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Personalisierte Medizin: Bessere Diagnosen mit Hilfe der DNA-Analyse?
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Personalisierte Medizin ist der Überbegriff für die Strategie, Medikamente und Therapien zu entwickeln,
die besser auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sind. Dabei sollen routinemäßige Gentests
helfen, Behandlungen an das genetische Profil (Genotypus) eines Patienten anzupassen und
unerwünschte Nebenwirkungen zu minimieren.
Ist eine solche personalisierte Medizin überhaupt für alle realistisch bzw. finanzierbar? Wie kann man
sicherstellen, dass dadurch keine 2-Klassen Medizin entsteht? Wie schützen wir uns davor, dass nur
noch Medikamente für solche Patienten entwickelt werden, die ein häufig vorkommendes genetisches
Profil haben?
Wie kann der Datenschutz in Biobanken gewährleistet werden? Wem sollen die darin gewonnen Daten
zur Verfügung stehen – der Wissenschaft oder der Wirtschaft?
Personalisierte Medizin
Die personalisierte Medizin geht von der Beobachtung aus, dass Patienten mit identischer Diagnose auf die
Behandlung mit dem gleichen Medikament unterschiedlich ansprechen können. Während sich die Behandlung für
einen Patienten als gut wirksam erweist, mag sie für einen anderen nicht die gewünschte Wirkung erzielen.
Individuelle Merkmale, die teils mit der Krankheit zusammenhängen, teils keinen Bezug zu ihr haben,
beeinflussen die Wirkungsweise von Medikamenten. Verordnet man aber allen Patienten mit derselben Diagnose
die gleiche Therapie, so wird man den individuellen Unterschieden nicht gerecht.
Mit anderen Worten: Die bisher praktizierten Therapien sind nicht so wirksam, wie sie sein könnten, da viele
Patienten Medikamente erhalten, die nicht für sie geeignet sind. In gewissen Fällen kann es sogar zu
unerwünschten Nebenwirkungen kommen. Hier bietet die personalisierte Medizin die Möglichkeit, die
Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie zu verbessern. Sie stellt einen Ansatz dar, der die vertieften Kenntnisse
individueller Unterschiede, der molekularen Grundlage von Krankheiten und der Wirkungsweise von Arzneimitteln
nutzt. Die personalisierte Medizin ist kein neues Konzept. Es gibt bereits gute Beispiele für die erfolgreiche
Umsetzung der personalisierten Medizin im medizinischen und klinischen Alltag. In den letzten Jahren hat unser
Wissen über den Körper des Menschen und Krankheitsmechanismen beträchtlich zugenommen, und man darf
deshalb erwarten, dass die Anwendung personalisierter Medizin weiter stetig an Bedeutung gewinnen wird.
Pharmakogenetik und Personalisierte Medizin
Der Forschungszweig Pharmakogenomik befasst sich ebenso wie die Pharmakogenetik mit dem Einfluss der
Erbanlagen (Genom) auf die Wirkung von Arzneimitteln.
Gelegentlich werden die Begriffe gleichbedeutend verwendet, meist aber unterscheidet man zwischen der
Pharmakogenomik als Anwendung einer DNA-basierten Genotypisierung mit dem Ziel, pharmazeutische
Substanzen gezielt für spezifische Populationen zu entwickeln, und der Pharmakogenetik als dem Studium der
genetischen Variationen, die zu einem unterschiedlichen Ansprechen von Individuen auf Arzneimittel führen.[1]
Mit Hilfe der Pharmakogenomik wird u. a. eine individualisierte Arzneimitteltherapie („individualisierte Medizin“
oder „personalisierte Medizin“) angestrebt, bei der Patienten das für ihr Genmaterial maßgeschneiderte
Medikament in der vorhergesagt wirksamen Dosierung erhalten. Große Relevanz in diesem Zusammenhang hat
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der Genotyp des Patienten. Der Abbau von Medikamenten kann beschleunigt, verlangsamt oder verhindert
werden: Es kann auch zum Nichtwirken des Medikaments oder, noch schlimmer, zu Nebenwirkungen kommen,
die im ärgsten Fall den Tod des Patienten verursachen können. Einer Schätzung nach sterben in Deutschland
jährlich etwa 17.000 Menschen wegen solcher Nebenwirkungen.
Der Ansatz der Pharmakogenomik birgt aber auch ethische und rechtliche Probleme hinsichtlich des Umgangs
mit belastenden genetischen Informationen und mit dem Datenschutz.
Wie ist es möglich, dass zwei Menschen mit der gleichen Krankheit unterschiedlich auf die Behandlung
mit dem demselben Medikament reagieren?
Vergleicht man das Erbgut zweier Menschen, zum Beispiel das Erbgut einer Schülerin und ihres Banknachbarn,
so wird man feststellen, dass sich die beiden Genome an etwa 30 bis 60 Millionen Basenpaaren, den
«Buchstaben» des Erbguts, unterscheiden (einzige Ausnahme: der Banknachbar ist zugleich der eineiige
Zwilling). Das entspricht etwa 1 bis 2 Prozent des gesamten Erbguts. Noch vor fünf Jahren meinten
Wissenschafter, dass sich zwei Menschen nur etwa zu 0,1 Prozent genetisch voneinander unterscheiden.
Einzelne Unterschiede in der Buchstabenabfolge der DNA-Sequenz bezeichnen Forscher als Single Nucleotide
Polymorphism, kurz SNP (sprich «Snips»). Wo die Schülerin zum Beispiel ein Adenosin in ihrem Erbgut trägt, hat
ihr Nachbar vielleicht ein Thymin. Diesen Unterschied merkt man in der Regel überhaupt nicht. Er kann aber in
einzelnen Fällen grosse Auswirkungen haben, denn falls diese DNA-Sequenz abgelesen wird und ein Protein
entsteht, dann könnte dieses Protein bei der Schülerin und beim Banknachbarn unterschiedlich aussehen und
auch unterschiedlich wirken. Ist dieses Protein zum Beispiel am Abbau eines Medikaments beteiligt, so könnte
das bedeuten, dass die beiden Personen ein bestimmtes Medikament unterschiedlich verarbeiten.
Nun stellen Sie sich vor, die Schülerin und ihr Banknachbar würden an der gleichen Krankheit erkranken, zum
Beispiel Krebs. Beide würden mit demselben Medikament behandelt, dann müssten doch beide vom Medikament
gleich gut profitieren, oder? In der Realität kommt es aber manchmal vor, dass die gleichen Medikamente der
einen Person helfen, der anderen aber nicht. Lange wussten die Ärzte nicht, warum das so ist. Heute ist klar:
Einerseits liegt es an den oben erwähnten genetischen Unterschieden im Erbgut, den SNPs (siehe Grafik 1). Sie
sind aber nur ein Grund für dieses Phänomen. Auch viele andere Faktoren können einen Einfluss haben, zum
Beispiel: Umweltfaktoren (z.B.: Erkrankungen, die eine Person bereits durchgemacht hat/ Tabakkonsum/…) oder
biologische Faktoren (z.B.: Alter, Geschlecht,…)
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Was genau ist ein SNP (Single Nucleotide Polymorphism)?
SNPs und Pharmakogenetik: Wie können SNPs die Medikamentenwirkung beeinflussen?
Der andere große Bereich, in dem SNPs für die Medizin eine Rolle spielen, ist die Pharmakogenetik– also der
genetisch bedingte Umgang des Körpers mit Arzneimitteln. Hier können Genvarianten auf verschiedenen Wegen
in die Wirkung eines Medikaments eingreifen, zum Beispiel:
•
Absorption. Schon die Aufnahme eines Wirkstoffs in den Körper kann gestört sein, was die Wirkung des
entsprechenden Medikaments einschränkt.
•
Aktivierung. Viele Wirkstoffe müssen vom Körper erst in ihre wirksame Form überführt werden, etwa
durch Abtrennen einer molekularen Schutzkappe. Die Funktion der dazu erforderlichen Enzyme kann
durch SNPs im zugehörigen Gen begrenzt werden.
•
Verteilung. Damit ein Arzneimittel richtig wirkt, muss es in ausreichender Konzentration an seinen Zielort
gelangen. Viele Proteine sind an dem Transport dorthin beteiligt, und entsprechend können SNPs die
Verteilung stark beeinflussen. In zu großer Menge am falschen Ort kann ein Wirkstoff auch unerwünschte
Nebenwirkungen auslösen.
•
Abbau und Ausscheidung. Wie beim Beispiel der P450-Enzymfamilie werden Fremdstoffe im Körper oft
umgebaut, um sie ausscheiden zu können. Geschieht das zu schnell, ist die Wirksamkeit des betroffenen
Medikaments eingeschränkt; geht der Abbau zu langsam vor sich, bleibt der Wirkstoff zu lange im Körper
und die Gefahr unerwünschter Nebenwirkungen steigt; darüber hinaus kann durch den Umbau ein an
sich harmloses Molekül gefährliche Eigenschaften gewinnen und zum Beispiel Krebs fördern.
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Molekulares Ziel. Finden sich im Gen für das Ziel eines Medikaments SNPs, können diese direkt in die
Wechselwirkung zwischen Wirkstoff und Target eingreifen.
Studien und Zulassung
Bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe sind SNPs daher auf allen Ebenen wichtig: von der Erforschung der
molekularen Grundlagen einer Krankheit über die Suche nach neuen Targets und ihre Bewertung bis hin zur
klinischen Erprobung und Zulassung des neuen Medikaments. Gerade in den letzten beiden Fällen zeigt unser
Wissen über die Verteilung und die Wirkung von SNPs schon jetzt deutliche Auswirkungen.
So wird zum Beispiel die Tatsache, dass manche Menschen bestimmte Medikamente langsamer abbauen als
andere, zum Teil schon heute in der Erprobungsphase neuer Wirkstoffe berücksichtigt. Das wird durch das
Wissen über die Verteilungen und Auswirkungen von SNPs vermutlich in Zukunft gezielter berücksichtigt werden.
Noch weiter gehen erste Ansätze zur Entwicklung von Medikamenten, die speziell für bestimmte
Patientengruppen geeignet sind. Ist von vorneherein bekannt, dass ein Wirkstoff nur Trägern einer bestimmten
Genvariante hilft, ist es möglich, das entsprechende Medikament auch an dieser Zielgruppe spezifisch zu testen.
Das setzt allerdings voraus, dass es einfache und schnelle Methoden gibt, die Genvariante in den Patienten zu
erkennen. Auf ähnliche Weise können auch Unverträglichkeiten und gefährliche Nebenwirkungen vermieden
werden: Sind die dafür verantwortlichen SNPs bekannt, kann man die Patienten darauf untersuchen und
gegebenenfalls auf andere, für die Betroffenen besser geeignete Medikamente ausweichen bzw. die Dosis
entsprechend anpassen. In diesem Fall führt die Forschung an SNPs nicht zu neuen Therapien, sondern zu
diagnostischen Möglichkeiten, mit deren Hilfe man bestehende Angebote gezielter und sicherer anwenden kann.
Neu entdeckte SNPs können daher durchaus bereits für bestehende Therapien und für Medikamente im
Zulassungsverfahren wichtig sein. Vor allem können sie Probleme erklären, die beim Umgang mit einem Wirkstoff
oder bei seiner Erprobung aufgetreten sind – seien dies Nebenwirkungen, Unverträglichkeiten oder
Wirksamkeitsschwankungen. Hier bieten die SNPs die Möglichkeit, diese Probleme vorauszusehen und zu
vermeiden. Zugleich können sie Wege aufzeigen, mit denen solche Wirkstoffe verbessert werden können. Und
falls in einem Targetgen keine relevanten SNPs gefunden werden, ist das immerhin ein gutes Argument für die
Zulassung und den Verkauf des entsprechenden Medikaments.
Methoden der SNP-Forschung
Die vielen in den letzten Jahren (fort-)entwickelten Methoden haben eine systematische SNP-Forschung erst
möglich gemacht. Vor allem die Automatisierung und Miniaturisierung erlauben es heute, in einem Schritt
Tausende von Experimenten durchzuführen, für die noch vor wenigen Jahrzehnten Großforschungseinrichtungen
Jahre gebraucht hätten. Bei der Auswertung der riesigen Datenmengen, die auf diese Weise zusammengetragen
werden, hilft heute ein eigener Wissenschaftszweig, die Bioinformatik. Drei Stufen der Forschung kann man
unterscheiden:
1. Suche nach SNPs
Ein wichtiger Teil der Suche nach SNPs findet heute in silico, das heißt am Computer statt. Die Ergebnisse aus
Laborexperimenten werden in Datenbanken gespeichert, welche anschließend am Rechner verglichen und nach
SNPs durchsucht werden. Spezielle Computerprogramme wie das Programm „Polyphred“ helfen bei der Suche
und sorgen dafür, SNPs von Sequenzierfehlern unterscheiden zu können. Weil einzelne SNPs jedoch sehr selten
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sein können, muss auch weiterhin das Erbgut vieler zusätzlicher Freiwilliger sequenziert werden, um weitere
Daten zu erhalten. Die Daten werden anonymisiert.
2. Bewertung von SNPs
Auch bei der Bewertung von SNPs helfen Datenbanken und spezielle Programme, um die Variationen mit Genen
in Verbindung zu bringen. Für die Suche nach Zusammenhängen zwischen SNPs und Krankheiten bzw.
pharmakogenetischen Problemen sind Assoziationsstudien unverzichtbar. Dabei wird untersucht, ob bestimmte
SNPs immer bei Menschen mit bestimmten Störungen zu finden sind. Eine weitere wichtige Methode in diesem
Zusammenhang sind In-vitro-Assays, mit denen die Eigenschaften von Proteinen studiert werden. Auf diese
Weise lässt sich schnell erkennen, ob ein SNP in einem Gen zu einer veränderten Funktion des Genproduktes
führt. (SIEHE BIOBANKEN)
3. SNP-Tests für Patienten
Das letzte Glied in der Kette von Anwendungen der SNP Forschung sind Tests, die solche Variationen in
Patienten aufspüren helfen. Hier werden zurzeit verschiedene Verfahren entwickelt, wobei noch nicht feststeht,
welche davon wirtschaftlich und wissenschaftlich sinnvoll sind und sich durchsetzen werden. Mit einem so
genannten Line Array können zum Beispiel 60 Varianten auf einer Membran erfasst werden. Weitaus größere
Mengen bewältigt da schon ein SNP-Chip: Mehrere Tausend SNPs lassen sich auf einem DNS-Chip unterbringen
und gleichzeitig testen (SIEHE GENTESTS). Eine andere Methode untersucht SNP-spezifische Oligonukleotide
mit MALDI-TOF. Daneben gibt es eine Fülle anderer weiterer Ansätze, die sich verschiedener Techniken wie der
PCR oder der Nanotechnologie bedienen.
SNP und Patente
Das internationale Patentrecht erlaubt es, dass SNPs patentiert werden. Die pharmazeutische Industrie hat durch
die Gründung des SNP Konsortiums vorzeitig versucht, einer Patentierung von SNPs entgegenzuwirken.
The SNP Consortium
Obwohl also die Forschung an SNPs erst seit relativ kurzer Zeit im großen Maßstab möglich ist, ist inzwischen ein
großer Teil dieser Variationen im menschlichen Genom bekannt – und das liegt vornehmlich am so genannten
SNP-Konsortium. Unter dem Namen The SNP Consortium (TSC) haben sich 1999 nach dem Vorbild des HumanGenom-Projektes zehn der bedeutendsten pharmazeutischen Unternehmen, der britische Wellcome Trust als
weltgrößte Forschungsgesellschaft und fünf führende Forschungseinrichtungen zusammengetan, um eine
umfassende SNP-Karte des menschlichen Genoms zu erstellen.
Ziel des TSC war es, innerhalb zweier Jahre insgesamt 300 000 SNPs im menschlichen Genom zu identifizieren
und mindestens die Hälfte davon auch zu «mappen», also ihre Lage im Genom zumindest annähernd
festzustellen. Über 50 Millionen US-Dollar stellten die Partner dem SNPKonsortium dafür anfangs zur Verfügung,
wobei die Ergebnisse sofort veröffentlicht werden und der Wissenschaft frei zur Verfügung stehen sollten – ein in
dieser Größenordnung bespielloses privates Projekt.
Tatsächlich wurden die identifizierten SNPs erst dann veröffentlicht, wenn auch ihre Position im Genom ermittelt
war, um Patente darauf von vornherein auszuschließen. Die entstehende Datenbank – eine umfassende SNPKarte des Menschen – steht heute jedermann jederzeit kostenlos und ohne Patentschutz zur Verfügung. Im
November 2001 veröffentlichte das SNP-Konsortium die letzten von ihm gesammelten Daten: 1,7 Millionen SNPs
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haben die Forscher insgesamt gefunden, 1,5 Millionen davon gemappt und 1,3 Millionen eine einzelne Position in
der (noch vorläufigen) Sequenz des menschlichen Genoms zuweisen können.
Biobanken
Als Biobank bezeichnet man die Verbindung einer (oder mehrerer) geordneten stofflichen Sammlung(en) von
z. B. Körperflüssigkeiten oder Gewebeproben mit den zugeordneten, in Datenbanken verwalteten Daten. Diese
Daten werden in Probengewinnungsdaten (Name, Geschlecht, Alter ...) und Analysedaten unterschieden. In
Biobanken werden große Mengen von biologischem Material wie beispielsweise DNA-, Blut- oder Gewebeproben
zusammen mit Hintergrundinformationen (z. B. Krankengeschichte oder Lebensumstände) der Spender
gespeichert.
Grundsätzlich unterscheidet man Populations-basierte von Krankheits-spezifischen Biobanken. Die ersteren
werden für meist großangelegte Populationsstudien aufgelegt und es werden in der Regel Proben von Gesunden
gesammelt. Zweitere sind Biobanken typisch für Krankenhäuser, wo Proben von Erkrankten zur Diagnose,
Therapie und Forschung gesammelt werden. Sie erlauben so einen aussagekräftigen Vergleich verschiedener
Individuen hinsichtlich ihres genetischen Materials, ihrer unterschiedlichen Krankheiten, ihrer Krankheitsverläufe
und beispielsweise auch dem Einfluss von Umweltfaktoren. Auf dieser Basis ermöglichen sie eine
krankheitsbezogene Genomforschung, die neue Kenntnisse über die Entstehung und den Verlauf von
Krankheiten liefert und zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze oder wirkungsvollerer Methoden der
Prävention führen kann.
Prägendes Merkmal der meisten Biobanken ist dabei, dass sie als Forschungsinfrastrukturen für künftige
wechselnde Forschungsvorhaben dienen sollen, deren Forschungszwecke zum Zeitpunkt der Zusammenstellung
der Biobank noch weitestgehend unbestimmt sind. Die zur Zeit größte Biobank mit öffentlichem Zugang in Europa
liegt in Graz an der Medizinischen Universität [2] mit rund 4,5 Mio Proben.
In Österreich hat die Bioethikkommission beim Bundeskanzleramt einen Bericht und Empfehlungen zu Biobanken
veröffentlicht.
Praxisbeispiele personalisierter Medizin:
Onkologie
Brustkrebs: Der Nachweis eines Wachstumsfaktors (HER2) bei Brustkrebs mit spezifischen Tests erlaubt es,
Patienten zu identifizieren, die voraussichtlich auf eine Therapie mit Herceptin ansprechen – einem Medikament,
das gezielt auf diesen Wachstumsfaktor wirkt.
Virologie
HIV: Hoch spezifische Tests ermöglichen es dem Arzt, den Therapieerfolg während der Behandlung mit einem
antiretroviralen Medikament zu überwachen, Resistenzen zu erkennen und die Behandlung entsprechend
anzupassen.
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Stoffwechsel
Osteoporose: Die Überwachung der Wirkung von antiresorptiven Medikamenten hilft Ärzten dabei, die
Behandlung den spezifischen Bedürfnissen der Patienten anzupassen.
Metabolisierung von Medikamenten
Ein spezieller CYP450 Test analysiert Variationen in zwei Genen, die bei der Verstoffwechselung von vielen
häufig verordneten Medikamenten eine wichtige Rolle spielen. Dieser Test ist weltweit das erste kommerzielle
pharmakogenomische Produkt zur Vorhersage des individuellen Ansprechens auf Medikamente.
Strittige Fragen
Um die Vielfalt der Faktoren zu ordnen, die die Wirkung von Arzneimitteln beeinflussen, sind gross angelegte
Studien und umfangreiche Datensätze aus genetischem Material erforderlich. Als Quelle für solche genetischen
Daten kommen so genannte Biobanken in Frage. An ihnen hat sich eine von zahlreichen Kontroversen rund um
die Pharmakogenetik entzündet:
Auf welche Weise sollten die in diesen Banken eingelagerten Daten verschlüsselt werden, um ihre
missbräuchliche Verwendung zu verhindern und die Persönlichkeitsrechte der Spender zu garantieren, ohne
deswegen die Forschung allzu stark einzuschränken? Wem gehören die Blut- und Gewebeproben, die in diesen
Banken gesammelt werden? Und wie soll mit Informationen umgegangen werden, die nicht nur Rückschlüsse
über therapeutische Dispositionen zulassen, sondern auch über die Veranlagung zu Erbkrankheiten?
Pharmakogenetische Medikamente könnten auch die Beziehung zwischen den Kranken und den sie
behandelnden Ärztinnen und Ärzten verändern. Ist zu befürchten, dass Ärzte aufgrund pharmakogenetischer
Tests die Persönlichkeit ihrer Patienten auf deren genetische Identität reduzieren und soziale oder
lebensgeschichtliche Faktoren in der Behandlung nicht mehr berücksichtigen?
Besteht die Gefahr, dass Kranke mit ungünstigem genetischem Profil zunehmend von Therapien ausgeschlossen
werden? Ist damit zu rechnen, dass sich der Arzneimittelmarkt zunehmend in Medikamente aufsplittert, die auf
spezielle Subgruppen in der Bevölkerung zugeschnittensind? Was hätte das für die pharmazeutische Industrie für
Folgen?
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