5. Symposium Septische Unfallchirurgie und Orthopädie
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Antibiotika Einsatz: wann, wie, womit? 5. Symposium Septische Unfallchirurgie und Orthopädie Ingolstadt 27.-28.01.2012 Lars Frommelt - Hamburg Bakterien waren da bevor der Mensch kam und sie werden da sein, wenn es keine Menschen mehr gibt! Louis Pasteur Antibiotika Nicht Menschen haben Antibiotika erfunden, sondern Mikroben! Antibiotika Flemming sah, dass Pilze das Wachstum von einige Bakterien hemmen ... und fand so Antibiotika! ... und: Bakterien haben seit Jahrmillionen gelernt sich dagegen zu wehren (Resistenz)! Was können Antibiotika leisten? Antibiotika eliminieren Erreger nicht vollständig, sondern reduzieren ihre Anzahl! Bakterizidie und -stase Antibiotikum Baktriostase Bakterizidie From: Otten H, Plempel M, Siegenthaler W (eds.) Anibiotika-Fibel, Thieme Vlg, Stuttgart, 1975 Infektion: Pathogenese Krankheit Bakterien: Vermehrungsgeschwindigkeit Gesundheit Abwehr: Eliminationsgeschwindigkeit Lennart Nielson – © Boehringer Ingelheim International Die Elimination der Erreger erfolgt durch die zelluläre Abwehr! (d. h. durch Phagozytose) Therapie Antibiotikatherapie gezielt kalkuliert (empirisch) interventionell ... und: Antibiotika wirken nicht im Eiter! Antibiotika-Therapie Indikation Antibakterielle Wirkung Antipyretische Wirkung Tranquilizer Wirkung Modifiziert nach Calhoun, 2000 - Arzt - Schwestern - Angehörige - Patient Antibiotika - Indikation Zusammen mit chirurgischer Revision Nach Diagnostik des Erregers: Nur gezielte Therapien! Nach Risikoabwägung (UAW‘s beim Patienten) ... und bei der septischen Arthritis? Septische Arthritis Inzidenz : 4 – 10 Fälle / 100.000 Pat. in Westeuropa Letalität: 11 % [mehere Gelenke 50 %] Mathews CJ et al. Bacterial septic arthritis in adults. Lancet 2010;375:846-855. Therapie Schnelles Handeln rettet Gelenke und Leben! Bakteriologische Diagnostik vor Therapiebeginn erforderlich! Die Therapie ist die Chirurgie! Therapie Erregerreduktion durch Synoviektomie Spülung Antibiotika Therapie Antibiotikatherapie gezielt kalkuliert (empirisch) interventionell Septische Arthritis Wenige Bakterienarten mit hoher Virulenz! Staphylococcus aureus ß-häm. Streptokokken Gram-neg. Stäbchen 55 % 27 % 14 % Septische Arthritis Kalkulierte Initialtherapie Basiscephalosporin Flucloxacillin +/– Chinolon Staphylococcus aureus ß-häm. Streptokokken Gram-neg. Stäbchen 55 % 27 % 14 % Anpassung nach Vorliegen der mikrobiologischen Befunde! [Reevaluierung] Ausnahme (1) Kalkulierte Initialtherapie bei MRSA-Verdacht Vancomycin Staphylococcus aureus ß-häm. Streptokokken Gram-neg. Stäbchen 55 % 27 % 14 % Ausnahme (2) Kalkulierte Initialtherapie Bei ESBL-Verdacht Carbapeneme Chinolone Staphylococcus aureus ß-häm. Streptokokken Gram-neg. Stäbchen 55 % 27 % 14 % Ausnahme (3) Bissverletzungen Häufige Erreger Bissverletzungen - Leitkeime Hund Pasteurella canis Anaerobier Katze Pasteurella multocida Anaerobier Mensch Eikenella corrodes Anaerobier Ausnahme (3) Kalkulierte Initialtherapie bei Biss-Verletzungen Ampicillin + Sulbactam Amoxoicillin + Clavulansre. Pasteurella spp. Eikenella sp. Anaerobier Ausnahme (4) Allergie gegen ß-Lactame Vancomycin Staphylococcus aureus ß-häm. Streptokokken Gram-neg. Stäbchen 55 % 27 % 14 % Ausnahme (5) Neisseria gonorrohoe Ceftriaxon (Verdacht) Ausnahme (6) Kreuzbandplastik – Biofilm Vancomycin + Rifampicin Nach Vorliegen der Bak-Befunde: Reevaluierung! Fazit (1) Sept. Arthritis o o o o o o o o Häufigste Erreger S. aureus und Streptokokken Erreger aus der Anamnese zu vermuten Antibiotikatherapie nur zusammen mit Chirurgie Initial kalkulierte Therapie (i. v.) Nach Vorliegen des mikrobiologischen Befundes: Reevaluierung und ggf. Anpassung Wenn möglich: orale Sequenztherapie Therapiedauer: 6 Wochen??? Rationale Therapie verhindert Resistenzen ! ... und bei der Osteomyelitis? Osteomyelitis - Formen • Akute hämatogene Osteomyelitis • Fortgeleitete Osteomyelitis (mit oder ohne Minderdurchblutung) • Spezifische Osteomyelitis (TBC, Lues) • Fremdkörperassoziierte Osteomyelitis Häufige Erreger Osteomyelitis (hämatogen) 69,0% 1,0% 3,0% 3,0% * inkl. 7 % Haemophilus influenzae ** inkl. 6 % Pneumokokken 14,0%** 4,0% * Staphlococcus aureus Staphylococcus (CNS) Enterobacteriaceae Pseudomonas sp. Streptococcus sp. others Modifiziert: Feigin RD, Cherry JD (Eds.) Textbook of pediatric infectious diseases. Saunders, Philadelphia 1998 Hämatogene Osteomyelitis Kalkulierte Initialtherapie Flucloxacillin +/– Ceftazidim Staphylococcus aureus ß-häm. Streptokokken Haemophilus sp. Gram-neg. Stäbchen 69 % 8% 7% 6% Die akute hämatogene Osteomyelitis ist die einzige Form, die ohne Chirurgie mit Antibiotika allein erfolgreich behandelt werden kann! ... und die chronisch oder fortgeleitete Osteomyelitis? Osteomyelitis Knocheninfektionen können durch Antibiotika allein nicht geheilt werden! Ausnahme: Akute hämatogene Osteomyelitis! Häufige Erreger 3,6% Osteomyelitis (chronisch / fortgeleitet) 22,3% 54,4% 7,6% 4,0% 8,1% Staphlococcus aureus Staphylococcus (CNS) Enterobacteriaceae Pseudomonas sp. Streptococcus sp. others Aus: Schnettler R, Alt V, Pathophysiologie und Klassifikation der Osteitis In: Schnettler R, Steinau U (Hrg.) Septische Knochenchirurgie, Thieme, Stgt – New York, 2004 Tricks der Bakterien Aus: Ohlsen K und Hacker J, Pathophysiologie der bakteriellen Infektionen. In: Hendrich C, Frommelt L, Eulert J (Hrg.) Septische Knochen- und Gelenkinfektionen, Springer Vlg., 2004 Staphylokokken: Der Trick Überleben durch Anpassung planktonische Form sessile Form Biofilm: Früher Biofilm! Hier können Antibiotika noch wirken! Hier können Abwehrzellen noch phagozytieren! © National Science Foundation, Virginia, USA Biofilm und Abwehr Bakterien im Biofilm • • • wachsen langsam Antibiotika: MHK bis 1.000-fach erhöht sind vor zellulärer Abwehr geschützt Die Tricks der Gegner Aus: Ohlsen K und Hacker J, Pathophysiologie der bakteriellen Infektionen. In: Hendrich C, Frommelt L, Eulert J (Hrg.) Septische Knochen- und Gelenkinfektionen, Springer Vlg., 2004 SCV Small Colony Variants Es handelt sich um chronische Infektionen! Keine kalkulierte Antibiotikatherapie, sondern gezielte Therapie nach Erregernachweis! Ausnahme: Intervention bei Sepsis! Die Therapie ist die Chirurgie! Alle Antibiotika brauchen Konzentrationen um zu wirken! Antibiotika-Therapie Pharmakokinetik: Knochen Antibiotikum Konzentration Serum [µ/ml] Entzündung [µg/g] Prozent [%] Clindamycin 12.1 11.9 98.3 Vancomycin 36.4 5.3 14.5 Nafcillin 21.8 2.1 9.6 Tobramycin 14.3 1.3 9.1 Cefazolin 67.2 2.6 6.1 Mader JT, Adams KR (1988) Experimental osteomyelitis. In: Schlossberg D (ed) Orthopedic Infection. Springer, New York, pp. 39-48 Lokale Therapie PMMA-Ketten mit Gentamicin oder Vancomycin Kollagenvlies mit Gentamicin oder Vancomycin Vorteil: Hohe Konzentration am Ort der Infektion Antibiotika nur zusammen mit der Chirurgie! Antibiotika - Timing Kein präoperative Therapie! Ausnahme: Fieber / Sepsis Wie? Antibiotika: i.v. Überwiegend: min. 14 d Kritische Medikamente: Überwachung! Sequenztherapie Sequenztherapien sind anzustreben, wenn mittel- oder langfristige Antibiotikatherapien erforderlich sind. Medikamente (z. B. Chinolone, Rifampicin etc.) mit guter oraler Bioverfügbarkeit SOLLTEN zügig oralisiert werden! Es handelt sich um gezielte Therapien lokal wie systemisch! Dauer? Studien - Osteomyelitis Int J Infectious Diseases (2005) 9:127-138 Studien - Osteomyelitis Lancet Infect Dis. (2005) 1:175-88 Magische sechs Wochen!? Antibiotika - Dauer BMJ 2005;388:1378-83 Studien - Metaanalyse Dauer der Antibiotikatherapie Mittelwert: Range: Lancet Infect Dis. (2005) 1:175-88 6 Wochen 2 Tage bis 2 Jahre ... und: Kombination aus lokaler und systemischer Therapie ermöglicht kurze systemische Therapien! Fazit (2) Osteomyelitis o o o o o o o Die Therapie ist die Chirurgie + Antibiotika! Erreger nicht vorhersehbar, Resistenz variabel! Keine kalkulierte Therapie möglich! Antibiotikatherapie nur zusammen mit Chirurgie Keine Therapie vor Erregernachweis – Ausnahme: Interventionstherapie bei Sepsis!) Wenn möglich: orale Sequenztherapie Therapiedauer: 6 Wochen??? Rationale Therapie verhindert Resistenzen ! ... und bei der periprothetischen Infektion? Die periprothetische Infektion ist eine fremdkörperassoziierte Infektion! Die periprothetische Infektion ist ungünstige Kombination von fremdkörperassoziierter Infektion und Osteomyelitis! Häufige Erreger Periprothetische Infektion Aus: Frommelt L. Periprosthetic Infection - Bacteria and the Interface Between Prosthesis and Bone. In: Learmonth I (Ed.) Interfaces in Total Hip Arthroplasty. Springer, London, 2000 Hautflora: Über 2 x 1012 (1.000.000.000.000) einzelne Mikroorganismen! Herkunft der Erreger Innerhalb des ersten Jahres nach Implantation einer Prothese sind mehr als 95 % exogener Herkunft und stammen aus der Hautflora! [intra-operative Kontamination!] Lidwell OM. J Hosp Inf. 1988; 11 (suppl. C):18-40. Infektion: Pathogenese Kontamination Adhäsion Epithelbarriere Kolonisationsresistenz Humorale Abwehr Kolonisation Invasion Infektion z. B. Komplementsystem Zelluläre Abwehr Makrophagen Granulozyten Fremdkörperinfektion Fremdkörperinfektionen benötigen eine extrem niedrige Infektionsdosis! 100 Bakterien reichen aus! Elek SD, Conen PE. Br J Exp Pathol. 1957; 38:573-86. Die Therapie ist die Chirurgie!!! Fremdköperinfektion Die Therapie ist die chirurgische Entfernung der Prothese und das radikale Débridement! aber ... ... Antibiotika (lokal oder systemisch) sichern den Erfolg der Chirurgie! Welche Optionen haben wir für eine AntibiotikaTherapie? Die Optionen Antibiotika ohne Chirurgie Antibiotika + Explantation Antibiotika + Revision und Belassung der Prothese in situ Antibiotika und TEP-Wechsel Option 1 Antibiotika ohne Chirurgie Antibiotika + Explantation Antibiotika + Revision und Belassung der Prothese in situ Antibiotika und TEP-Wechsel Es handelt sich um eine reine Suppression der Symptome, keine Therapie der Infektion! Option 2 Antibiotika ohne Chirurgie Antibiotika + Explantation Antibiotika + Revision und Belassung der Prothese in situ Antibiotika und TEP-Wechsel Explantation Möglichkeiten Hüfte, Schulter: Resektionsarthroplastik Knie, Ellengelenk, OSG: Arthrodese Amputation Antibiotika-Auswahl nach Erregernachweis und Resistogramm Therapiedauer: ca. 4 - 6 Wochen Option 3 Antibiotika ohne Chirurgie Antibiotika + Explantation Antibiotika + Revision und Belassung der Prothese in situ Antibiotika und TEP-Wechsel Prothese in situ Möglichkeiten „Liestal-Protokoll”, Schweiz Revision, Débridement Spül-Saug-Drainage (Lavasept®) für 3 Tage Langzeit-Antibiotikatherapie (vorzugsweise: Chinolone + Rifampicin für mindestens 3 Monate) Spül-Saugdrainage (ENDO-Klinik) Revision, Débridement Spül-Saugdrainage für 3 Tage Systemische Antibiotikatherapie (3 – 5 Wochen) Prothese in situ CAVE! Es handelt sich um hochgradig selektierte Infektionsfälle! Biofilm: Früher Biofilm! Hier können Antibiotika noch wirken! Hier können Abwehrzellen noch phagozytieren! © National Science Foundation, Virginia, USA Prothese in situ Erfolge “Liestal-Protokoll”, Schweiz Bei strenger Indikationsstellung: bis 87 % Spül-Saugdrainage (ENDO-Klinik) Staphylococcus aureus, ß-hämolysierende Streptokokken Guilieri SG et al. Infection. 2004;32:222-228 Mella-Schmidt C, Steinbrink K. Chirurg. 1989;60:791-794 bis 60 % Option 4 Antibiotika ohne Chirurgie Antibiotika + Explantation Antibiotika + Revision und Belassung der Prothese in situ Antibiotika und TEP-Wechsel Wechseloperation Möglichkeiten Einzeitiger Wechsel Mehrzeitiger Wechsel Wechseloperation Prothesenaustausch Sicherer Erregernachweis Radikales Débridement von Knochen und Weichteilen Entfernung allen Fremdmaterials Wundverschluss Antibiotikatherapie Die Elemente des Prothesenwechsels sind für einoder mehrzeitiges Vorgehen gleichartig! Wechseloperation Einzeitiger Wechsel (ein Eingriff) Sicherer Erregernachweis: Voraussetzung! Radikales Débridement von Knochen und Weichteilen Entfernung allen Fremdmaterials Reimplantation eine zementierten TEP mit gezielten lokalen Antibiotika im PMMA Wundverschluss Systemische Antibiotikatherapie für 10 - 14 Tage Die Idee … hohe wirksame Antibiotikakonzentrationen am Ort der Infektion zu erreichen! ... aber: Der Erreger und seine Resistenz müssen vor der Operation bekannt sein! Wechseloperation Zweizeitiger Wechsel (1. Eingriff) Sicherer Erregernachweis Radikales Débridement von Knochen und Weichteilen Entfernung allen Fremdmaterials Temporäre Sine-Sine-Arthroplastik, Interimsprothese oder Spacer mit oder ohne lokale Antibiotika im PMMA Wundverschluss Systemische Antibiotikatherapie für 4 - 6 Wochen Wechseloperation Zweizeitiger Wechsel (2. Eingriff) Voraussetzung Infektberuhigung (sonst erneute Revision) Erneutes Débridement Entfernung allen Fremdmaterials Reimplantation einer erneuten TEP Wundverschluss Systemische Antibiotikatherapie für 4 - 6 Wochen Die Idee … ist die Infektion ohne einen Fremdkörper, der rekolonisiert werden kann, auszuheilen. Die Synthese Antibiotikabeladener Spacer aus PMMA (Funktion: Wirkstoffträger) Antibiotika in PMMA Erfolgsraten bei einzeitiger TEPImplantation bei bakt. Coxitis PMMA bone cement One-Stage Revision Two-Stage Revision Antibiotic-loaded PMMA cement 82 % 91 % Plain PMMA cement 58 % 82 % Robbins et al. J Bone Joint Surg-Am. 2001; 83-A: 602-14 Wechseloperation Erfolgsraten Einzeitiger Wechsel bis zu 90 % (10 Studien: 38 – 100 %, 7 davon: 80 – 90 %) Zweitzeitiger Wechsel bis zu Langlais et al.: 93 % Two-stage revision (n= 222): 85 % One-stage revision (n= 117): 88 % No significant difference statistically! Langlais F et al. In: European Instructional Course Lectures 6, British Society of Bone and Joint Surgery. London, 2004: pp. 158 - 167 Einzeitig vs. Zweizeitig: Immer noch eine Diskussion von Kreuzrittern in schimmernder Rüstung! Wir brauchen Beweise! Liestal Algorithmus Keine Erhaltung der Prothese Zimmerli W, Trampuz A, Ochsner PE. (2004) N Engl J Med. 351: 39 - 48 ENDO Algorithmus Periprosthetic Infection - Algorithm of the ENDO-Klinik Hamburg negative - no pathogen detected pathogen detected positive signs of infection < 6 weeks after primary implantation / revision Succion erigation: signs of infection > 6 weeks after primary implantation / revision One stage revision: - revision, radical débridement High level resistance of pathogen Lokal application of ABX impossible Pathogen probable (e. g. Erysipelas, previous records) - revision, radical débridement - succion erigation - ABX systemically administered - removal of all foreign bodies - implantation of AJR using antibiotic loaded PMMA-bone cement - ABX systemically administerd SUCCESS persisting infection SUCCESS persisting infection Multiple stage revision: - revision, radical débridement - removal of a foreign bodies - Entfernung allen Fremdmaterials - ABX systemically administered - re-implantation after infection is controlled SUCCESS persisting infection Pathogen unknown no hints from patients history Special conditions - Arthrodesis of the knee: - Girdlestone’s arthroplasty: - Amputation / exartikulation: If function is impossible because of deficient ligaments or muscular disorder If function of the hip cannot be reconstructed or as temporary condition in multiple stage revision If infection cannot be controlled otherwise Wodtke J, Frommelt L, Gehrke T, Löhr J. (2004) in: Hendrich C, Frommelt L, Eulert J (eds.) Septische Knochen- und Gelenkchirurgie. Springer, Berlin – Heidelberg – NY, pp. 224 – 233. Fazit (3) Periproth. Infektion Antibiotika allein können eine periprothetische Infektion nicht beenden Intravenös oder oral müssen hohe Konzentrationen am Ort der Infektion realisiert werden Sequenztherapien mit geeigneten Antibiotika sind von Vorteil Lokale Antibiotika im PMMA können „overkill“-Konzentrationen realisieren Sicher ist: Unkontrollierter Einsatz von Antibiotika [i. v., oral oder lokal] führt zu Resistenzentwicklung! Verbrauch Vancomycin und VRE in den USA nach Kirst et al. 1998 und Murray 2000 Antibiotika - Auswahl Antibiotikatherapie: Nur bei klarer Indikation! So „schmal“ wie möglich! So lang wie nötig! ... und muss Kollateralschäden vermeiden! Antibiotika - Auswahl Auswahl geeigneter Antibiotika bei Wirksamkeit nach pharmakologischen Eigenschaften: Penicillin Ampicillin Flucloxacillin Cefazolin Cefuroxim Ceftriaxon Ceftazidim Levofloxacin* Ciprofloxacin Clindamycin Vancomycin (+/-Kombination) Teicoplanin (+/- Kombination) Fosfomycin (Kombination!) Rifampicin* (Kombination!) Metronidazol Daptomycin Minocyclin** Fusidinsäure** * Keine Zulassung in Deutschland ** In Deutschland nicht im Handel Antibiotika - Auswahl Gezielte Therapie nach Austestung und klinischer Wirksamkeit Antibiotika, die hohe Konzentrationen am Ort der Infektion erreichen Bakterizide Antibiotika Antibiotika mit Wirkung auf SCV vorteilhaft Antibiotika, die vom Patienten vertragen werden Erreger Therapie 1. Wahl Alternative Staphylokokken (MSSE / MSSE) Flucloxacillin 4 x 2 g / i. v./ die Basiscephalosporin Vancomycin Staphylokokken (MRSA / MRSE) Vancomycin 2 x 1 g / i. v. / die Teichoplanin Streptokokken Penicillin G 4 x 5 Mega / i. v. / die Ceftriaxon E. coli, Proteus sp., Haemophilus sp. Chinolon (z.B. Levofloxacin 2 x 500 / p. os / die) Cephalosporin 2. / 3. Gen. P. aeruginosa Ceftazidim oder Cefipim (3 x 2 g / i. v. / die) + Aminoglykosid Imipenem / Cilastatin + Aminoglcosid Clindamycin 3 x 600 mg / i. v. / die Ampicillin + ß-Lactamaseinhibitor Anaerobier Rifampicin + Fusidinsäure Piperacillin / Tazobactam + Aminogykosid Piperacillin / Tazobactam + Ciprofloxacin Antibiotika - Auswahl Gezielte Therapie Resistogramm - nicht nach ideologischen Regeln! Eine Kombinationstherapie nur dort, wo sie Vorteile bietet! Rifampicin nur(!) bei Staphylokokken (ggf. auch Anaerobiern, Listerien) nach Testung und in Kombination mit einer wirksamen Substanz!! Empirische Therapien vermeiden! Was ist ‘evidence based’ von dem, was ich Ihnen vorgetragen habe? Evidence Based Studies Es gibt keine!* * Mit Ausnahme von Studien, die sich auf empirische Konzepte beziehen, ohne diese zu hinterfragen! TAKE HOME MESSAGE o o o o o o o o Chirurgie ist die Therapie (zusammen mit Antibiotika) Lokale Antibiotikatherapie in Kombination mit systemischer Therapie Antibiotika müssen richtig eingesetzt werden! Dauer der Antibiotikatherapie kann durch lokale Antibiotika verkürzt werden Wenn möglich: orale Sequenztherapie Therapiedauer: 6 Wochen??? Kompetente Antibiotikatherapie nicht ohne kompetente Anwender Rationale Therapie verhindert Resistenzen !
