rezidivgefahr höher als ursprünglich!
• Absetzversuch ganz langsam über Monate
239
238
Lamotrigin
•
Das Antiepileptikum Lamictal® ist besonders zur Vorbeugung depressiver
Phasen geeignet, vor allem dann, wenn es zu raschen Phasenwechseln
(rapid cycling) kommt. Die Aufdosierung des Lamotrigins sollte extrem
langsam erfolgen (beginnend mit 25 mg), da es sonst zu schweren
Hautreaktionen kommen kann.
Indikationen
− Epilepsie
− Polyneuropathie
− Migräneaura
− Depersonalisations- und Derealisationssymptomen, insbesondere in
Kombination mit SSRIs
240
Nootropika und
Antidementiva
Lamotrigin
Typische Nebenwirkungen
Einführung
• Schwindel, Müdigkeit, Schafstörungen
• Hautreaktionen, Exantheme, exfoliative Dermatitis, StevensJohnson
- Syndrom, Lyell-Syndrom,
• Koordinationsstörungen / Ataxie
• Gelenkschmerzen
• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
• Konjuktivitis / Bindehautentzündung
• Doppelbilder
• Agranulozytose
• zentralnervös wirksame Medikamente, die sich positiv
auf Hirnfunktionen wie Gedächtnis, Konzentration, Lernund Denkfähigkeit auswirken sollen.
• Pharmakologisch sehr heterogene Substanzgruppe
• Nebenwirkungen und entsprechend auch
Kontraindikationen finden sich im Wesentlichen bei den
Acetylcholinesterasehemmern, für die auch der
eindeutigste Wirksamkeitsnachweis besteht!
Kontraindikationen
Schwere Lebererkrankungen
Schwere Nierenerkrankungen
241
242
Wirkmechanismen, Nebenwirkungen und Gegenanzeigen der
Antidementiva
Wirkungsmechanismen
• Wirkmechanismen der Nootropika und
zerebralen Vasotherapeutika
– Eher hypothetische Überlegungen:
• Verbesserung der gestörten Mikrozirkulation und
Kalziumhomöostase
•
•
•
– Nootropika(z.B. Pirazetam: Nootropil®)
– Kalziumantagonisten
» z.B. Nimodipin: Nimotop®
» Wirksamkeitsnachweis nicht erbracht.
» Gingko biloba: Tebonin®
243
– Ausgleich des cholinergen Transmitterdefizits bei Alzheimer-Patienten durch
Acetylcholinesterase-Hemmer
• Donepezil (Aricept®)
• Galantamin (Reminyl®)
• Rivastigmin (Exelon®)
• Tacrin (Cognex)
– Glutamatmodulation:
• Memantin (Axura®, Ebixa®)
wirken symptomatisch und protektiv auf den Verlauf
wirken nur in 10-20% der Fälle
einzelne Substanzen und ihre Wirkmechanismen und häufige Nebenwirkungen:
– Co-ergocrin, Nicergolin
• Mischwirkung aus partiellem alpha-Adrenozeptor- und 5-HT-Agonismus
• Keine gesicherte Wirksamkeit
– Desferrioxamin
• Chelatbildner
– Donepezil, Physostigmin, Rivastigmin
• Azetylcholinesterase-Hemmer
• Nebenwirkungen:
– V.a. anfangs bei 10-20% (!) cholinerge Nebenwirkungen:
– Übelkeit und Erbrachen
– Durchfall oder Verstopfung
– Schwindel
244
– Niedriger Blutdruck
• Gesicherte Wirksamkeit bei der leichten bis
mittelschweren Alzheimer-Demenz
• Donepezil und Rivastigmin sind wesentlich besser
verträglich als Tacrin, weshalb letzteres nicht mehr
eingesetzt werden sollte!
• Gegenanzeigen und Beschränkungen:
–
Gingko biloba
–
Indomethacin
•
•
Memantin
–
Nimodipin
–
Piracetam (Nootropil®)
•
•
•
•
245
Cyclooxigenase-Hemmer (Antiphlogistikum)
–
•
– Rivastigmin darf bei Überempfindlichkeiten gegen das Präparat
und schwerer Leberinsuffizienz gar nicht, bei bestimmten
Herzerkrankungen nur unter größter Vorsicht eingesetzt werden.
– Donepezil darf nicht bei unbehandelten Magen-/Darmulzera
gegeben werden und ebenfalls nur mit großer Vorsicht bei
bestimmten Herzerkrankungen.
– Tacrin darf zusätzlich auch bei schwerer Alzheimer-Demenz und
anderen Demenzen sowie in der prämenopausalen Frauen
(wegen des Teratogenitätsrisikos) nicht gegeben werden
Unbekannt
NMDA (Glutamat)-Antagonist
Ca-Antagonist
Kein einheitlicher Wirkmechanismus, beeinflusst GABAerges Sytem und Ionenkanäle
Gut verträglich
Keine ausreichend nachgewiesene Wirksamkeit
–
Selegilin
–
A-Tocopherol (Vit. E)
•
•
MAO-B-Hemmer und Antioxidans
Antioxidans
Indikationen/Einsatzgebiete:
•Demenz bei Alzheimer-Erkrankung (DAT)
•Vaskuläre und gemischte Demenz
•Demenz vom Lewy-Körperchen-Typ
•Demenz bei anderen Erkrankungen
•"leichte kognitive Störung" (MCI)
246
Psychopharmaka und
Psychopharmakotherapie in der
Psychiatrie
Psychopharmakotherapie im Alter
Psychopharmakotherapie bei Nierenund Leberfunktionstörungen
Psychopharmakotherapie in der
Schwangerschaft und Stillzeit
Psychopharmakotherapie bei
psychiatrischen Notfälle
247
248
Psychopharmakotherapie
im Alter
Vorsicht bei Medikamenten im
Alter:
Vorbemerkungen:
• alte Menschen haben eine erhöhte
Suszeptibilität (d.h.Empfänglichkeit,Gegenteil
ist Resistenz) gegenüber
• Antidepressiva:
– Vermeide TZA mit starker anticholinerger
Komponente
– Verwende
Sedierung
Parkinsonoid
Anticholinerge Wirkungen
Orthostase
•
•
•
•
•
•
• Oft sind bei alten Menschen renale Clearance
und der hepatische Metabolismus vermindert
SSRI
Venlafaxin (Efectin®)
Moclobemid (Aurorix®)
Reboxetin (Edronax®)
Mirtazapin (Remeron®, Mirtabene®)
wenn TZA nötig bei mässig erhöhtem Risiko
– Desipramin (Pertofran®) und
– Nortriptylin (Nortrilen®)
249
• Antikonvulsiva/Phasenprophylaktika:
-
Vermeide Lithium
Verwende
– Carbamazepin
– Valproinsäure
• Neuroleptika:
-
-
250
• Anxiolytika und Hypnotika:
- Vermeide:
– Benziodiazepine (außer Lorazepam (Temesta®) und
Oxazepam (Praxiten®)
- Verwende:
– Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika:
• Zolpidem (Zoldem®)
• Zopiclon (Somnal®)
Vermeide NL mit starker anticholinerger Wirkung und überhaupt Trizyklika:
– Clozapin!! (Leponex®)
– Chlorpromazin (Chlorazin®)
– Levomepromazin (Nozinan®)
– Thioridazin (Melleril®)
Verwende möglichst atypische NL oder typische NL mit geringer anticholinerger
Wirkung
– Amisulprid (Solian®)
– Melperon (Buronil®)
– Pipamperon (Dipiperon®)
– Sulpirid (Dogmatil®)
– Auch Olanzapin oder Haldol oder Risperdal in niedriger Dosierung bei mässig
erhöhtem Risiko!
251
– Wenn Benzodiazepine nötig, dann mit mässig erhöhtem
Risiko
• Lorazepam (Temesta®)
• Oxazepam (Praxiten®)
Antidementiva:
- Verwende Donepezil (Aricept®)
•
Merke: Die Lewy-Body-Demenz weist eine besondere Vulnerabilität gegenüber
252
Neuroleptika auf!!!
Häufigste Pharmaka
bei
Medikamentennebenwirkungen im
Alter
• Antihypertensiva 36% (davon 20,5% Diuretika)
• Psychopharmaka 24,8%
• Nichtsteroidale Analgetika und Antiphlogistika
17,8%
• In den meisten Fällen wird eine UAW nicht
erkannt
• Hauptproblem: relative Überdosierung im
Alter
• Im höhren Lebensalter gilt: Start low and go
slow!
Medikamentennebenwirkungen im
Alter
Differenzierter Blick auf die Medikation bei
Sturz
Verwirrtheit
Depression
Schläfrigkeit
Schwindel
Inkontinenz
Harnverhalt, Obstipation
Mutsch ler: Ph arma koth era pi e im Alte r, 3. Aufl., wiss ensc haftli ch e Verl ags ges el lsch aft, 199 9
253
254
Pharmakokinetik: Ausscheidung
Altersbedingte Veränderungen
Renale Durchblutung
⇓
Anzahl der Nephrone
⇓
GFR um ca. 1 ml / min / Jahr
⇓
Klinische Konsequenzen
Verzögerte Elimination vorwiegend renal ausgeschiedener
Medikamente:
Amphotericin
Aminoglykoside
Gyrase-Hemmstoffe
Atenolol
Digoxin
Tubulusfunktion, ca. 1% / Jahr ⇓
255
Lithium und NASR
Cave: unter Selbstmedikation mit NSAR ist Lithiumintoxikation möglich!!
Das gilt auch für Lithium und Coxibe
Wahrscheinlich wird durch die Hemmung der Prostaglandinsynthese die Nierendurchblutung und GFR reduziert
256
Pharmakokinetik
Veränderung der HWZ von Benzodiazepinen im Alter
Benzodiazepin
% Zunahme
der HWZ
Halbwertzeit (HWZ)
Alprazolam
10 – 1 5 h
+ 40
Bromazepam
10 – 20 h, keine Metabol.
+ 75
Diazepam
20 – 40 h + langw. Metabol.
+ 125 - 200
Flunitrazepam
Flurazepam
10 – 30h, langw. Metabol.
2 h aber langw. Metaboliten
0
+ 35 -115
Lorazepam
12-15 h, keine akt. Metabol.;
keine cytochrom. Verstoffw.
Nitrazepam
15 – 30 h; keine Metabol.
Oxazepam
4 –15 h, keine akt. Metabol.
Keine cytochrom. Verstoffw.
0
Temazepam
5 – 14 h; keine akt. Metabol.
0
0
+ 40
257
258
Nac h: Förstl. Le hrb uch für Ger ont opsyc hi atrie, Th iem e
Hemmung von CYP durch SSRIs
P450-Induktion
Durch gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut
kann die Konzentration u.a. folgender Medikamente
herabgesetzt werden:
Substanz
1A2
2C9
2C19
2D6 3A4
Fluoxetin
+
++
+-++
+++
+
Norfluoxetin
+
++
+-++
+++
++
Sertralin
+
+
+-++
+
+
Desmethylsertralin
+
+
+-++
+
+
Paroxetin
+
+
+
+++
+
Fluvoxamin
+++
++
+++
+
++
Citalopram
+
0
0
0
0
Duloxetin
0
0
0
++
0
• Antiinfektiva (einschl. einiger HIV Medik.)
Venlaflaxin
0
0
0
+
0
• TZA (Amitryptilin / Nortryptilin um 20-40%↓)
Mirtazapin
0
-
-
+
0
• Cumarine (Phenprocoumon, Warfarin)
• Cyclosporin
• Carbamazepin
• Digoxin
• Orale Kontrazeptiva
DÄ 97, Heft 5, 04.02.2000
Nac h :R. Kön ig: Intera ktio ne n un d Wirkm ech an isme n vo n Psych op har mak a; Thie me 2 00 0
Nac h :R. Kön ig: Intera ktio ne n un d Wirkm ech an isme n vo n Psych op har mak a; Thie me 2 00 0
259
260
Vermeidung pharmakodynamischer
Interaktionen bei Psychopharmaka
P450-Induktion
Vorsicht bei Kombinationen von Substanzen mit
ähnlichen Rezeptorbindungsprofilen
Ginko biloba mit Induktion auf CYP2C19 / 2C9
senkt Spiegel von z.B.:
z. B. a1-antagonistische TZA, Neuroleptika mit Antihypertensiva)
Blutdruckabfall (Beispiel: Atosil/Seroquel)
• Citalopram / Es-Citalopram
z.B. mehrere Medikamente mit anticholinergen Eigenschaften, z.B.
niederpotente Neuroleptika und atropinhaltige Augentropfen
Zentrales anticholinerges Delir
• Diazepam / Flunitrazepam
• Pantoprazol / Omeprazol / Esomeprazol
• Phenprocoumon und Warfarin (CYP 2C9)
Cave: auch internistische Präparate können anticholinerg wirken
(Bsp.: Cortison, Ca-Antagonisten, Urologika)
Nac h :R. Kön ig: Intera ktio ne n un d Wirkm ech an isme n vo n Psych op har mak a; Thie me 2 00 0
261
Vermeidung pharmakodynamischer
Interaktionen bei Psychopharmaka
262
Beispiel für “Cave Psychopharmaka” im Alter
Vorsicht bei Kombinationen von Substanzen, die auf
unterschiedliche Weise zur Ausschüttung eines
wirksamen Metaboliten/Stoffes führen
Achten Sie u.a. auf:
best. (niederpotente) NL, die sedierend, anticholinerg, orthostatisch wirken
Trizyklische Antidepressiva (z. B. Trim ipram in, Am itryptilin)
(anticholinerg, kardiotoxisch)
(z. B. MA O-Hemmer und SSRIs)
Paroxetin; Fluvoxam in, Fluoxetin (P450 Enzym inhibitoren)
Serotoninsyndrom
best. Antibiotika (Ciprofloxacin, Erythrom ycin, Clarythrom ycin...)
( P450-Inibitoren, Überdosierungsproblem im Alter...)
Vorsicht bei Kombinationen von Substanzen, die beide in
den Elektrolythaushalt eingreifen
Carbam azepin (Hyponatriäm ie, Enzym induktion...)
Lithium (Geringe therapeutische Breite, Problem Kom bi m it ACE-Hemmern)
Benzos: (Sedierung, überwiegend zu lange HWZ)
Hyperkaliämie bei ACE- Hemmer + kaliumsparendes Diuretikum
263
264
Beispiele SSRI / SNRI und Blutung
Sehr starke Inhibitoren
Unter SSRI 1651 Fälle von oGIB, 248 Ulcusperforationen
sollten bei Polypharmazie
und in der gerontologischen
bei 10.000 Kontrollen aus gleichartigen Praxen
Pharmakotherapie
Kontrollen 1%
SSRI 3,1%
nicht eingesetzt werden !!,
ASS und SSRI 7,2%
da sie die Blutspiegel der Komedikation potenziell stark
anheben können, evtl. bis in toxische Bereiche.
gleichzeitige Einnahme von NSAR und SSRI 15,6%
Abajo et al., Brit. Med. J. 1999, 319,1106
ALTERNATIV Reboxetin / Mirtazapin
265
266
Nikotinkonsum ab 10 Zig./Tag
SSRI und orale Antikoagulation
Abbauprodukte sind Benzpyrene welche die Enzyme CYP1A2 verbrauchen !!
BLUT UNGSTYPEN
flächige oder petechiale Hausteinblutungen
z.B. müssen Raucher die Doppelte Menge von Duloxetin einnehmen
Nasenbluten
Blutungen des Magen-Darmtraktes
Das hat auch Gültigkeit für Grillfleisch und THC
IN DER KOMBINATIONST HERAPIE VON SSRI UND
ANT IKOAGULANZIEN SIND RELEVANT:
Alternativ Citalopram, Sertralin, Venlafaxin
Serotonineffekte auf die Blutgerinnung
Die Inhibition des Abbaus der Anitikoagulantien
Bottlen der R et al. 1 99 8, Fortschritte Ne urol og ie u nd Ps ych iatri e
Bottlender R et al. 1998, Fortschritte Neurologie und Psychiatrie
267
268
Inhibitor
Pharmakokinetische
Alternative
Clarithromycin, Erythromycin
Azithromycin
Induktor
Pharmakokinetische
Alternative
Ciprofloxacin
Enoxacin CYP1A2+3A4
Levofloxacin
Johanniskraut Paninduktor
Citalopram, Mirtazapin,
Reboxetin
Duloxetin CYP2D6
Venlafaxin
Ginko biloba
Galantamin, Donepezil,
Rivastigmin, Memantine
Fluoxetin, Paroxetin,
Fluvoxamin
Citalopram
Omeprazol, Esomeprazol
Pantoprazol
CYP3A4
Inhibiert CYP2C19, induziert 1A2
Grapefruitsaft
Orangensaft, Apfelsaft
Hemmt irreversibel CYP3A4
Dr. Eckermann 2007
Dr. Eckermann 2007
269
270
Hyponatriämie
Induktor
Pharmakokinetische
Problemsituation
120-129 mmol/l – mittelschwer
Rauchen 10 Zigaretten
Cave: De-Induktion wenn
pro Tag CYP1A1/2, 2E1, UGT´s Nikotinkonsum reduz. wid
< 120 mmol/l schwer
Cannabis (THC)
Erhöhtes Lebensalter, weibliches Geschlecht,
CYP 1A2
Cave:
Cave: De-Induktion
Polypharmazie mit intern. Medikamenten u.a. Saluretika
und ACE-Hemmer ( ↓ Resorpt. im dist Tubulus)
Carbamazepin, AD (SSRI, SNRI (Mirtazapin), TZA), Opiate
(↑ ADH), Nikotin, NSAR
Linksherzinsuff. da Volumenzunahme nach Natriumzufuhr
Dr. Eckermann 2007
271
272
273
Pharmakotherapie bei
Nierenfunktionsstörungen:
274
- Problematisch sind folgende Medikamente:
Die meisten Psychopharmaka zeigen bei Nierenfunktionsstörungen ein geringes Risiko,
einige ein mäßiges, und nur wenige sind problematisch
– Unbedenklich eingesetzt werden können:
• AD
– Mianserin (Tolvon®)
– Moclobemid (Aurorix®)
– Nortriptylin (Nortrilen®)
– SSRI
– TZA
• Phasenprophylaktika
– Valproinsäure
• Neuroleptika
– Butyrophenone
– Olanzapin (Zyprexa®)
• Anxiolytika und Hypnotika
– Non-Benzodiazepin-Hypnotika
– Mit Vorsicht auch Benzodiazepine (mässiges Risiko)
• Antidementiva
– Lithium
• Ausweichmedikament: Valproinsäure!
– Amisulprid und Sulpirid
• Ausweichmedikamente: Butyrophenone (z.B.
Haloperidol (Haldol®)), Olanzapin (Zyprexa®)
- Donepezil (Aricept®)
275
276
Pharmakotherapie bei
Leberfunktionsstörungen:
• Die meisten Psychopharmaka zeigen bei Leberfunktionsstörungen
ein zumindest mäßiges Risiko, was eine Dosisanpassung erfordert
– Unbedenklich eingesetzt werden können:
• Lithium
• Amisulprid (Solian®) und Sulpirid (Dogmatil®)
• Kurzwirksame Benzodiazepine, z.B.
– Lorazepam (Temesta®)
– Oxazepam (Anxiolit®, Praxiten®)
– Besondere Vorsicht ist geboten bei:
• Trizyklika
• Valproinsäure
• Clozapin
• Phenothiazin (v.a. Chlorpromazin)
277
Bemerkungen zu
Psychopharmakotherapie in der
Schwangerschaft und Stillzeit
Beim Menschen teratogene Arzneimittel
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
‼! Merke: nahezu alle Psychopharmaka sind
plazentagängig und gehen in die Muttermilch über
!‼ Merke: besonders heikel ist eine Behandlung mit
Psychopharmaka im 1. Trimenon
!‼ Merke: der Gynäkologe oder Pädiater sollte in die
Pharmakotherapie einer Schwangeren miteinbezogen
werden
!‼ Merke: folgende Problemkomplexe:
•
Teratogenität
•
Perinatal-Syndrome
•
Postnatale Entwicklungs- und Verhaltensstörungen
278
279
(Alkohol)
Antiepileptika (klassische) !!!!!!!!
Cumarin-Antikoagulanzien
Diethylstilbestrol
Gestagene
Glucocorticoide
Lithium
Methimazol
Misoprostol
Penicillamin
Retinoide !!!!!!!
(Thalidomid) !!!!!!!
Trimethoprim
Zytostatika (insbes. Antimetabolite)
280
Antiepileptika
Lithium
• Klassische Antiepileptika sind teratogen, unabhängig ob eine
Epilepsie behandelt wird oder eine andere Erkrankung.
• Risiko für eine Ebstein-Anomalie etwa
1/1.000 nach Exposition in der
Frühschwangerschaft
• Spontaninzidenz Ebstein-Anomalie ca.
1/20.000
Valproinsäure
• hat das höchstes embryotoxisches Risiko unter den Antiepileptika,
2-3 x höhere Fehlbildungsrate, 20-30 x häufiger Neuralrohrdefekte
-
Daher keine Valproinsäure für psychiatrische Indikationen
281
Selektive SerotoninWiederaufnahmehemmstoffe
(SSRI)
282
Sind SSRI teratogen?
Jedoch:
• Schwedisches Geburtsregister: Nur bei Paroxetin schwach signifikantes
Ergebnis für Herzfehlbildungen (Septumdefekte) bei nicht signifikant
erhöhter Gesamtfehlbildungsrate (Källén 2007).
• Spanisches Fehlbildungsregister: hoch signifikante Assoziation Paroxetin
und Aortenanomalien nicht signifikant erhöhter Gesamtfehlbildungsrate.
• Allerdings beruhte diese Berechnung auf nur 3 Kindern mit solchen
• Fehlbildungen (Rodriguez-Pinilla 2005, pers. Mitteilung).
• ENTIS-Studie: Paroxetin und Herzfehlbildungen: 7/348 (2,0%) vs. 8/1358
(0,6%); RR 3,4 (KI 1,25-9,36) (Diav-Citrin 2006)
• Bupropion-Register GlaxoSmithKline (Cole 2007): bei knapp 2000
• Schwangeren mit Mono- oder Kombinationstherapie Paroxetin leicht
• erhöhte Gesamtfehlbildungsrate RR 1,89 (1,2-2,6), Herzfehlbildungen nicht
signifikant.
• Kanad. Studie: ASD etwas häufiger und bei Kombination mit Benzos
Herzfehlb. insgesamt (Oberlander 2008).
• Keine Hinweise auf erhöhtes
Fehlbildungsrisiko bei mehreren tausend
im 1. Trimenon exponierten
Schwangerschaften (z.B. Einarson 2008,
Bruyère 2008, Davis 2007, Vial 2006,
Garbis 2005, Malm 2005, Hallberg 2005)
283
284
Sind SSRI teratogen? (Alwan et al. 2007)
• 9622 Kinder mit großen Fehlbildungen (je =>200) vs. 4092 Kindern
ohne Fehlbildung
• Fluoxetin und Kraniosynostose
Sertralin und Anenzephalie
Paroxetin und Anenzephalie
Pulmonalstenosen
Omphalozele
Gastroschisis
• Kein signifikantes Risiko für Herzfehlbildungen insgesamt.
• Schwachpunkte:
Insgesamt 265 Tests mit 54 positiven Ergebnissen (14 erwartet)
Expositionserfassung erst 6 Wochen bis 2 Jahre nach Geburt
SSRI und das Neugeborene
• Etwa 30-40% der Kinder, deren Mütter bis zur Geburt
SSRI nahmen, hat Anpassungsstörungen mit
zentralnervösen Störungen (Übererregbarkeit,
Trinkstörungen, Sedierung, vereinzelt auch
Krampfanfälle) und Atemstörungen.
• Diese Anpassungsstörungen dauern meist nur wenige
Tage und sind häufig selbst limitierend. Sie stellen
entweder einen Entzug oder serotonerge Toxizität dar
(Levinson-Castiel 2006, Beaulac-Baillargeon 2006,
Ferreira 2007, Moses-Kolko 2005, Pakalapati 2006,
Sanz 2005).
285
SSRI und das Neugeborene
• Es gibt Hinweise, dass SSRI am Ende der
Schwangerschaft einen persistierenden pulmonalen
Hochdruck beim Neugeborenen (PPHN) verursachen
können.
• Das Risiko könnte in der Größenordnung von etwa 1 auf
100 exponierte Kindern liegen (Chambers 2006, Källén
2008).
• Es gibt Hinweise, dass unter SSRI vermehrt
Frühgeburten auftreten.
286
Derzeitige Empfehlung zur Auswahl von
Antidepressiva bei Neueinstellung und
möglichem Kinderwunsch
• SSRI:
Sertralin, Citalopram
• TCA:
Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin,
Imipramin, Nortriptylin
• MAO-Hemmer:
Wegen möglicher hypertensiver RR-Krisen wird von der
Gabe von MAO-Hemmern abgeraten
287
288
Atypika in der Schwangerschaft
Publizierte Berichte
Neuroleptika
Die „klassischen“ Neuroleptika Haloperidol und
Phenothiazine stehen nicht im Verdacht Fehlbildungen
zu verursachen, sind aber nicht alle systematisch
untersucht.
Atypische Neuroleptika haben sich bislang ebenfalls nicht
als teratogen beim Menschen gezeigt, allerdings sind sie
mit Ausnahme von Olanzapin und Clozapin
unzureichend untersucht.
Experimentelle Teratologie:
Aripiprazol bei Ratten: z.B. Zwerchfellhernien
Ziprasidon bei Kaninchen: Kardiovaskuläre Fehlbildungen und
Nierenveränderungen
Haloperidol bei Mäusen: Gaumenspalten, Neuralrohrdefekte;
bei Ratten: verringertes Hirnwachstum
> mehr als 300 Schwangerschaftsverläufe publiziert
289
290
Schlussfolgerung psychiatrische Medikation in der
Schwangerschaft
Schlussfolgerung psychiatrische Medikation in der
Schwangerschaft
1. Die eigentlichen Psychopharmaka haben bisher kein
nennenswertes Fehlbildungsrisiko beim Menschen erkennen lassen
– dennoch kritisch Notwendigkeit einer Therapie prüfen.
1. Stabile Einstellung der Mutter steht im Vordergrund. Kein abruptes
Absetzen/Umstellen bewährter Medikation wegen vermeintlicher
Teratogenität. Regelmäßige Kontrollen, ggf. Spiegelbestimmung.
2. Klassische Antiepileptika sind teratogen, vor allem
Valproinsäure - daher möglichst vermeiden.
2. Sonographische Feindiagnostik nach Therapie im 1. Trimenon
anbieten – keine Fruchtwasserpunktion wg Medikamenten.
3. Psychopharmaka verursachen zentralnervöse und
respiratorische Anpassungsstörungen bei jedem 3.
Neugeborenen ggf. Dosisreduktion vor Geburt. Entbindung in Klinik
mit Neonatologie.
3. Generell bei Neueinstellung im reproduktionsfähigen Alter
länger erprobte Medikamente vorziehen. Neue Mittel sind
keineswegs immer besser.
4. Kritische Erörterung einer Familienplanung bei instabiler Patientin!
291
292
Psychopharmaka in der Stillzeit
• Es gibt hinreichend gut untersuchte TCA, SSRI und Neuroleptika,
die grundsätzlich Stillen erlauben. Bei sorgfältiger Auswahl sind
Symptome beim Kind selten.
• Ebenso wie in der Schwangerschaft sollte auch in der Stillzeit die
Therapie einer stabilen Patientin nicht geändert werden, selbst
wenn sie ein unzureichend untersuchtes Medikament einnimmt.
• Vorsicht jedoch bei Opiaten und Benzodiazepinen, insbesondere
wenn diese neu angesetzt werden, das Kind ein Frühgeborenes ist,
unter 2 Monaten und/oder unter Atemstörungen leidet.
SSRI und SNRI in der Stillzeit
• Citalopram: im Plasma des Kindes Ja, aktiver Metabolit in Milch Nein,
UAW beim Kind unruhiger Schlaf
• Escitalopram: im Plasma des Kindes Nein, UAW beim Kind Irritabilität
• Fluoxetin: im Plasma des Kindes Ja, aktiver Metabolit in Milch Ja, UAW
beim Kind Irritabilität, Krämpfe
• Fluovoxamin: im Plasma des Kindes Ja, aktiver Metabolit in Milch Nein,
UAW beim Kind Ikterus
• Mirtazapin: im Plasma des Kindes Ja, aktiver Metabolit in Milch Ja, UAW
beim Kind –
• Paroxetin: im Plasma des Kindes Nein, aktiver Metabolit in Milch Nein,
UAW beim Kind –
• Sertralin: im Plasma des Kindes Ja, aktiver Metabolit in Milch Ja, UAW
beim Kind unruhiger Schlaf
• Venlafaxin: im Plasma des Kindes Ja (Metabolit), aktiver Metabolit in
Milch Nein, UAW beim Kind --
293
294
Komplikationen bei der Einnahme
von Psychopharmaka:
Lithium in der Stillzeit
• Relative Dosis zwischen 0 und 30% (11 Mutter-KindPaare; Moretti 2003), in der Hälfte der Fälle waren es
jedoch unter 10%.
• Im Serum der Säuglinge nach Absinken der postnatal
hohen Werte kaum ein Drittel der mütterlichen Werte.
Keiner der 11 Säuglingen zeigte verdächtige Symptome
• Jedoch andere Publikation: 2 Monate alter Säugling mit
Tremor und abnormem Bewegungsmuster (Serumwerte
2x so hoch wie die der Mutter (Übersicht in Llewellyn
1998)
295
Serotonin-Syndrom
• Das Serotonin-Syndrom (seltener auch serotonerges
Syndrom) tritt durch einen Serotonin-Überschuss im
Gehirn auf, welcher in der Regel durch die Einnahme
(besonders in Kombination) von MAO-Hemmern, SSRI,
trizyklischen Antidepressiva und Johanniskraut
ausgelöst wird.
• Meist tritt das Serotonin-Syndrom vier bis sechs Wochen
nach Beginn der Medikamenteneinnahme auf.
296
Auslöser :
Symptome eines Serotoninsyndroms
autonom vegetative Symptome
Pulsanstieg
Blutdruckanstieg
Schwitzen
„Grippegefühl“
Übelkeit
(akutes) Erbrechen
Durchfall
Kopfschmerzen
schnelle Atmung
Pupillenerweiterung
Klasse
Wirkstoffe
Antidepressiva
MAOIs, TCAs, SSRIs, Mirtazapin,
Venlafaxin
Opioide
Tramadol, Pethidin
ZNS
Stimulanzien
Phentermin, Diethylpropion,
Amphetamin, Sibutramin, MDMA,
Kokain
5-HT1
Agonisten
Triptane
Andere
Selegilin, Tryptophan, Buspiron,
Lithium, Linezolid, Dextromethorphan
Symptome einer zentralnervösen Erregung
Unruhe
Akathisie (Sitzunruhe)
Halluzinationen
Hypomanie
Störungen des Bewusstseins
Koordinationsstörungen
neuromuskuläre Symptome
Tremor
gesteigerte Reflexe
Myoklonie
pathologische Reflexe
Krämpfe
Anfälle
297
Auslösende Substanzen:
• Serotonerge Medikation, v.a.
– SSRI
– MAO-Hemmer
– Trizyklische Antidepressiva
– Lithium
– Kokain/Amphetamin
SSRI Discontinuation Syndrome
SSRI Discontinuation Syndrome (SSRI Absetzsyndrom), ist ein Zustand, der beim
abrupten oder nicht abrupten Absetzen von Selektiven Serotonin- und/oder
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI, SNRI) auftreten kann.
Beschreibung
Risiko:
• Kombinationen, insbesondere
– MAO-Hemmer mit anderen Antidepressiva
– SSRI mit L-Tryptophan
– SSRI mit Lithium
– cave auch Antidepressiva und Opiate mit Serotoninwirkung wie Tramadol oder
Pethidin
• Poor-metabolizer-Status
Pathophysiologie:
• zentrale Serotoninwirkung
• "Serotonin syndrome is the result of overstimulation of 5-HT1A receptors in central grey
nuclei and the medulla and, perhaps, of overstimulation of 5-HT2 receptors." (Birmes et
al., 2003)
Therapie:
• Absetzen des verursachenden Medikaments
• evtl. Dantrolen (Dantamacrin®)
• evtl. Cyproheptadin (Peritol®)
• Intensivmedizinisches Monitoring, Sicherung der Vitalfunktionen
• Symptomatische Behandlungsmaßnahmen
298
299
•
Absetzerscheinungen treten in der Regel in den ersten 24 Stunden bis 1 Woche nach
Absetzen ein. Der Zeitpunkt des Eintretens der Symptome hängt unter anderem von
der Dosis der Medikation und der Halbwertszeit der Wirksubstanz ab. Die bei SNRI
vergleichsweise starken Absetzerscheinungen können durch die gleichzeitige
Einnahme von Fluoxetin vermindert werden.
•
SSRI haben kein Abhängigkeitspotential im konventionellen Sinn. Ein plötzliches
Absetzen der Wirkstoffgruppe kann aber sowohl körperliche und psychische
Entzugserscheinungen hervorrufen.
•
Das Einstellen der Behandlung mit Dopamin-Antagonisten kann eine intensive
Psychose mit Merkmalen wie Größenwahn, Halluzinationen und erhöhtem
Suizidrisiko hervorrufen. Es wird empfohlen, die Dosis nur in kleinen Schritten
(Verringerung um 10% der Erhaltungsdosis) und unter Überwachung eines Arztes zu
verringern.
•
Obwohl das Syndrom durch bekannte Symptome nicht eindeutig identifiziert werden
kann, ist es wahrscheinlich dass Patienten mit Verwirrtheitszuständen, grippeartigen
Zuständen und Schlaf- oder Empfindungsstörungen innerhalb 24 bis 72 Stunden300
nach
dem Absetzen Absetzerscheinungen entwickeln.
Symptome
Folgende Symptome können beim SSRI Absetzsyndrom auftreten:
• Orthostatische Störungen (Kreislaufbeschwerden), Schwindel und
Gleichgewichtsstörungen bei Kopfbewegungen wie drehen des Kopfes oder
horizontale Bewegungen der Augen (Blick nach links oder rechts)
• Empfindungsstörungen wie Schwindel, Höhenangst und Empfindungen, die
an leichte Stromschläge erinnern und meist ausgehend von der Mitte des
Körpers in die Extremitäten ausstrahlen oder auch am ganzen Körper
auftreten; Tinnitus
• Motorische Störungen (Zucken, Tics) und Schwierigkeiten bei alltäglichen
Bewegungen (aufstehen, gehen)
• Schlafstörungen, lebhafte Träume, Müdigkeit, Tagschläfrigkeit (das Gefühl,
plötzlich einzuschlafen)
• Verdauungsstörungen (Durchfall, Verstopfung), körperliches Unwohlsein
(Kopfweh, verstopfte Nase, Abgeschlagenheit, Knochen- und
Gelenksschmerzen, fieberartige Zustände)
• Stimmungsschwankungen, Muskelkrämpfe, Zittern, aggressives Verhalten,
Manie, schwere Depression und Suizidgedanken
Anzeichen für ein SSRI Discontinuation Syndrom:
• Unterbrechung, Beendigung oder Verringerung der
Dosis einer mit SSRI oder SNRI geführten
Behandlung über vier Wochen oder länger
• Symptome, die sich im sozialen Umfeld bemerkbar
machen
• Symptome, die nicht von der Wirkung von anderen
Medikationen, deren Absetzen oder Drogenkonsum
verursacht werden können
• Symptome, die nicht denen entsprechen, wogegen
die Behandlung mit SSRI begonnen wurde
• Diese Symptome verschwinden bei erneuter
Erhöhung der Dosis auf die gewohnte Menge.
301
Mechanismus
302
Prävention und Behandlung
• Absetzerscheinungen beim Absetzen von
Antidepressiva indizieren nicht Sucht im allgemeinen
Sinn, sie sind mehr das Ergebnis der Versuche des
menschlichen Gehirns, erneut ein neurochemisches
Gleichgewicht nach dem Absetzen des Medikaments
zu erzeugen.
• Diese Symptome können meist durch Ausschleichen
(langsames Verringern der Dosis) über die Dauer von
Wochen oder Monaten vermindert oder gänzlich
verhindert werden. Auch diese Methode ist aber
speziell bei Patienten mit Langzeitbehandlung nicht
immer erfolgreich.
303
• Die Patienten sollten über die kurze Halbwertszeit von SSRI
informiert werden. Speziell bei einer Umstellung auf
Medikamente mit kürzerer Halbwertszeit (beispielsweise
Paroxetin), ist dieser Punkt wichtig.
• Obwohl nicht sichergestellt werden kann, dass das SSRI
Discontinuation Syndrom nicht auftritt, können das
Wiedereinsetzen der Erhaltungsdosis sowie das langsame
Ausschleichen die Symptome mildern oder ganz verschwinden
lassen.
• Trizyklische Antidepressiva (bspw. Amitriptylin) können leichte
bis mittelschwere Entzugserscheinungen, insbesondere
Kreislaufbeschwerden, lindern.
304
Langzeitsymptome
Post SSRI Sexual Dysfunction
• Bei einigen Patienten, speziell jene unter Langzeitmedikation oder
großen Dosen, können Langzeitsymptome auch lange nach Beendigung
des Absetz-Syndroms auftreten.
•
Hierbei können leichtere (Verwirrtheit, schlechtes Kurzzeitgedächtnis,
Konzentrationsschwierigkeiten, Tinnitus) oder schwere Symptome
(Psychomotorische Unruhe, Tachykardie, Depersonalisierung),
• sexuelle Dysfunktion in Form von Post SSRI Sexual Dysfunction (PSSD)
oder Persistent sexual arousal syndrome (= sexuelle Dauererregung, v.a.
Frauen, bis zu 250 Orgasmen/d, Auslöser sind leichte Vibrationen-z.B. Bus
fahren, Fön, seit 2001 bekannt) extreme Angstzustände wie vor der
Behandlung mit SSRI auftreten.
• Bisher wurde nur wenig über diese Phänomene geforscht. Zuverlässige
wissenschaftliche Analysen sind derzeit nicht verfügbar. Berichten von
Patienten zu folge, verbessern sich die Langzeitsymptome nach dem
Absetzen von SSRI innerhalb von zwei Jahren signifikant. Es gibt aber auch
Fälle, in denen die Symptome nie wieder abklingen.
Symptome:
Eines oder mehrere der folgenden sexuellen Symptome beginnen mit dem Absetzen des
SSRI vor allem bei Langzeitmedikation und hohen Dosen oder bleiben über das
Absetzen hinaus bestehen:
• verminderte oder nicht vorhandene Libido
• Impotenz oder reduzierte Vaginalbefeuchtung
• Schwierigkeiten, eine Erektion oder sexuelle Erregung hervorzurufen oder
aufrechtzuerhalten
• andauernde genitale Erregungsstörung trotz fehlender sexueller Erregtheit
• schwacher, verspäteter oder fehlender Orgasmus (Anorgasmie)
• Orgasmus ist weniger oder überhaupt nicht befriedigend (ejakulatorische Anhedonie)
• vorzeitiger Orgasmus
• verminderte Empfindlichkeit des Penis, der Vagina oder der Klitoris
• genitale Gefühlstaubheit
• keine oder verminderte Reaktion auf sexuelle Reize
• vermindertes Sperma-Volumen
• Dauererektion (Priapismus)
• Emotionale Abstumpfung
305
306
Malignes Neuroleptisches Syndrom
Risikofaktoren
•
• Die Entstehung des malignen neuroleptischen Syndroms
kann durch Risikofaktoren begünstigt werden.
Dazu zählen beispielsweise
• MNS in der Anamnese
•
•
•
Das maligne neuroleptische Syndrom (MNS) ist eine seltene Nebenwirkung
der Einnahme von Neuroleptika. Es stellt einen in der Psychiatriegefürchteten
Notfall dar, weil es schnell verläuft und rasch lebensbedrohliche
Komplikationen verursachen kann.
Risiko:
Kombinationen, hohe Medikamentendosen
bei etwa 1‰ - 1% aller Neuroleptikabehandlungen, nach Behandlungsbeginn
oder nach Dosissteigerung
zurückliegendes MNS, dann Rezidivrate um 15-30%
Auslösende Arzneistoffe
•
Als Auslöser eines MNS kommen in Betracht: Carbamazepin, Chlorpromazin,
Perazin, Pipamperon, Triflupromazin (niederpotente Neuroleptika),
Chlorprothixen, Flupentixol (Thioxanthene), Desipramin, Trimipramin
(Trizyklische Antidepressiva), Domperidon, Metoclopramid (Prokinetika),
Fluphenazin, Perphenazin (Phenothiazine allgemein), Haloperidol,
Benperidol, Melperon (Butyrophenone), Lithium, Pimozid, Risperidon,
Aripiprazol (alle atypischen Neuroleptika), Sertralin, Escitalopram (SSRI),
Sulpirid, Amisulprid (Benzamide),Tiaprid, Venlafaxin (SNRI)
307
– speziell in den ersten beiden Wochen nach einem MNS besteht
extremes Risiko des Wiederauftretens
• rasche Dosiserhöhung eines Neuroleptikums
• Einnahme hochpotenter (stark antipsychotisch wirkender)
Neuroleptika
• hohe Dosierung
• bestehende Gehirnschäden
• Neuroleptika-Verabreichung an Kinder oder Jugendliche
• parenterale Neuroleptika-Verabreichung (i. v., i. m.)
308
Symptome:
Differenzialdiagnose
• Das maligne neuroleptische Syndrom ist gekennzeichnet durch
extrapyramidal-motorische Störungen - darunter
– Akinese (Bewegungsarmut), Rigor (Muskelstarre) (typisch); extreme
Muskelsteife (Rigidität) (ähnlich dem Befund bei maligner Hyperthermie)
– nur gelegentlich: Tremor
– Hyporeflexie
– Opisthotonus (Überstreckung der Rumpfmusk.+ Extremitäten, starke
Rückwärtsneigung des Kopfes), Trismus (Mund-oder Kiefersperre)
– Blickkrämpfe, u. a.
•
•
•
•
•
Dem MNS ähnliche Bilder können auftreten bei
Serotonin-Syndrom
Maligner Hyperthermie (in der Anästhesie)
Hitzschlag
hypokinetischer Krise (beim ParkinsonSyndrom)
• Infektionen des ZNS
• Drogengebrauch
• febrile Katatonie (bei schizophrener Psychose)
• Vegetative Entgleisung - beispielsweise mit
– Fieber (typisch), starkem Schwitzen
– Tachykardie, Tachypnoe, Blutdruckänderungen
– Harn- bzw. Stuhlinkontinenz oder Harnverhalt
• psychische Störungen - z. B.
–
–
–
–
–
Stupor/ Katalepsie (Bewegungsstarre)
Verwirrtheit
Mutismus (Spracharmut)
Bewusstseinsstörungen bis zum Koma
Katatonie (unnatürliche, stark verkrampfte Haltung des Körpers)
• auffällige Laborbefunde - etwa
–
–
–
–
extreme CK- sowie Transaminasen-Erhöhung
Myoglobinurie (bei Rhabdomyolyse)
Leukozytose
metabolische Azidose
309
Behandlung
• Wichtigste Maßnahme und kausale Therapie ist das
Absetzen des auslösenden Medikaments.
• Alle weiteren Maßnahmen sind eher unterstützend
und beziehen sich auf die Sicherung der
Lebensfunktionen (ggf. Beatmung, Rehydratation) und
auf die Vermeidung weiterer Komplikationen (etwa
durch Wadenwickel zur Fiebersenkung).
• An Medikamenten werden u. a. eingesetzt:
• Heparin zur Thrombose- und Embolie-Prophylaxe
• Benzodiazepine zur Muskelrelaxation, auch zur
Sedation
• Dantrolen zur Beherrschung der Muskelrigidität (siehe
maligne Hyperthermie)
• Amantadin oder Bromocriptin zur Behebung der
Akinese und der Parkinson-Symptome
311
310
Verlauf und Prognose
• Das MNS beginnt meistens hochakut und fulminant. Die Eintrübung, sowie
besonders Muskelstarre und Fieber können dabei rasch zunehmen und
schnell eine lebensgefährliche Dekompensation (Endpunkt:
Multiorganversagen) bewirken. Das maligne neuroleptische Syndrom muss
darum auf der Intensivstation behandelt werden.
• Die Letalität des MNS beträgt unbehandelt bis 20 Prozent. Sie ist in letzter
Zeit rückläufig.
Entscheidend für den Verlauf des MNS sind das Erkennen der Erkrankung,
und das sofortige Absetzen des Neuroleptikums.
Die Dauer einer MNS-Erkrankung beträgt insgesamt etwa fünf bis zehn
Tage.
• Ein malignes neuroleptisches Syndrom kann in der Zeit nach überstandener
Erkrankung besonders schnell wieder auftreten. Daher kann jegliche
neuroleptische Medikation nur extrem vorsichtig wieder aufgenommen
werden, möglichst mit niederpotenten Stoffen oder atypischen Neuroleptika
und in niedrigen Dosen.
312
Neurotransmitter-toxische Syndrome
►Zentrales anticholinerges Syndrom
Risiko:
• hohes Alter
• zerebrale Vorschädigung
• Medikamentenkombinationen
Auslösende Substanzen:
• Atropin
• Antidepressiva
• Neuroleptika
• Antihistaminika
• Tollkirsche, Bilsenkraut, Stechapfel, Engelstrompete
Pathophysiologie:
• Blockade zentraler muscarinischer (Acetylcholin-)
Rezeptoren
313
►Adrenerges Syndrom
Auslösende Substanzen:
• Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Kombinationen
auch Reboxetin? Amphetamine?
Therapie:
• Absetzen des verursachenden Medikaments
• evtl. Physostigmin (Anticholium®, cave Bradykardie, Arrhythmie,
Asthma, Gefäßstenosen)
• Intensivmedizinisches Monitoring, Sicherung der Vitalfunktionen
• Symptomatische Behandlungsmaßnahmen
• Zuwendung, Reorientierungshilfe
314
►Zentrales antihistaminerges
Syndrom
Auslösende Substanzen:
• Dimenhydrinat, Promethazin
• Olanzapin, Quetiapin
• Antidepressiva, z.B. Amitriptylin, Mirtazapin
Pathophysiologie:
• Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme
Symptome:
• zentrale Stimulation
• Krämpfe
• Tremor
• (labile) arterielle Hypertonie, Tachykardie
• Verstärkung adrenerger Wirkungen
Symptome:
• delirante Symptomatik mit
– Desorientiertheit, Aufmerksamkeitseinschränkung,
Auffassungsminderung
– Erregung, Angst, motorischer Unruhe
– (optischen) Halluzinationen, Verkennungen, Paranoia
– Dysarthrie, Asterixis, Tremor
• Mydriasis, Akkomodationsstörung, Glaukomgefahr
• trockene Haut, Hyperthermie, Mundtrockenheit
• Harnverhalt, Obstipation bis zum paralytischen Ikterus
• Tachykardie, tachykarde Herzrhythmusstörungen
• Krampfanfälle
• Bewußtseinsstörungen bis zum Koma
Symptome:
• delirantes Syndrom
• Sedierung
• Blutdruckabfall
315
316
►Entzugssyndrom
►Katatones Syndrom
Psychische/neurologische Entzugssymptome:
• delirantes Syndrom mit Desorientiertheit, Verwirrtheit,
Angst, psychomotorischer Unruhe, optischen Halluzinationen, ggf. Paranoia
• Schwindel, Koordinationsstörungen, Tremor
• Kopfschmerzen, Gliederschmerzen,
Muskelschmerzen
• evtl. Krampfanfälle
• evtl. Bewusstseinsstörung
Vegetative Entzugssymptome:
• Tachykardie
• Blutdruckerhöhung
• Schwitzen, evtl. Fieber
• Übelkeit, ggf. Erbrechen
Risiko:
• unbehandelte katatone Schizophrenie
Symptome:
•
•
•
•
•
•
Stupor, Mutismus
"wächserne Biegsamkeit"
(Haltungs-) Stereotypien, Manierismen, Katalepsie
Negativismus, Befehlsautomatie, Echopraxie
"perniziöse Katatonie": Fieber, Exsikkose
Gefahr eines Raptus
Therapie:
•
•
•
•
Antipsychotische Medikamentenbehandlung
ggf. Sedierung
evtl. Sicherung/Fixierung
evtl. Elektrokrampftherapie
317
318
Differentialdiagnose:
• Bei allen Syndromen bis auf die Katatonie kommt eine delirante
Symptomatik vor.
• Alle gehen mit Fieber einher, allenfalls die Katatonie nicht, das
Entzugssyndrom unregelmäßig.
• Das anticholinerge Syndrom unterscheidet sich durch Mydriasis und
trockene, rote Haut und ist nicht akinetisch-rigorös.
• Das Serotoninsyndrom, das MNS und die Katatonie zeigen einen
erheblichen Rigor.
• Bei serotonerger Überstimulation treten abdominelle Schmerzen/Krämpfe
und Diarrhoe auf, Myoklonien und Reflexsteigerung.
• Das MNS ist durch besondere Ausprägung von Akinese und Rigor
gekennzeichnet, Leukozyten, CK und Myoglobin sind erhöht.
• Die Katatonie ist weniger delirant als psychotisch, stupurös/mutistisch und
zeigt Stereotypien, bizarre Haltungen und Katalepsie.
• Entzugssyndromen fehlen in der Regel bizarrer Psychotizismus und
extrapyramidalmotorische Symptome.
• Die Anamnese ergibt den entscheidenden Hinweis, sofern der Patient
Auskunft geben kann oder will.
• Die Patienten sind oft polyneuropathisch, myopathisch, hepatotoxisch und
im Aspekt stigmatisiert.
319
320
Wirkstoff
CH
D/A
Info
Antidepressiva
Psychopharmaka und
Psychopharmakotherapie
in der Psychiatrie
Überwiegende
oder selektive
Serotonin-RI
Überwiegende 5HT-RI
(auch anticholinerge
und anti-a1-adrenerge
Eigenschaften)
SSRI: Seletiver
Serotonin-RI (keine
Medikamenten-Liste
antihistaminerge und
keine oder minimale
anticholinerge Potenz)
Clomipramin (TZA)
Anafranil
Anafranil
Auch für
Zwangsstörung,
Angststörung,
Katalepsie und
chronische
Schmerzsyndrome
zugelassen
Fluoxetin
Fluctine
Fluctine
Auch für Panikstörung,
Zwangs-störung,
Bulimie und
prämenstruelles
Syndrom zugelassen
Fluvoxamin
Floxyfral
Floxyfral
Auch für
Zwangsstörung,
soziale Phobie ,
Panikstörung und
Bulimie zugelassen
Paroxetin
Deroxat
Seroxat
Auch für
Zwangsstörungen,
Angst-Störung,
Panikstörung, soziale
Phobie und
prämenstruelles
Syndrom zugelassen
Sertralin
Gladem
Tresleen
Auch für
322
Zwangsstörung,
Panikstörung, sozialer
Phobie, PTSD und
prämenstruelles Syn.
Amitriptylin (TZA)
Saroten
Saroten
Stark sedierend (H1Blockade)
Amitriptylinoxid (TZA)
---
Equilibrium
Stark sedierend (H1Blockade)
Dibenzepin (TZA)
Noveril
Noveril
Vergleichsweise
gering sedierend
Doxepin (TZA)
(besonders sedierend
wegen starker
antihistaminerge
Wirkung)
Sinquan
Sinequan
Stark sedierend (H1Blockade)
Imipramin (TZA)
Tofranil
Tofranil
Sedierend. Auch für
Panikstörungen,
Enuresis und
Kataplexie zugelassen
321
Citalopram
SNRI: Selektive
(überwiegend) 5HT-, aber auch NARI. Keine
Seropram
Pram
Venlafaxin
Efectin
Milnacipran
Ixel
antihistaminerge,
anticholinerge oder
antoadrenerge Potenz
Duloxetin
Cymbalta
Dual-serotonerge
AD (überwiegende
5-HT-RI + 5-HT2Antagonist)
Nefazodon
Nefadar
Nefedar
Auch für Panikstörung
zugelassen
Angststörungen,
Sozialphobie,
Kombinierte 5-HTund NA-RI
Diabet. PNP
(alle haben in
unterschiedlicher
Ausprägung auch
anticholinerge und a1antiadrenerge Effekte)
Potenter Inhibitor von
CYP 3A4, cave mit
Komedikationen
Überwiegende oder
selektive NA-RI
Überwiegende NA-RI
Nortriptylin (TZA)
Nortrilen
Nortrilen
Nur gering
anticholinerg
Nur gering
anticholinerg
Desipramin (TZA)
---
Pertofran
Lofepramin (TZA)
Gamonil
Gamonil
Maprotilin (TetraZA)
Ludiomil
Ludiomil
Viloxazin
---
Vivalan
Überwiegende NA-RI
+ H1-, 5-HT2- und
a1/a2-antagonistische
Effekte
Mianserin (TetraZA)
Tolvon
Tolvon
NARI: Selektiver
NA-RI
Reboxetin
Edronax
Edronax
Sedierend. Nur gering
anticholinerg
Sedierend
323
324
NDRI: Überwiegende
oder selektive DA/NARI
MAO-Hemmer
(reversibel)
Bupropion
Zyban
Wellbutrin XR
Moclobemid (MAO-AHemmer)
Aurorix
Aurorix
Selegilin (MAO-BHemmer)
Selegilin
Selegilin
Auch für soziale Phobie
zugelassen. Häufiger
Schlafstörungen
Phasenprophylaktika
Lithium
Lithiumcarbonat
Quilonorm
Quilonum
Valproinsäure
Valproat
Orfiril, Depakine
Orfiril
Carbamazepin
Carbamazepin
Tegretol
Tegretal
Andere Wirkmechanismen
Fehlende Monoamin-RI;
antihistaminerg,
anticholinerg,
antiserotonerg, a1antiadrenerg
SARI (SerotoninAntagon.+RI:
Schwache 5-HT-RI ;
antagonistisch an 5HT2- und a1adrenergen
Rezeptoren
Weitgehend fehlende
Monoamin-RI; NaSSA
antagonistische Wirkung
an H1-, 5-HT2-, 5-HT3und a2-adrenergen
Rezeptoren
Trimipramin (TZA)
Trazodon
Surmontil
Trittico
Trittico
Häufiger Priapismus
Aufklärung
Remeron
Mirtabene
Sedierend. Bisher im
Ggs. zu TZA und SSRI
keine sexuellen
Funktionsstörungen
Mirtazapin (TetraZA)
Noradrenerges und
spezifisch serotonerges
Antidepressivum(NaSSA)
SRE (Serotonin-R-Verstä
Vermutlich schwache 5HT-, NA- und DA-RI
durch den Inhaltsstoff
Hyperforat SNRI
Stangyl
Stablon
Hypericum
ReBalance
Jarsin
325
326
Photosensibilität!
Neuroleptika
Butyrophenone
Benperidol
---
Glianimon
Bromperidol
---
Impromen
Chlorpromazin
Chlorazin
Propaphenin
Haloperidol
Haldol
Haldol
Fluphenazin
Dapotum
Dapotum
Pipamperon
Dipiperon
Dipiperon
Levomepromazin
Nozinan
Neurocil
Melperon
---
Eunerpan
Perphenazin
Trilafon
Decentan
Thioridazin
Melleril
Melleril
Risperidon
Risperdal
Risperdal
Promazin
Prazine
Protactyl
Chlorprotixen
Truxal
Truxal
Clopentixol
---
Ciatyl
Zuclopenthixol
Clopixol
Ciatyl-Z
Sulpirid
Dogmatil
Dogmatil
Antivertiginosum
Flupentixol
Fluanxol
Fluanxol
Dibenzodiazepine
Clozapin
Leponex
Leponex
Thienobenzodiazepin
Olanzapin
Zyprexa
Zyprexa
Amisulprid
Solian
Solian
Antidepressive und
Wirkung auf Negativsymptomatik in
niedriger Dosierung
Phenothiazine
Thioxanthene
Benzisoxazol(piperidin)
Benzamide
Dibenzothiazepin
Quetiapin
Seroquel
Seroquel
(selektive Blockade
von D2-artigen
Rezeptoren,
vorwiegend im
mesolimbischen und
tuberoinfundibulären,
weniger im
nigrostriatalesn
System)
327
328
Anxiolytika
Benzodiazepine (HWZ)
ß-Blocker
Diazepam
Diazepam, Valium
Diazepam, Valium
Chlordiazepoxid
+Amitriptylin
Limbatril
Limbatril
Chlordiazepoxid
---
Librium
Dikaliumclorazepat
Tranxilium
Tranxilium
Prazepam
Demetrin
Demetrin
Clobazam
Urbanyl
Frisium
Alprazolam
Xanax
Xanax
Bromazepam
Lexotanil
Lexotanil
Propranolol
Inderal
Dociton
Flunitrazepam (20-30),
aktiver Metabolit
Rohypnol
Rohypnol
Flurazepam
(Kumulationsgefahr, bis
250), drei aktive
Metaboliten
Dalmadorm
Dalmadorm
Lormetazepam (8-15),
kein aktiver Metabolit
Noctamid
Noctamid
Triazolam (1,5-5), kein
aktiver Metabolit
Halcion
Halcion
Chloralhydrat
Chloralhydrat
Chloraldurat rot/blau
Chloraldurat rot/blau
Promethazin
(Phenothiazinderivat)
Promethazin
Promethazin
Atosil
Non-BenzodiazepinHypnotika
Zolpidem
Stilnox
Stilnox
Zopiclon
Imovane
Ximovan
Hypnotika
Benzodiazepin-Hypnotika
Lorazepam
Oxazepam
Partieller 5-HT1a-Agonist
Buspiron
Buspar
Bespar
H1-Blocker
(+antiadrenerg, +
anticholinerg)
Hydroxyzin
Atarax
Atarax
H1-Blocker
(+antidopaminerg, + 5HT2a-antagonistisch
Opipramol
Insidon
Insidon
Unbekannte Wirkung,
vermutlich an GABARezeptoren
329
Kava-Kava
Kavasedon
Kavasedon, Limbao 120
330
Suchtbehandlung
Alkohol
Antidementiva
AzetylcholinesteraseHemmer
Partieller aAdrenozeptor- und 5HT-Mechanismus
Gingko biloba
Donepezil
Aricept
Aricept
Rivastigmin
Exelon
Exelon
Tacrin
---
Cognex
Co-dergocrin
Hydergin
Hydergin
Entzugsbehandlung
Clomethiazol
Distraneurin
Distraneurin
Entwöhnungsbehandlung
(Antagonismus des
glutamergen Systems
NMDA-Rezeptorkomplex)
Acamprosat
Campral
Campral
Intoxikationsbehandlung
Neuroleptika s.
dort (Haldol)
Benzodiazepine
Entzugsbehandlung
---
Entwöhnungs-behandlung
---
Antidot
Flumazenil
Anexate
Anexate
Clonidin
Catapresan
Catapresan
Gingko biloba
Opiate (z.B. Codein,
Heroin, Methadon)
NMDA (Glutamat)Antagonist
Memantin
---
AkatinolMemantine
Ca-Antagonist
Nimodipin
Nimotop
Nimotop
Uneinheitlicher
Wirkmechanismus
Piracetam
Nootropil
Nootrop
Entzugsbehandlung
Benzodiazepine
s. dort
(Diazepam)
331
Entwöhnungsbehandlung
Naltrexon
Nemexin
Nemexin
Antidot
Naloxon
Narcan
Narcanti
332
Kokain, Amphetamine,
"synthetische Drogen"
(Ecstasy, MNMA, MDA)
Nikotin
Entzugsbehandlung
Benzodiazepine
Entwöhnungsbehandlung
Antidepressiva
s. dort
Intoxikationsbehandlung
Benzodiazepine
s. dort
Entzugsbehandlung
Nikotinpflaster
Bupropion
Neuroleptika s.
dort
Entwöhnungbehandlung
---
Intoxikationsbehandlung
---
Zyban
nicht zugelassen
Ca-Antagonisten
Psychotomimetika (LSD,
Meskalin, Psilocybin u.a.)
Sexualtherapeutika
Entzugsbehandlung
---
Entwöhnungsbehandlung
---
Intoxikationsbehandlung
Benzodiazepine
s. dort
Neuroleptika s.
dort
Sildenafil. Förderung
der Erektion durch
Hemmung des Abbaus
von cGMP über
Blockierung der
Phosphodiesterase
Viagra
Viagra
Cyproteronazetat
Androcur
Androcur
Cannabis
Entzugsbehandlung
---
Entwöhungs-behandlung
---
Intoxikations-behandlung
Benzodiazepine
s. dort
Neuroleptika s.
dort
333
334
Wirkungsmechanismus/Angriffspunkte
Stimulantien
Stoffe
• Methylxanthine (z.B. Koffein) und Amphetamine und Verwandte
Amphetamine (wie auch Dopamin, NA und A): Abkömmlinge des
Phenylethylamins (sind aber im Gegensatz zu den anderen
Katecholaminen relativ lipophil), schwache bis mäßig starke Basen;
können die Blut-Hirn Schranke permeieren
• besonders wirksam: linksdrehende Formen von Amphethamin und
Methamphetamin (zentral wirksam)
• Hydroxylgruppe am -Kohlenstoff; Lipophilie, dadurch weniger
zentral wirksam z.B. Norpseudoephedrin (Appetitzügler)
• bestimmte Substituenten (Methoxygruppe), zusätzlich halluzinogene
Wirkung (Bsp.: Ecstacy)
335
Amphetamin (alpha-Methylphenethylamin, auch
Phenylisopropylamin oder umgangssprachlich Speed) als Substrat
des Monoamintransporters in der Plasmamembran von
dopaminergen, noradrenergen und adrenergen Neuronen (und in der
Speichervesikelmembran)
Konkurriert mit Monoaminen (v.a. NA und A) um die Aufnahme in
entsprechende Nervenenden und Vesikel
Keine Affinität zu Adrenozeptoren oder Dopaminrezeptoren
Wirkung ist also indirekt durch nicht exocytotische,
transportervermittelte Freisetzung von Neurotransmittern
(NA-Konzentration in der Zelle steigt stark an, da keine Aufnahme in
Vesikel; Umkehr des Na+-Carriers ⇒ NA und Na+ aus der Zelle)
Peripherie: NA; zentral: NA, DA, u.U. auch A
⇒ Wiederholte Gabe führt zur Toleranzentwicklung durch Entleerung
der Monoaminspeicher (da Aufnahme von Monoaminen in die
Speicher gehemmt)
336
Therapeutische Wirkung
Amphetaminwirkung
•
•
⇒ Kompetetive und reversible Hemmung des
intraneuronalen Abbaus von NA durch MAO
⇒ Hemmung der Wiederaufnahme von NA in
die Vesikel
→ Carriervermittelter Transport von NA aus der
Zelle
⇒ Agonistische Wirkung an Catecholamin- und
Serotoninrezeptoren; enzymatische
Umwandlung in falsche Transmitter mit
geringerer Affinität zu Adrenozeptoren;
Auch früher als Weckamine bezeichnet
therapeutisch nur zentrale Wirkungen bedeutsam: in geringen Dosen (5-10mg)
Freisetzung von Dopamin und Noradrenalin im Gehirn
Dopamin ⇒ euphorisierend (mesolimbisch)
Noradrenalin ⇒ antriebssteigernd, stimulierend (Leistungssteigerung,
Unterdrückung von Hunger und Müdigkeit)
•
•
Indikationen
•
•
•
Narkolepsie (Methylphenidat; Fenetyllin)
hyperkinetisches Syndrom bei Kindern (Methylphenidat- Ritalin®; Fenetyllin)
Appetitzügler (Norpseudoephedrin)
Nebenwirkungen
NA: peripher Vasokonstriktion (Blutdruck ↑), Schwitzen, Mundtrockenheit, Tremor,
reflektorische Bradykardie, Tachyarhythmien, extrem: Myokardinfarkt; Mißbrauch
kann zum Tod führen
als Crack(Kokainsalz+Natron/Backpulver), Speed, Crystal (N-Methylamphetamin,
auch Methamphetamin oder Metamfetamin genannt (umgangssprachlich Crystal
Meth, abgekürzt Meth oder Crystal), Ice (Base von Metamphetamin) in der
Drogenszene
→ führen zu extremer psychischer Abhängigkeit und Gewöhnung (Toleranz); aber
keine ausgeprägte körperliche Abhängigkeit: kein Entzugssyndrom, nur einige
akute Absetzerscheinungen (den normalen Folgen entgegengesetzt)
•
•
•
337
338
Cocain
•
Akute Vergiftungen
• bei sehr hohen Dosen: viel Dopamin im ZNS →
psychotische Zustände, Wahn, Halluzinationen (auch
nach chronischer Anwendung; für mehrere Tage),
Krämpfe, Delir
Alkaloid, chemisch mit dem Atropin verwandt
Wirkmechanismus
•
•
•
Wechselwirkungen
• mit MAO-Inhibitoren: Verstärkung der Wirkung
Hemmung der Zellmembran-Carrier für NA, DA und Serotonin
in höheren Konzentrationen Blockade spannungsabhängiger Na+-Kanäle →
lokalanästhetisch
psychotrope Wirkung vermutlich v.a. durch Wiederaufnahmehemmung von NA,
DA und Serotonin; Euphorie vermutlich v.a. Dopamin (Beteiligung an der
mesolimbischen dopaminergen Belohnungsbahn)
Zentralnervöse Wirkung
•
•
•
•
•
•
•
Pharmakokinetik
• gute Lipidlöslichkeit, daher nahezu vollständige
Resorption
• Ausscheidung über die Niere, unverändert und als
Konjugat mit Glucuronsäure
Verminderung der Müdigkeit
Gefühl der Leistungsfähigkeit
Intensivierung angenehmer Empfindungen
Unterdrückung von Hunger
Unruhe/Angst
in hohen Dosen visuelle und taktile Halluzinationen
Krämpfe
Kreislaufwirkungen
•
339
•
periphere Mechanismen: sympathisch innerviertes Gewebe → ↑ der NAWirkung, z.B. ↑ der positiv chronotropen Wirkung von NA und elektr. Stim.
auch über zentralnervöse Steigerung des Sympathikustonus → Blutdruck ↑340
und
Tachykardie
Rauschmittel: Cannabis
Stoffe
Pharmakokinetik
•
• bei Inhalation steigt der Plasmaspiegel fast so
schnell an, wie bei intravenöser Injektion (bei
oraler oder nasaler Applikation langsamer) →
erklärt den intensiven „flash“
• fast vollständige Metabolisierung; HWZ (Plasma)
etwa 1 h
• Toleranz gegen Euphorie schnell, gegen
Kreislaufwirkung kaum → Abhängigkeitsgefahr
• kaum körperliche Entzugssymptome
Vergiftung
• v.a. Herz-Kreislaufprobleme
341
•
•
•
Je nach Zubereitung:
Haschisch (Harz der Spitzen der weiblichen Hanfstaude; 36% ∆9THC)
Marihuana (tabakartiges Gemisch aus getrockneten
Blättern und Blüten; 1-3% ∆9THC)
Haschischöl (30-50% ∆9THC)
⇒ Hauptwirkstoff: ∆9 Tetrahydrocannabinol (∆9THC)
Wirkungsmechanismen und Angriffspunkte
• Wirken über den Cannabiniod-Rezeptor (an G-Protein gekoppelt: Aktivierung hemmt
die Adenylatcyclase und blockiert Ca+-Kanäle)
• Vorkommen v.a. in Basalganglien, Hippocampus, Cerebellum
• endogene Liganden: Ethanolamide ungesättigter Fettsäuren
Pharmakodynamik
• akut
• Entspannung
• Abrücken von Alltagsproblemen
• Apathie (angenehm)
• milde Euphorie
• phantasievolles beglückendes Denken
• Intensivierung der Sinneswahrnehmung
• Vigilanz bei kleinen Dosen ↓, bei großen ↑ (Erregung bis psychotische Zustände)
manchmal
• ängstliche Unruhe
• aggressive Gereiztheit
vegetativ
• rote Augen, Tachykardie, Hunger, Mundtrockenheit, antiemetisch, analgetisch,
342
antikonvulsiv
Chronisch Konsum:
Hanfarten
•
•
•
•
Toleranz (gewisse Kreuztoleranz zu Ethanol und Barbituraten)
psychische Abhängigkeit
aber physisch nicht annähernd so stark wie bei Alkohol und Opiaten
jedoch mildes Entzugssyndrom möglich (Ruhelosigkeit,
Schlafstörungen, vegetative Symptome)
• Persönlichkeitsveränderungen (amotivationale Syndrome),
substanzinduziertePsychosen v.a. bei jungen Männer
Die Hanfpflanze gehört zur Familie der
Cannbaceae (Hanfgewächse, Hanfartige), der
als zweite Pflanze der Hopfen angehört, der
ebenso psychoaktive Wirkung hat.
•
Pharmakokinetik
• ∆9THC = lipophil
• metabolisiert und im Gewebe angereichert
• vollständige Ausscheidung erstreckt sich über einen Monat
• 80% über Darm, 20% über Niere
•
343
Cannabis sativa
Cannabis indica
(gewöhnlicher Hanf) (indischer Hanf)
Cannabis ruderalis
(wilder Hanf)
Wirkung
Wirkstoff
•
•
Die berauschende Wirkung von Hanf beruht auf seinen Cannabinoiden
(komplexe Mischung psychoaktiver Substanzen aus der Hanfpflanze ). Insbesondere
dem THC wird dabei ein Großteil der Effekte zugeschrieben. Aber auch Wirkstoffe
wie CBN,CBD,CBG,CBC spielen eine wichtige Rolle. Die Wirkung von
Cannabisprodukten rührt also nicht wie oft angenommen vom THC allein. Vielmehr
finden sich im Cannabisharz viele Substanzen mit unterschiedlichen Wirkungen, die
sich gegenseitig verstärken oder hemmen. Daher ergeben sich je nach genauer je
nach Wirkstoffgehalt und prozentueller Verteilung der Cannabisprodukte
verschiedene Wirkungsweisen.
Marihuana enthält meist zwischen 3 und 15 Prozent THC. Bei einzelnen
Züchtungen wurden auch THC-Werte um die 20 oder 30% gemessen. Der THCGehalt von Haschisch schwankt immens, ist aber in der Regel höher, als der von
Marihuana. Zwischen 5% und über 50% wurden gemessen. Durch spezielle
Veredelungsverfahren kann man aus Marihuana so genanntes Haschöl gewinnen,
welches THC-Konzentrationen von bis zu 90 Prozent haben kann.
•
•
•
•
•
Wirkung
Positiv erlebte Wirkungen
•
• Fühlen - Häufig ist der Rausch von euphorischen Gefühlen gekennzeichnet ("high")
bei gleichzeitiger emotionaler Gelassenheit.
•
• Denken - Übliche Denkmuster treten in den Hintergrund. Neuartige Ideen und Einsichten, verbunden mit starken Gedankensprüngen, prägen das Denken unter
Cannabiseinfluss.
•
• Gedächtnis - Das Kurzzeitgedächtnis wird gestört. Was vor 5 Minuten geschehen
ist, gerät bereits in Vergessenheit. In Gemeinschaft Gleichgesinnter wird dies oft als
amüsant erlebt.
•
• Wahrnehmung - Subjektiv wird die Wahrnehmung intensiviert, sonst
Nebensächliches wird deutlicher wahrgenommen. Wegen der Störung des
Kurzzeitgedächtnisses scheint die Zeit langsamer zu verstreichen.
•
• Kommunikation - Das Gemeinschaftserleben unter Freunden wird intensiviert, oft
verbunden mit Albernheit. Konsumenten haben das Gefühl, sich besser in den
anderen versetzen zu können.
•
• Körpererleben - Einerseits schlägt das Herz schneller, andererseits erleben
Konsumenten eine wohlige Entspannung. Ein Gefühl der Leichtigkeit bei gleichzeitig
verlangsamten Bewegungen macht sich breit.
Cannabis – Marihuana erzeugt in der Regel eine entspannende und
beruhigende Wirkung. In hohen Dosen wirkt es auch halluzinogen. Das
Wirkspektrum von Cannabis ist sehr breit und hängt von verschiedenen Faktoren ab.
Die subjektive Wirkung des Cannabis lässt sich schwer beschreiben. Sie ist viel
detaillierter und vielschichtiger, als man es sich vor dem ersten Konsum erwartet.
Das ist wohl auch ein Grund, warum viele Menschen beim ersten Cannabiskonsum
keine Wirkung spüren, weil sich die Erwartung eben kaum mit der tatsächlichen
Wirkung deckt.
Allgemein kann man sagen, dass Cannabis die Wahrnehmung intensiviert und
die Stimmung, in der man sich vor dem Konsum befand, vor allem vertieft. Das
Rauscherlebnis kann allerdings sehr variieren sodass Wirkung von Mensch zu
Mensch sehr unterschiedlich empfunden wird.
Für die psychoaktive Wirkung von Haschisch und Marihuana ist vor allem
der Wirkstoff Tetrahydrocannabinol (THC) verantwortlich. Sie wird allerdings von
den weiteren enthalten Cannabinoiden beeinflusst und entsteht somit erst durch eine
Wechselwirkung verschiedener Substanzen. Die Wirkung von Cannabisprodukten
rührt also nicht wie oft angenommen vom THC allein. Vielmehr finden sich im
Cannabisharz viele Substanzen mit unterschiedlichen Wirkungen, die sich
gegenseitig verstärken oder hemmen. Daher ergeben sich je nach genauer
Dosierung und je nach Wirkstoffgehalt und prozentueller Verteilung der
Cannabisprodukte verschiedene Wirkungsweisen.
Hanf in der Medizin
•
•
Hanf ist nicht nur eine der vielseitigsten Kulturpflanzen, dank seiner
Cannabinoide sind auch die Anwendungsmöglichkeiten von Cannabis in der Medizin
überaus vielfältig.
Die medizinische Verwendung der Pflanze Hanf ist mindestens 4500 Jahre alt.
Die alten Chinesen nutzen Hanf u. a. gegen Malaria, Rheuma und bei Entzündungen.
Der Leibarzt des römischen Kaisers Nero verordnete Hanf als Schmerz- und
Beruhigungsmittel. Hildegard von Bingen (1098-1179), Martin Luther (1483-1546), die
englische Königin Viktoria (1819-1901) - die Liste der Medizinalhanf- Konsumenten
ließe sich endlos fortsetzen. Obwohl Hanf noch 1937 bei über 100 Krankheitsbildern
verschrieben wurde, strich man ihn 1941 von der Medikamentenliste. Die
medizinische Verwendung von Cannabis verschwand in den Kriegsjahren fast völlig,
die Forschung an einer der ältesten Medizinalpflanzen des Menschen wurde im
Hintergrund aber fortgesetzt.
Wie Hanf hilft- Wem Hanf
helfen kann
Hanf in der Medizin
•
•
•
•
Die moderne Cannabis-Forschung beginnt mit der Isolierung des wichtigsten
psychotropen Wirkstoffes Delta-9-THC im Jahre 1964 durch Forscher der Universität
von Jerusalem.
THC wirkt muskelentspannend, antiepileptisch, stimmungsaufhellend,
brechreizhemmend, appetitsteigernd, leicht verstopfend,
augeninnendrucksenkend, bronchienerweiternd, beruhigend,
schmerzhemmend, schlaffördernd, juckreizstillend, entzündungshemmend,
antibiotisch, gefäßerweiternd, gerinnungshemmend und fiebersenkend..
Natürliche Hanfprodukte können in Europa (noch) nicht verschrieben werden. Dafür
gibt es mittlerweile eine große Anzahl an verschreibungsfähigen CannabinoidPräparaten, deren Wirkstoffe synthetisch hergestellt werden müssen.
•
•
•
•
Aufgrund seines vielfältigen Wirkungsspektrums sind auch die Diagnosen bei denen
Hanfkonsum als Therapie in Frage kommt weit gefächert:
- Krebs- und Aids-Patientinnen hilft Hanf gegen Übelkeit und Erbrechen, die oft als
Nebenwirkung der Chemotherapie entstehen. Zudem steigert Hanf den Appetit und
bremst so die krankheitstypische Auszehrung der Patienten.
- Spastiker ziehen ihren Nutzen aus den antiepileptischen Eigenschaften der
Hanfharze, auch beim Tourette- Syndrom und ähnlichen Erkrankungen werden die
positiven Therapieergebnisse auf diese Wirkung von THC zurückgeführt.
- Patienten mit Glaukom (grüner Star) hilft Hanf indem es den Augeninnendruck
senkt. Vielfach wird eine drohende Erblindung dadurch verzögert oder gar verhindert.
Nachteil dieser Präparate ist, dass ihnen die ausgewogenen Wirkstoffkombination
natürlichen Hanfs fehlt. Von den Patienten, die auch Erfahrung mit Cannabis haben,
wird ihre Wirkung als unangenehmer und reicher an Nebenwirkungen empfunden,
was vor allem auf das Fehlen von Cannabidiol (CBD) zurückzuführen ist.
Wie Hanf hilft- Wem Hanf
helfen kann
•
•
•
•
•
THC lindert asthmatische Krämpfe indem es die Bronchien erweitert.. Allerdings
steht das Rauchen von Hanf unter dem Verdacht das Risiko von Krebserkrankungen
zu steigern..
Einige der ältesten Anwendungen von Hanf als Medizin vertrauen auf seine
schmerzlindernden Effekte. Hanf wirkt auch in geringen Dosen sehr gut bei
neuropathischen Schmerzen wie Migräne, Arthritis, Menstruationsschmerzen oder
degenerative Erkrankungen des Bewegungsapparates.
Die stimmungsaufhellende Wirkung von Hanf.
Darüber hinaus berichten Patienten von positiven Effekten bei so unterschiedlichen
Erkrankungen wie Allergien, Juckreiz, Schluckauf, Tinnitus oder Darmreizungen.
Allen Anwendungsgebieten gemein sind die geringen Nebenwirkungen. So ist in der
Regel lediglich eine geringe Gewichtszunahme.
Cannabis
Rechtliche Aspekte von Cannabis
Österreich
Cannabis unterliegt den Bestimmungen des
Suchtmittelgesetzes (SMG). Die Einstufung von
Cannabis als Suchtgift im Sinne des Gesetzes stützt sich
auf das Einheitsabkommen über die Betäubungsmittel.
Nach dem Gesetz ist zu bestrafen, wer Cannabis erwirbt,
besitzt, erzeugt, einführt, ausführt oder einem anderen
überlässt oder verschafft.
Nicht strafbar ist der Konsum, der grundsätzlich auch ohne
Besitz möglich ist.
In der Praxis wird aber auch der Konsum kriminalisiert, weil
er fast immer mit dem Besitz einhergeht; so begründet
das bloße Mitrauchen an einem fremden Joint die
Straftat des Besitzes.
Grundsätzlich droht schon bei geringen Mengen eine Freiheitsstrafe von bis
zu sechs Monaten oder Geldstrafe (§ 27 Abs. 1 SMG), strengere Strafen
gelten für das Überlassen von Suchtgift an Minderjährige (§ 27 Abs. 2 Z 1
SMG) und bei Delikten im Zusammenhang mit der gewerblichen
Drogenkriminalität (§ 27 Abs. 2 Z 2 SMG).
Erwerb und Besitz von großen Suchtmittelmengen für den Eigengebrauch
fallen unter den „milderen“ § 27 Abs. 1 SMG.
Die Erzeugung, Ein- und Ausfuhr und das Inverkehrsetzen von großen
Suchtmittelmengen werden nach dem weit strengeren § 28 SMG bestraft,
wobei die Begehung im Rahmen einer Bande bzw. kriminellen Vereinigung
schulderschwerend, eine eventuell vorhandene Sucht als überwiegendes
Tatmotiv dagegen schuldmindernd gewertet werden.
Der Schwerpunkt der strafrechtlichen Verfolgung in Österreich liegt in der
Regel bei Delikten mit größerem Umfang, offiziell gilt der Grundsatz Therapie
statt Strafe.
Als geringe Menge gilt Cannabis mit einem Wirkstoffgehalt von weniger als 20 g
THC, was je nach THC-Gehalt des Produkts zwischen 80 und 300 g getrockneter
Cannabis-Blüten entspricht.
Bei Strafverfahren wegen des Erwerbs und Besitzes von geringen Mengen muss die
Staatsanwaltschaft die Anzeige gemäß § 35 SMG für eine Probezeit von zwei
Jahren zurücklegen, wodurch Gelegenheitskonsumenten vor einer übermäßigen
Kriminalisierung geschützt werden sollen.
Bei einem erneuten Suchtgift-Vergehen innerhalb der Probezeit wird das Verfahren
jedoch wieder aufgenommen. Die Zurücklegung der Anzeige setzt eine
Stellungnahme der Gesundheitsbehörde voraus, ob der Angezeigte als
Dauerkonsument einer gesundheitsbezogenen Maßnahme gemäß § 11 SMG
(amtsärztliche Untersuchungen, Entzugsmaßnahmen, Psychotherapie) bedarf.
Der Staatsanwalt kann jedoch gemäß § 35 Abs. 4 SMG von der Einholung einer
Stellungnahme absehen, wenn der Angezeigte ausschließlich eine geringe Menge
Cannabis für den Eigenverbrauch erworben und besessen hat, und kein Grund zu
der Annahme besteht, dass er einer gesundheitsbezogenen Maßnahme bedürfe.
Gesundheitsbezogene Maßnahmen bei Cannabis bestehen in der Regel aus
Beratungsgesprächen und der regelmäßigen Abgabe von Urinproben über einen
längeren Zeitraum.
Saatgut und Pflanzen unterliegen dem Suchtmittelgesetz, wenn sie zur
Erzeugung von Suchtgift geeignet sind oder mehr als 0,3% THC enthalten.
Es gibt hier einen gewissen rechtlichen Freiraum, weil Samen, Blätter,
Stängel, Wurzeln und Jungpflanzen diesen THC-Gehalt nicht erreichen und
nicht als Suchtgift gelten. Tatsächlich kann man in zahlreichen Geschäften
Samen und Jungpflanzen erwerben, die zu potenten Cannabis-Pflanzen
heranwachsen können.
Der unerlaubte Anbau von Cannabis-Pflanzen für Zwecke der
Suchtmittelgewinnung (Herstellung) ist eine Verwaltungsübertretung, die
gemäß § 6 Abs 2 iVm § 44 Z 1 SMG mit Geldstrafe bis zu 36 300 Euro, im
Nichteinbringungsfall mit Freiheitsstrafe bis zu sechs Wochen bestraft
wird.
Gerichtlich strafbar ist grundsätzlich erst die Handlung der
Suchtmittelgewinnung, d. h. die Trennung der THC-haltigen Pflanzenteile
von der Pflanze zwecks Suchtmittelerwerb. Doch in der Praxis werten die
Gerichte oft bereits den Anbau bzw. die Herstellung als versuchte
Erzeugung im Sinne des SMG.
Der Anbau von Cannabis-Pflanzen für Zwecke, die nicht der
Suchtmittelgewinnung dienen, etwa als Zierpflanzen oder als PapierRohstoff, ist unabhängig vom THC-Gehalt der Sorte straffrei.
Halluzinogene/Psychedelika (“LSD-artige“)
Stoffe
•
•
•
•
•
•
•
•
erhebliche chemische und pharmakologische Heterogenität
Indolethylamine (LSD oder Psilocybin) → gleiches Grundgerüst wie Serotonin
Phenylethylamine (Mescalin) → ähnlich wie Catecholamine
Phenylisopropylamine (Amphetamine) → ähnlich wie Catecholamine
Prototyp: LSD (D-(+)-Lysergsäurediethylamid)
synthetisches Mutterkornalkaloid
→ zu fast allen Serotoninrezeptoren hohe Affinität
halluzinogener Effekt durch partialagonistische Wirkung am Serotonin2A-Rezeptor
Pharmakodynamik
akuter Gebrauch
Psychotrope Effekte nach 20-25 mg oral:
Illusorische Verkennungen
optische, akustische, taktile Halluzinationen
Synästhesien
Raum-Zeit Wahrnehmung verändert
Depersonalisationserleben, Selbstüberschätzung
Stimmung kann schnell von Euphorie oder Dysphorie umschlagen (und umgekehrt)
→ Horrortrip hier häufiger und schwerer als bei Cannabis
• Vegetative NW (sympathomimetisch: Tachykardie, Blutdruckanstieg,
Pupillenerweiterung, Temperaturanstieg, Schwitzen, Tremor)
357
•
•
•
•
•
•
•
chronischer Gebrauch:
• Toleranzentwicklung innerhalb von 3-4 Tagen (nach
Beendigung Rückbildung innerhalb von 4-7 Tagen); u.U.
durch Downregulation der Serotoninrezeptoren
• kaum mal psychische Abhängigkeit, da meist
intermittierender Gebrauch
• keine physische Abhängigkeit und Entzugssymptome
• Flashback möglich (Tage bis Jahre nach der
Applikation)
• u.U. LSD-Psychose
358
Phencyclidin und Verwandte
Stoffe
•
•
•
•
•
•
Phencyclidin (PCP; Drogenszene, „Engelsstaub“)
zunächst als Anästhetikum, das nicht das Bewußtsein ausschaltet
jedoch in Aufwachphase Delirien und Halluzinationen
chemisch mit Narkosemittel Ketamin verwandt
bindet an NMDA-Rezeptoren und hemmt da v.a. den Ca+-Einstrom
in Schizophrenieforschung wichtig: PCP-Psychose hat Positiv- und
Negativsymptome
Pharmakodynamik
•
•
•
•
•
•
•
akut
Euphorie und Erregung
Gefühl der Stärke und Unverletzlichkeit
Wahrnehmung des eigenen Körpers, von Raum und Zeit gestört
Angst, optische, akustische Halluzinationen, Isolationsgefühl
Aggressivität, Reizbarkeit
Fehleinschätzung der Realität
für den Trip oft Amnesie; danach oft Psychose
chronisch
•
•
•
Toleranz und psychische Abhängigkeit
selten physische Abhängigkeit und Entzugssymptome
359
bei Langzeitabusus Angst, Depression, Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten
360