HCV Genotyp 1
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Thomas-Matthias Scherzer Klin. Abt. f. Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Wien Hepatitis C Virus Infektion RNA Virus (Genotypen 1-6) Übertragung: Blut (Tatoo, Nadelstich, Zahnarzt,…), iv.Drogen 170 Mio Infizierte weltweit Geschätzte Prävalenz in Österreich ca 1% etwa 70 000, davon nicht einmal die Hälfte bekannt Führende Ursache für Chronische Lebererkrankung Leberzirrhose HCC Lebertransplantation Centers for Disease Control and Prevention. Hepatitis C fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. Accessed February 1, 2006. Hepatitis C Virus Infection Natürlicher Verlauf Acute HCV Resolved 15% (15%) Chronic HCV 85% (85%) Stable 80% (68%) HCC, hepatocellular carcinoma Cirrhosis 20% (17%) Slowly progressive 75% (13%) HCC Liver failure 25% (4%) Akute Hepatitis C Akute HCV - Wann sollte die Behandlung beginnen? Einleitung 3-4 Mo nach Erkrankungsbeginn (B) Entscheidung, zu welchem Zeitpunkt, abhängig von Chancen der spontanen Ausheilung, rel. KI, Compliance Kommt es zu Verlust der HCV-RNA, Bestätigung durch weitere neg. Befunde (B) Konsens 97% Therapie der akuten Hepatitis C Empfehlung: Die antivirale Therapie einer akuten Hepatitis C Infektion sollte mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa über 24 Wochen durchgeführt werden (B). Konsens 98% Chronische Hepatitis C Wann ist eine Therapie bei nicht vorbehandelten Patienten indiziert? Chronische Hepatitis C stellt unter Berücksichtigung der Kontraindikationen immer eine Therapieindikation dar Frühzeitiger Behandlungsbeginn günstig Erhöhte TA und/oder Fibrose KEINE Voraussetzung Extrahepatische Manifestationen, berufliche Gründe, Patientenwunsch Hepatitis C - Diagnose GPT, GOT Hepatitis C Ak (ELISA) qualitative HCV-PCR Quantitative HCV-RNA Bestimmung Nachweis viraler Nukleinsäure (HCV-RNS) HCV Genotypisierung Leberbiopsie? Die Diagnose 1 Transaminasen (GOT, GPT) aktueller Leberzustand keine Auskunft über Art oder Ursache einer Lebererkrankung Auch bei normalen Werten HCV-Infektion möglich Therapieentscheidung und als Kontrollparameter Die Diagnose 2 Hepatitis C Antikörper (Anti-HCV) Durchschnittlich 2 bis 12 Wochen nach einer HCV-Infektion positiv ELISA-Tests (Enzyme-Linked-Immuno-Sorbent Assay). Das Virus selbst wird dabei nicht festgestellt wenn positiv PCR Die Diagnose 3 HCV RNA (PCR) direkter Virusnachweis Nachweisgrenze: 20 Viren/ml Blut qualitative PCR-Test: Existenz von HCV Quantitative PCR-Tests geben Auskunft über die Viruslast (häufig als Virustiter bezeichnet) Die Diagnose 4 Hepatitis C -Genotypen Genotyp hat keine Einfluß auf die Schwere und Spontanverlauf der Erkrankung Genotyp hat Einfluß auf Dauer und Erfolg einer med. Therapie Genotyp 1 Bluttransfusionen 55% Genotyp 3 i.v.Drogen 37% Genotyp 4 8 % (Ägypten) Die Leberbiopsie Gut zur Abklärung von: Fibrose oder Zirrhose diagnostische Abgrenzung Entzündungsaktivität Invasive Methode! Fibroscan Schlecht bei: Adipositas enger Rippenabstand Aszites Therapie-Ziele dauerhafte Elimination des HCV Ausheilung der chronischen Hepatitis Krankheitsprogression verhindern Beseitigung der Infektiosität Weitere Ziele: Behandlung extrahepatischer Manifestationen und Verbesserung der Lebensqualität Die Therapie mit dem ausschließlichen Ziel der Fibrosierungshemmung und HCC-Prophylaxe ist außerhalb von Studien nicht indiziert Basistherapie –womit? ( ) Basistherapie – wie viel und wie lange? Peginterferon α 2a (Pegasys®) : 180g s.c./Woche Peginterferon α 2b (Pegintron®): 1.5μg/kg KG/Woche Ribavirin (Copegus®, Rebetol®): Genotyp 2/3: 800mg Genotyp 1/4: 1000mg < 75kg oder 1200mg > 75kg Therapiedauer: Genotyp 2/3 16 Wochen – 24 Wochen Genotyp 1/4 24 Wochen – 72 Wochen Geschichte der IFN/Riba Therapie eine Erfolgsstory!!!! HCV Therapie mit Peginterferon und Ribavirin Response (%) Sustained Virologic 100 80 60 PegIFN-2a/RBV PegIFN-2b/RBV 40 20 0 1 2-3 Genotype Fried MW, et al. N Eng J Med. 2002;347:975-982. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958-965. Kriterien des Therapieerfolges komplettes Ansprechen (ETR): bei Therapieende keine Virus- RNA im Blut Transaminasen im Normbereich. anhaltende Therapieantwort (SVR)=Heilung: 6 Monate nach Therapieende HCV-RNA neg Non-responder : Virus wird nie negativ Therapieüberwachung Notwendige Untersuchungen Blutbild (Hb, Granulozyten, Thrombozyten) GPT/GOT Leberfunktion Blutzucker TSH (Schilddrüse) alle 12 Wochen alle 4 Wochen ETR (komplettes Ansprechen) Definition des Therapieansprechens HCV-RNA w4 HCV-RNA w12 Rapid virologic response (RVR) Nicht nachweisbar Nicht nachweisbar early virologic response (EVR) > 50 U/ml Nicht nachweisbar slow virologic response (LVR) > 50 U/ml > 50 U/ml aber > log 2 Definitionen des virologischen Ansprechens NonResponder RVR cEVR/EVR Cornberg, Deterding, Manns. Expert Reviews of Anti-infective Therapy 2006 Slow responder 25 Die Geschichte der Response Guided Therapy (RGT) HCV Genotyp 1: Ansprechen in Abhängigkeit zum Zeitpunkt der HCV Negativität Patients with genotype 1 N 33 100 91 91 93 20 94 Patients With a VR (%) 90 21 30 63 ETR 90 86 SVR 80 72 PEG-IFN alfa-2a/Ribavirin arm of the study by Fried et al., NEJM 2002 60 60 48 43 20 13 2 0 HCV RNA 298 Pat. with genotype 1 40 week 4 week 12 week 24 neg neg neg >2log neg neg <2 log neg neg Ferenci et al, J Hepatol 2005 >2log >2log neg <2 log <2 log neg <2 log <2 log neg Response Guided Therapy bei Patienten mit RVR (24 Wochen Therapie) Ferenci P et al.; Gastroenterology. 2008 Aug;135(2):451-8. HCV Genotyp 1: Ansprechen in Abhängigkeit zum Zeitpunkt der HCV Negativität Patients with genotype 1 N 33 100 91 91 93 20 94 Patients With a VR (%) 90 21 30 63 ETR 90 86 SVR 80 72 PEG-IFN alfa-2a/Ribavirin arm of the study by Fried et al., NEJM 2002 60 60 48 43 20 13 2 0 HCV RNA 298 Pat. with genotype 1 40 week 4 week 12 week 24 neg neg neg >2log neg neg <2 log neg neg Ferenci et al, J Hepatol 2005 >2log >2log neg <2 log <2 log neg <2 log <2 log neg Österreichische Multicenterstudie 0 Week 4 24 Week 12 48 72 96 Peg-IFN -2a 180 μg/wk + RBV A EVR* * B EVR NO RVR* C D No EVR RVR Peg-IFN -2a 180 μg/wk + RBV x 48 weeks Follow-up Peg-IFN -2a 180 μg/wk x 48 wk, then 135 μg/wk x 24wk + RBV Peg-IFN -2a 180 μg/wk + RBV x 72wk Peg-IFN -2a 180 μg/wk + RBV x 24 wk Follow-up Follow-up Follow-up Randomization to Group A or B in patients with an EVR RBV = ribavirin 1000/1200 mg/day * RVR = rapid virologic response, HCV RNA negative (<50 IU/mL) at week 4 ** EVR = early virologic response, HCV RNA <600 IU/mLor ≥2 log10 drop at week 12 Ferenci et al. Gastroenterology 2008;135:451 Response Guided Therapy bei HCV Patienten mit EVR (48 vs 72 Wochen Therapie) < 0.001 Ferenci et al; Gastroenterology. 2010 Feb;138(2):503-12, 512.e1. Neue Hepatitis C Leitlinie (2009): Therapiedauer Genotyp 1 Therapiebeginn (HCV RNA Konzentration) Woche 4 HCV RNA Bestimmung HCV RNA <12-15 IU/ml1 <2 log Abfall bzw. >30.000 IU/ml Therapieabbruch Woche 12 HCV RNA Bestimmung HCV RNA pos. HCV RNA <12-15 IU/ml1 vor Therapie <6-8x105 IU/ml2 1 2 Woche 24 HCV RNA Bestimmung Therapieabbruch HCV RNA <12-15 IU/ml1 24 Wochen Therapie 48 Wochen Therapie Rapid-Responder RVR Standard-Responder cEVR 72 Wochen Therapie Slow-Responder HCV RNA mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar, <12-15 IU/ml oder <50 IU/ml je nach verwendetem Assay. Grenzwert für Ausgangsviruslast vor Therapie in den zugrundeliegenden Studien für PEG-Interferon alfa 2b bei 600.000 und für PEG-Interferon alfa 2a bei 800.000 IU/ml. Ggf. keine Therapieverkürzung bei negativen Prädiktoren wie fortgeschrittene Fibrose / Zirrhose, metabol. Syndrom, Insulinresistenz, Steatosis hepatis. Keine Daten bei Patienten mit normalen Transaminasen. gilt auch für HCV Genotyp 4 Patienten! ..die wichtigen Zeitpunkte im „Therapieleben“ eines Patienten Woche 4 Woche 12 HCV RNA negativ HCV RNA neg HCV RNA pos aber >2log Heilungsschancen>80% Heilungschancen gut Heilungschancen ± Ev. Therapieverkürzung Standardtherapie Verlängerung Woche 24 HCV RNA pos Heilungschancen <3% ABBRUCH Neue Hepatitis C Leitlinie (2009): Therapiedauer Genotyp 2/3 Therapiebeginn (HCV RNA Konzentration) Woche 4 HCV RNA Bestimmung < 2 log Abfall HCV RNA <12-15 IU/ml1 HCV RNA <12-15 IU/ml1 1 HCV RNA Bestimmung Therapieabbruch HCV RNA ≥2 log Abfall3 vor Therapie <8x105 IU/ml2 16 Wochen Therapie Woche 12 24 Wochen Therapie 48 Wochen Therapie4 HCV RNA mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar, <12-15 IU/ml oder <50 IU/ml je nach verwendetem Assay. Keine Therapieverkürzung bei negativen Prädiktoren wie fortgeschrittene Fibrose / Zirrhose. Ggf. Berücksichtigung weiterer negativer Prädiktoren wie Steatosis hepatis und niedrige ALT-Konzentration vor Therapiebeginn. Keine Daten bei Patienten mit normalen Transaminasen. 3 Bei fehlendem Abfall der HCV RNA unter die Nachweisgrenze (<12-15 IU/ml) bis Woche 24 Therapieabbruch empfohlen. 4 Therapiedauer 36, 48, ggf. 72 Wo. bei „slow-response“ bisher nicht genau bekannt. Wird gegenwärtig in prospektiven Studien untersucht. 2 IL28 B Polymorphismus und SVR GWAS (Genome Wide Association Study) von 1671 HCV GT1 Patienten DL Ge et al. Nature 461, 399401 (2009) IL28 Polymorphismus – weltweite Verteilung DL Thomas et al. Nature 461, 798-801 (2009) IL28B Polymorphismus - SVR Raten GT1 GT4 SVR, % GT2/3 T/T T/C C/C T/T T/C C/C Stättermayer et al, CGH 2010 T/T T/C C/C HCV Kinetik in Abhängigkeit vom IL28 Polymorphismus bei HCV GT 1 Patienten Thompson A et al. Gastroenterology 2010 (epub May 2010) IL 28B Polymorphismus HCV Kinetik in Abhängigkeit vom IL28 Polymorphismus bei HCV GT 1 Patienten Definitionen des virologischen Ansprechens NonResponder RVR cEVR/EVR Slow responder IL28B Polymorphismus IL28B polymorphisms ist assoziiert mit: Hohen SVR Raten[1] Hohen RVR Raten[2] (Hoher HCV RNA zu Therapiebeginn)[3] (Hohem ALT zu Therapiebeginn)[4] (Hoher Rate einer spontanen Viruselimination bei akuter Infektion)[5] 1. Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401. 2. Mangia A, et al. AASLD 2010. Abstract 897. 3. Liu L, et al. AASLD 2010. Abstract 231. 4.Thompson AJ, et al. AASLD 2010. Abstract 1893. 5. Thomas DL, et al. Nature. 2009;461:798-801. 7. Thompson AJ, et al. AASLD 2010. Abstract 810. Die Erfolgsstory geht weiter! HCV Genotyp 1 HCV Genotyp 1 DAAs 100 2011 PegIFN 80 Standard IFN 60 2001 RBV 70+ 1998 55 1991 42 40 34 39 16 20 6 0 PegIFN/ PegIFN/ RBV RBV/ 12 mos DAA Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD. IFN 6 mos IFN 12 mos IFN/RBV 6 mos IFN/RBV 12 mos PegIFN 12 mos 375 mg 3x2 200mg 3x4 Zusätzlich zu PEG-IFN und RBV! SVR Raten mit Victrelis oder Incivo bei HCV GT1 Patienten 100 SVR (%) 80 63-75 60 38-44 40 20 0 PegIFN/RBV Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. Victrelis or Incivo + PegIFN/RBV IL28 Genotyp und Ansprechen ADVANCE: Incivo + PR48*[2] SPRINT-2: Victrelis + PR48[1] 100 100 80 80 71 59 60 40 20 0 SVR (%) SVR (%) 80 90 71 73 48/ 68 16/ 22 CT TT 60 40 20 n/ N= 44/ 55 CC 82/ 115 CT 26/ 44 TT *IL28B testing in ADVANCE was in whites only. 1. Poordad F, et al. Gastroenterology. 2012;143:608-618. 2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369. 0 n/ N= 45/ 50 CC Zugabe von Victrelis oder Incivo erhöht das Ansprechen 100 PegIFN + RBV BOC/TVR + pegIFN* + RBV 69-83 SVR (%) 80 63-75 40-59 60 40 38-44 29-40 24-29 20 7-15 5 0 Treatment Naive[1,2] Relapsers[3,4] Partial Responders[3,4] Null Responders[4,5] *BOC was administered with pegIFN-α2b; TVR was administered with pegIFN-α2a in these trials. 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 4. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 5. Bronowicki JP, et al. EASL 2012. Abstract 11. DAA Therapie-Schema (ohne Zirrhose) Incivo Victrelis Therapiedauer: 24-48 Wochen Therapiedauer: 28-48 Wochen Nebenwirkungen der IFN/RBV Therapie Peginterferon+Ribavirin Interferon+Ribavirin Fried MW, et al.; N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):975-82. Peginterferon+Placebo Interferon-bedingte Nebenwirkungen • • • • • • • • • • • • Fieber, grippeähnliche Symptome Schlaflosigkeit Übelkeit BB-Veränderungen (Leukopenie, Thrombozytopenie) Inappetenz, Gewichtsverlust Haarausfall Juckreiz Knochen- und Muskelschmerzen Verstimmungen, Psychosen Schilddrüsenfunktionsstörungen Juckreiz, Ekzeme Lichen ruber, Psoriasis, Sarkoidose,… Ribavirin - bedingte Nebenwirkungen Kumulation in Erythrozyten evt. Hb-Abfall auf < 10 g/dl Anämie bei ca. 10 % aller Pat. Kumulation in Spermien und Eizellen Kontrazeption! (potenziell teratogen) Ribavirin sichere Empfängnisverhütung … bis 7 Monate bis 4 Monate …nach Therapieende !!!! Zusätzliche Nebenwirkungen von Therapien mit DAAs (HCV Genotyp 1) Anämie (Incivo+Victrelis, RBV) Leukozytopenie (Victrelis, PEG-IFN) Ausschlag (Incivo, IFN) Dosierung (Viele Tabletten!!! Zeiten strikt einhalten!!!) (Kosten) Zeitlicher Verlauf Nebenwirkung Interferon / Ribavirin Schwergrad Neutropenie / Thrombopenie grippeartige Symptome 0 1 2 Anämie Müdigkeit psychische Nebenwirkungen 3 4 5 6 7 8 IFN/Riba Therapie (Wochen) 9 10 11 12 Grippeähnliche Nebenwirkungen hpts. zu Therapiebeginn Fieber, Kopfweh, Gelenks- und Muskelschmerzen, Müdigkeit Mexalen® (Paracetamol), ev. anderes Schmerzmittel Körperliche Schonung Nebenwirkungen auf Blutbild Verminderung der roten Blutkörperchen Verminderung der weißen Blutkörperchen Verminderung der Blutplättchen Müdigkeit, Schwäche Erhöhte Infektanfälligkeit erhöhte Blutungsneigung Reduktion der Ribavirindosis Reduktion der Interferondosis Reduktion der Interferondosis Erythropoetin G-CSF Management neuropsychiatrischer Nebenwirkungen Maßnahmen vor Therapie neuro-psychiatrische Basisdiagnostik: psychiatrische Eigenanamnese, Drogenanamnese, Familienanamnese, Persönlichkeitsdiagnostik, Medikamentenanamnese Eruierung psychosozialer Problemfelder: Berufsanamnese, Krisenfelder, Kinder, Partnerschaftsberatung, etc. Erörterung möglicher Nebenwirkungen von IFN- (Schlafstörungen, Depressionen, Gereiztheit, Suchtdruck, etc.) vor und regelmäßig während der Therapie mit dem Patienten (und wenn möglich mit einer Bezugsperson) Psychiatrische Nebenwirkungen unter Peg - INF-α Am J Gastroenterol. 2009 Dec;104(12):2949-58. Epub 2009 Sep 29. Depression während Interferontherapie Therapie der Wahl: SSRI – Therapie z.B. Seropram® (Citalopram); Seroxat® (Paroxetin) Strategie I: vor Beginn der antiviralen Therapie mit antidepressiver Therapie beginnen Strategie II: Erst beim Auftreten von Symptomen mit antidepressiver Therapie beginnen Konzentrations-/Gedächtnisstörungen Therapieoptionen • • Schlafregulation Antidepressiva - SSRI: z.B.: S-Citalopram (Cipralex) 10-20mg/Tag Citalopram (Seropram) 20-40mg/Tag - NRI: z.B.: Reboxetin (Edronax) 2-8mg/Tag Depression Anämie unspezifische NW der Therapie Hepatitis C andere Ursache Müdigkeit Antidepressiva Ribavirindosis reduzieren Erythropoietin ? Ribavirin absetzen IFN-Dosis reduzieren Therapie absetzen Ursache behandeln Therapie fortführen Nebenwirkungen während einer Therapie mit Interferon plus Ribavirin Verstärktes Austrocknen von Schleimhäuten Nase Augen Atemwege trockener Reizhusten Coldistop® Nasenöl Oculotect® Fluid-Augentropfen ????? Dermatologische Nebenwirkungen unter IFN/RBV Therapie verstärktes Austrocknen der Haut trockene Haut, vermehrte Schuppung, Juckreiz Fettsalbe Dermatologische Nebenwirkungen unter IFN/RBV Therapie Exanthem (Hautausschlag), Juckreiz lokales Steroid + orales Antihistaminicum systemisch Steroide + Antihistaminicum (systemisch) Interferon und Ribavirin absetzen?? Kontraindikationen Schwere Leber- und Niereninsuffizienz Bestehende Depression oder Angststörung Drogenabusus (1 Jahr Abstinenz oder Substitutionstherapie) Alkoholabusus (1 Jahr Abstinenz) Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie Schwangerschaft oder Kinderwunsch Autoimmunerkrankungen Schilddrüsenerkrankungen Diabetes Herz-Kreislauf-Erkrankungen Hauterkrankungen (z.B.: Psoriasis vulgaris) Was bringt die Zukunft? IFN-freie Therapien bei HCV GT1 Patienten Sofosbuvir (Nuc) + daclatasvir (NS5A)+RBV ABT-450/r (PI) + ABT-333 (NNI)+ ABT-267 (NS5A) + RBV Sofosbuvir (Nuc) + daclatasvir (NS5A) x 24 wks Sofosbuvir (Nuc) + GS-5885+RBV Daclatasvir (NS5A) + asunaprevir (PI) +BMS 791325 (NNI) SVR4, 12, or 24 (%) 100 100[1] 100[2] 98[3] 97[1] 15/15 25/25 77/79 28/29 94[4] 80 60 40 20 n/N = 0 2-3 DAAs + RBV 15/16 2-3 DAAs, No RBV Major caveats: small n, no/few patients with cirrhosis 1. Sulkowski M, et al. AASLD 2012. Abstract LB-2. 2. Gane E, et al. AASLD 2012. Abstract 229.3. Kowdley KV, et al. AASLD 2012. Abstract LB-1. 4. Everson G, et al. AASLD 2012. Abstract LB-3. Quad Therapy bei Null-Respondern Daclatasvir (NS5A) + Asunaprevir (PI) + PegIFN/RBV x 24 wks (Quad) 90[1] 88% GT1a 93*[2] 61% GT1a 100 84 80 80 SVR12 (%) SVR12 or 24 (%) 100 Danoprevir/r (PI) + Mericitabine (Nuc) + PegIFN/RBV x 24 wks (Quad)[3] 60 40 60 40 20 20 n/N = 9/10 38/41 0 n/N = 62/74 0 *Asunaprevir QD and BID combined. Quad therapy may be a good option for null responders Well tolerated BUT cirrhotics excluded 1. Lok AS, et al. N Engl J Med. 2012;366:216-224. 2. Lok AS, et al. AASLD 2012. Abstract 79. 3. Feld JJ, et al. AASLD 2012. Abstract 81. Vielen Dank! [email protected]
