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MELANOM (Teil 1)
Immunonkologie (I-O) mittels CheckpointInhibition: Revolution der Melanom-Therapie?
Die Immunonkologie mittels Checkpoint-Modifikation als
neues therapeutisches Behandlungskonzept1
•
•
Die konventionellen onkologischen Ansätze sind direkt gegen den Tumor
gerichtet.2
Bei der Immunonkologie wird die natürliche Fähigkeit des eigenen
Immunsystems genutzt, um den Krebs zu bekämpfen.2
Operation
Immunonkologie
Strahlentherapie
Chemo- &
zielgerichtete
Therapien
1. DeVita and Rosenberg, N Eng J Med 2012, 366: 2207; 2. Borghaei et al, Eur J Pharmacol 2009, 625: 41.
Immunsystem und Krebs: Der Prozess des Immunoediting
Die drei “E” des Immunoediting beschreiben die Prozesse der Tumorkontrolle
durch das Immunsystem und wie der Tumor dieser Kontrolle entkommt.
Elimination
Tumor-Immunüberwachung
CD8+
T-Zelle
CD4+
T-Zelle
Equilibrium
Escape
Tumor-Ruhezustand
(“Survival of the fittest”)
Tumor-Wachstum
NK
Zelle
Treg
Tumorzellen
Normale
Zellen
Vesely et al, Ann Rev Immunol 2011, 29: 235
Immune Escape-Mechanismen:Tumore nutzen komplexe
Mechanismen, dem Immunsystem zu entkommen
A. Ineffektive Tumor-AntigenPräsentation (gp100, MART-1,
verringerte MHC-Expression)
CD8+
TZelle
TCR
VEGF
APC
B. Rekrutierung immunsuppressiver Zellen
(regulatorische T-Zellen
=Tregs, MDSCs, andere)
MHC
CTLA-4
MDSC
Treg
PD-L1
Tumorzellen
PD-1
P-DL1
PD-1
TGF-β
IDO
IL-10
TGF-β
ARG1
iNOS
TGF-β
IL-10
CD4+
D. T-Zell-Checkpoints
Vesely MD, et al, Ann Rev Immunol 2011, 29: 235
TZelle
CD8+
TZelle
C. Sekretion von immunsuppressiven Signalen
(z.B. PD-L1, TGF-β, IL-10,
und indolamine 2,3dioxygenase [IDO])
Die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort
2
1
Präsentation von Tumorantigen
gegenüber der T-Zelle
Tumor:
Freisetzung von
Tumorantigenen
3
4
Erkennung von
Tumorantigen
durch T-Zellen
5
Zerstörung
des Tumors
durch T-Zellen
Andersen et al, J Invest Dermatol 2006, 126: 32; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012, 11: 252; Mellman et al, Nature
2011, 480: 480; Heemskerk et al, EMBO J 2013, 32: 194; Boudreau et al, Mol Ther 2011, 19: 841; Janeway et al,
Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed, 2004.
T-Zell-Aktivierung
und Proliferation
Zelluläre, adaptive Immunantwort:
Die T-Zelle als zentraler Mediator
Co-stimulatorisches und spezifisches Signal
Antigenpräsentierende Zelle
CD8
MHC Klasse II
Co-Stimulator
TCR
1
2
T Zelle
Aktivierte T-Zelle
1. Janeway et al, Immunobiology 2008; 2. Pardoll, Nat Rev Cancer 2012, 12: 252
• T-Zellen benötigen mehrere
Signale für die vollständige
Aktivierung1
• Die MHC–TCR-Interaktion
spielt dabei die zentrale Rolle,
vor allem auch bei der T-Zellvermittelten Toleranz
Regulation der T-Zell Aktivierung:
Aktivierende und inhibierende Checkpoint-Moleküle
Immun-Checkpoints:
APC/
Tumor
• Die Amplitude und Qualität der TZellantwort wird durch eine
Balance zwischen aktivierenden
und inhibitorischen Signalen
reguliert.
B7-2 (CD86)
CD28
B7-1 (CD80)
CTLA-4
• Limitieren eine dauerhafte
Immunantwort
• Verhindern die Zerstörung von
gesundem Gewebe
T-Zelle
Aktivierung
Inhibition
PD-L1
PD-1 Inhibition
PD-L2
B7-1 (CD80)
LAG-3
MHC
CD40
CD137L
OX-40L
APC = antigen-presenting cell; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T cell receptor
Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012; 12: 252
Inhibition
Inhibition
TCR
CD40L
Aktivierung
Aktivierung
OX-40 Aktivierung
CD137
Neues Therapeutisches Konzept:
Blockade der CTLA-4- und PD-1- Checkpoint-Signalwege
Mikroumgebung des Tumors
Lymphknoten
Aktivierung
(Zytokine, Lyse, Proliferation,
Migration zum Tumor)
MHC
TCR
TCR
Dendritische B7 CD28
Zelle
B7 CTLA-4
+++
+++
+++ T-Zelle
---
Anti-CTLA-4
MHC
T-Zelle
PD-1
PD-L1
---
Tumorzelle
Anti-PD-1/PD-L1
PD-1
PD-L2
--Anti-PD-1
CTLA-4 Signalweg
CTLA-4 reguliert die Amplitude der frühen
Aktivierung von naiven und Memory T-Zellen.
Wolchock et al, J Clin Oncol 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl
PD-1 Signalweg
PD-1 begrenzt die T-Zell-Aktivierung in der
Peripherie während einer Entzündungsreaktion.
Klinische Daten Anti-CTLA-4 Antikörper
Ipilimumab Zulassungsstudie
„Proof of Concept” für die Immunonkologie
MDX010-20 Kaplan-Meier-Schätzung für Überleben1,2
100
YERVOY® vs gp100 (Vergleichstherapie):
HR=0,66 (95% KL:0,51, 0,87), p=0,0026b
Gesamtüberleben (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
Ipilimumab
Vergleichstherapie
10
0
1
2
3
4
JAHRE
Überlebenskurve der mit Ipilimumab behandelten Patienten:
 Nahezu Verdopplung der 1- und 2-Jahresüberlebensraten
 Nach ungefähr 2 Jahren konstanter Verlauf, sinkt nicht weiter ab (Plateaubildung):
bei 22 % der Patienten langfristige Stabilisierung der Erkrankung
 Langzeitüberleben als neues Therapieziel
a Geschätzte Gesamtüberlebensraten laut der Publikation zur Phase-III-Pivotalstudie. Gesamtüberlebensrate nach 1
Jahr: Ipilimumab: 46% (95% KI: 37,0, 54,1); gp100: 25% (95% KI: 18,1, 3,9); Gesamtüberlebensrate nach 2 Jahren:
Ipilimumab: 24% (95% KI: 16,0, 31,5); gp100: 14% (95% KI: 8,0, 20,0); b Nicht für multiple Vergleiche angepasst
Schadendorf et al, annual presentation at ECCO/ESMO 2013, abstract # 24LBA; 1 YERVOY® Fachinformation:
Stand November 2014; 2 Hodi F et al. N Engl J Med 2010; 363(8): 711-23.
Besondere Merkmale immunonkologischer Therapien:
Entwicklung des Ansprechens
Mögliche Ansprechmuster unter Ipilimumab
1 Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009; 15: 7412.
Wodurch lässt sich das unterschiedliche
Ansprechverhalten erklären?
TumorImmuntherapie
Ansprechen
gemäß WHO
oder RECIST
Progression
Krebszelle
Lymphozyt
Makrophage
irRC?
Tumorläsionen können in manchen Fällen stark durch Immun- und Entzündungszellen infiltriert
werden, die zu einer scheinbaren Zunahme der Größe der Läsionen führen.
Ribas et al, Clin Cancer Res 2009; 15(23): 7116
Unterschiedliches Nebenwirkungsprofil
onkologischer Therapien
Chemotherapie
I-O Therapien
Zielgerichtete Therapien
Ziel
Sich schnell teilende
Tumorzellen und normale Zellen
Ziel
Immunsystem
Ziel
Spezifische Moleküle, die in
Tumorwachstum involviert sind
Nebenwirkungen
Divers aufgrund unspezifischer
Therapie
Nebenwirkungen
Einzigartige NW aufgrund der
Aktivierung des Immunsystems
Nebenwirkungen
Spiegeln die Rolle des Targets
wider
Unterschiedliches Spektrum an Nebenwirkungen
Manche NW unter I-O Therapien ähneln den NW der anderen Therapien
ABER – NW können unterschiedliche Ursachen haben
Beispiele: Diarrhö/Kolitis, Fatigue, Rash/Juckreiz, Endokrinopathien
Andere Strategien zum NW-Management notwendig
American Cancer Society. Treatment types http://www.cancer.org/; Topalian et al, N Eng J Med 2012; 366(26):
2443 and oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 3002; Hamid et al, N Eng J
Med 2013; 369: 134; Dendreon. PROVENGE® Prescribing Information updated June 2011; Bristol-Myers Squibb.
YERVOY® (ipilimumab) REMS and Prescribing Information available at http://www.yervoy.com accessed
November 26, 2013
Ipilimumab: Wirk- und Nebenwirkungsmechanismus
T-Zell Aktivierung
T-Zell Inhibierung
T-Zell Aktivierung mit
Ipilimumab
CTLA4
T-Zelle
CD28
TCR
MHC
T-Zelle
T-Zelle
CD28
TCR
B7
APC
MHC
APC
CTLA4
B7
CTLA4
TCR
MHC
B7
APC
IPILIMUMAB
blockiert
CTLA-4
• CTLA4: zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen-4
• CD28: Oberflächen-Protein
• TCR: T-Zell-Rezeptoren
O‘Day et al, ASCO 2010 plenary session (#4)
• MHC: Haupthistokompatibilitätskomplex (Major
Histokompatibility complex)
• B7: Molekül zur T-Zell-Koaktivierung
• APC: Antigen-präsentierende Zelle
Immunvermittelte Ereignisse im Überblick
• Ipilimumab wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermäßigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht,
die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind.
GASTROINTESTINALE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.:
• Durchfall
• Bauchschmerzen
• Blut im Stuhl
• Darmperforation
• Peritoneale Zeichen
• Ileus
HEPATISCHE NEBENWIRKUNGEN /
VERÄNDERUNGEN DER LABORWERTE, wie z. B.:
• Erhöhung der Leberwerte
(z. B. AST, ALT oder Gesamtbilirubin)
DERMATOLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.:
• Juckreiz
• Rash
NEUROLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.:
• Unilaterale oder bilaterale Muskelschwäche
• Sensorische Veränderungen
• Parästhesie
ENDOKRINE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.:
• Müdigkeit
• Kopfschmerzen
• Veränderungen der psychischen Verfassung
• Bauchschmerzen
• Ungewöhnliche Stuhlgewohnheiten
• Hypotonie
• Auffällige Ergebnisse bei Schilddrüsen-Funktionstests
und/oder Serumchemie
SONSTIGE IMMUNVERMITTELTE NEBENWIRKUNGEN
• Uveitis, Iritis oder Konjunktivitis
• Amylase- und/oder Lipaseerhöhung
• Eosinophilie, hämolytische Anämie
• Glomerulonephritis, Pneumonitis
• Multiorganversagen
• Thyreoiditis
• Sarkoidose
• Vitiligo
Immunvermittelte Nebenwirkungen können in der Regel gut behandelt werden,
wenn sie frühzeitig erkannt und dann gezielt und angemessen therapiert werden
YERVOY® Fachinformation, aktueller Stand, Hodi et al, 2010 N Engl. J Med 2010; 363(8): 711
Ipilimumab (anti-CTLA-4) Langzeitverläufe in der
Versorgungsrealität
Überlebenswahrscheinlichkeit
• Gepoolte OS-Analyse von 4.846 Melanom-Patienten
(inkl. EAP-Daten, 8 Ph. II-, 2 Ph. III-, 2 Ph. IV-Studien)
1.0
0.9
0.8
Medianes OS, Monate (95% KI): 9,5 (9,0–10,0)
0.7
0.6
3-Jahres OS Rate, % (95% KI): 21 (20–22)
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Ipilimumab
zensiert
0.0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
120
26
15
5
0
Monate
Patienten unter Progressionsrisiko
Ipilimumab 4.846 1.786
612
392
Schadendorf et al, Presented at ECC 2013: oral presentation 24LBA
200
170
Empfehlung der aktuellen S3-Leitlinie
für BRAF-WT Patienten
Klinische Studie
Monochemotherapie
Polychemotherapie
nein
Niedrige Tumorlast?
Geringe Progression?
nein
BRAF positiv?
C-KIT positiv?
N-RAS positiv?
ja
Klinische Studie
Monochemotherapie
Ipilimumab
Progress?
ja
Klinische Studie
Ipilimumab
Monochemotherapie
Progress?
ja
Klinische Studie
Polychemotherapie
Best Supportive Care
Die S3-Leitlinie empfiehlt für Patienten mit niedriger Tumorlast und geringer Progression
den frühestmöglichen Einsatz der immunonkologischen Therapie
Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“;
online unter: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/032-024OL.html
Empfehlung der aktuellen S3-Leitlinie
für BRAF-Mut+ Patienten
BRAF positiv?
C-KIT positiv?
N-RAS positiv?
ja
Niedrige Tumorlast?
Geringe Progression?
nein
Klinische Studie
Spezifischer Inhibitor
ja
Klinische Studie
Monochemotherapie
Ipilimumab
Progress?
ja
Klinische Studie
Spezifischer Inhibitor
Progress?
ja
Klinische Studie
Polychemotherapie
Best Supportive Care
Die S3-Leitlinie gibt der immunonkologischen Therapie den Vorzug VOR der zielgerichteten
Therapie bei Patienten mit niedriger Tumorlast und geringer Progression
Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“;
online unter: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/032-024OL.html
Klinische Daten Anti-PD-1 Antikörper
Die Immunonkologie: Erste Hinweise auf ein
indikationsübergreifendes Wirkprinzip (Phase I)
• Klinische Aktivität von Nivolumab (Anti PD-1) in fortgeschrittenen soliden Tumoren
(Phase I)
80
60
100
NSCLC
Medianes OS: 9,9 months
42%
40
24%
20
18%
Overall survival (%)
Overall survival (%)
100
0
40
20
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Months since treatment initiation
Overall survival (%)
Months since treatment initiation
80
60
40
70%
Nierenzellkarzinom
Medianes OS: >22
months
50%
20
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Months since treatment initiation
63%
60
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57
100
Melanom
Medianes OS: 17,3
months
48%
42%
32%
80
% Überleben
(95% CI);
Pts at risk
1 Year
2 Years
3 Years
NSCLC
42 (33, 50)
24 (17, 33)
18 (11, 25)
Mel
63
48
42
RCC
70 (55, 86)
50 (31, 70)
Adapted from Topalian SL, et al. Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013;31(15 suppl): abstract 3002
Hodi et al, Poster presentation at ECC 2013:abstract 880. Brahmer et al, presented at WCLC 2013; Robert et al,
SMR Nov 2013;
4 Years
32
* FDA-Zulassung bei CTLA-4 vorbehandelten Patienten seit September 2014
Ribas et al, Oral Presentation at SMR 2014
Pembrolizumab MK-3475 (Melanom)
• Primary end points: PFS and OS
• Secondary endpoints: ORR, duration of response
• Prespecified exploratory endpoint: health-related quality of life (HRQoL)
6. STUDIENERGEBNISSE
KEYNOTE-002: Randomisierte Phase II Studie mit Anti-PD1-Antikörper
Pembrolizumab* bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nach AntiCTLA-4 Therapie
Best overall response
Complete response
Partial response
Stable disease
Progressive disease
Not evaluable
ORR
Duration of response, wk
Median
Range
Ongoing responses
Pembrolizumab
2 Q3W, n=180
Pembrolizumab
10 Q3W, n=181
Chemotherapy
n=179
2%
19%
18%
47%
14%a
3%
23%
17%
48%
10%
0%
4%
18%
62%
15%
21% (15%-28%)
25% (19%-32%)
4% (2%-9%)
NR
6+ to 50+
NR
5+ to 48+
37
7+ to 41
92%
87%
63%
Overall survival data are immature and pending final analysis
a Includes 1 patient each with no disease and no assessment
Analysis cut-off date: May 12, 2014
Ribas et al, Oral Presentation at SMR 2014
6. STUDIENERGEBNISSE
KEYNOTE-002: Gesamtansprechrate (ORR; RECIST
v1.1, Independent Central Review)
CA209-037: Studiendesign einer randomisierten Phase III Studie mit dem
Nivolumab* (Anti-PD1) versus Investigator’s Choice Chemotherapy (ICC)
bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nach Anti-CTLA-4 Therapie
Nivolumab
3 mg/kg IV Q2W
Eligible
patients with
advanced
melanoma
(n=405)
2:1
R
Open Label
Investigator’s choice of
chemotherapy (ICC):
• Dacarbazine
1000 mg/m2 Q3W
OR
• Carboplatin AUC 6 IV and
paclitaxel
175 mg/m2 Q3W
Treat until
• Progression
OR
• Unacceptable toxicity
Patients receiving
nivolumab may be treated
beyond initial progression
if considered by the investigator to be experiencing
clinical benefit and tolerating study drug
• Stratified by:
– PD-L1 expression: PD-L1 positive vs PD-L1 negative/indeterminate
(positive: ≥5% tumor cell surface staining cutoff by immunohistochemistry)
– BRAF status: BRAF wild-type vs BRAF V600 mutant
– Best overall response (BOR) to prior ipilimumab: Clinical benefit
(BOR=CR/PR/SD) vs no clinical benefit (BOR=PD)
* FDA-Zulassung bei CTLA-4 vorbehandelten Patienten seit Dez. 2014
AUC = area under the curve; CR = complete response; CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4;
PD-L1 = programmed death ligand 1; PR = partial response; Q2W = every 2 weeks; SD = stable disease.
Weber et al, Oral Presentation at ESMO 2014
CA209-037: Co-primärer Endpunkt: ORR
Treatment
N
CR+PR, n
Best Overall Responsea, %
ORRa,
%
(95% CI)
CR
PR
SD
PD
UNK
Central reviewb
Nivolumab
120
38
32
(24–41)
3
28
23
35
10
ICC
47
5
11
(4–23)
0
11
34
32
23
• Co-primary objectives
– To estimate ORR in the first 120 nivolumab-treated patients with ≥6 months of
follow-up (planned interim analysis)
– To compare OS of nivolumab to ICC (a PFS and OS analysis had not taken
place at the time of this ORR analysis)
a Confirmed response; b Independent radiology review committee based on RECIST 1.1.
Weber et al, Oral Presentation at ESMO 2014
CA209-037: Therapiebezogene unerwünschte Ereignisse
Nivolumab
(n=268)a
ICC
(n=102)a
17 (6)
12 (5)
10 (10)
9 (9)
Any grade
181 (68)
81 (79)
Grade 3–4
24 (9)
32 (31)
6 (2)
8 (8)
Serious drug-related AE, n (%)
Any grade
Grade 3–4
Drug-related AE, n (%)
Drug-related AE leading to
discontinuation, n (%)
• There were no deaths related to any study drug toxicity
• Majority of all grade drug-related immune-mediated Aes were low grade,
resolved and were manageable using recommended treatment algorithms
a Safety analysis included all treated patients.
Weber et al, Oral Presentation at ESMO 2014
CA209-037: Maximale Reduktion der Tumor-Zielläsionen
vom Ausgangswert (Central Review, RECIST 1.1)
Best Reduction from Baseline in
Target Lesion (%)
Nivolumab
ICC
125
125
100
100
75
75
50
50
Confirmed responders
Confirmed responders
25
25
0
0
-25
-25
-50
-50
-75
-75
-100
-100
• Inflection (break) point is 61% for nivolumab; 36% for ICC
Weber et al, Oral Presentation at ESMO 2014
CA209-037: Conclusio
• In patients with advanced melanoma who have progressed despite
prior ipilimumab, and BRAF inhibitors if BRAF mutated, nivolumab
monotherapy demonstrated superior efficacy to ICC
– Objective response rate of 32% with nivolumab compared to 11% with ICC
– Majority (95%) of responses were ongoing in patients who received nivolumab;
median DOR not reached
– Responses were observed regardless of pre-treatment PD-L1 expression
status, BRAF mutation status, and prior ipilimumab benefit, and in patients with
poor prognostic factors
• Grade 3-4 treatment-related AEs were reported in 31% of ICC patients
compared with 9% of nivolumab patients
• The majority of nivolumab treatment-related AEs were low grade and
manageable using recommended treatment algorithms
• Co-primary endpoint – OS – data are pending at this time
Weber et al, Oral Presentation at ESMO 2014
D‘Angelo et al, Oral Presentation at SMR 2014
CA209-066: Studiendesign einer randomisierten Phase III Studie
mit Nivolumab versus Dacarbazin bei behandlungs-naiven
Patienten mit fortgeschrittenem Melanom
Eligible patients
with unresectable
stage III or IV
melanoma
(n=418)
Double-blind
1:1
Nivolumab
3 mg/kg IV Q2W
+
Placebo
IV Q3W
n=210
(206 treated)
R
• BRAF wild-type
• Treatment-naïve
Stratified by:
• PD-L1 status†
• M-stage
Placebo
IV Q2W
+
Dacarbazine
1000 mg/m2 IV Q3W
n=208
(205 treated)
†PD-L1 positive: ≥ 5% tumor cell surface staining. *Patients may be treated beyond initial RECIST v1.1-defined
progression if considered by the investigator to be experiencing clinical benefit and tolerating study drug.
Long et al, Oral Presentation at SMR 2014
Treat until
progression*
OR
unacceptable
toxicity
Primary endpoint:
• OS
Secondary
endpoints:
• PFS
• ORR
• PD-L1 correlates
CA209-066: Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben
100
1-yr OS 73%
80
Nivolumab
(n=210)
70
60
1-yr OS 42%
50
40
HR 0.42 (99.79% CI, 0.25–0.73; P < 0.0001)
(Boundary for statistical significance 0.0021)
30
20
Nivolumab
Dacarbazine
10
Patients who
died, n/N
50/210
96/208
Dacarbazine
(n=208)
Median OS
mo (95% CI)
NR
10,8 (9,3–12,1)
0
Patients at
Risk
Nivolumab
Dacarbazine
0
3
6
210
208
185
177
150
123
NR=not reached. Based on 5 August 2014 database lock
Follow-up since randomization: 5.2–16.7 months
Long et al, Oral Presentation at SMR 2014
9
Months
105
82
12
15
18
45
22
8
3
0
0
Nivolumab (Melanom, NSCLC, RCC)
Patients Surviving (%)
90
Time to response,
median (range), mo
Duration of response,
median (range), mo
Ongoing response
among responders*
Nivolumab
Dacarbazine
2,1 (1,6–7,6)
2,1 (1,8–3,6)
NR
6,0 (3,0–NR)
72/84 (86%)
15/29 (52%)
On treatment
Off treatment
First response
Ongoing response
Death
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78
Time (Week)
*At the time of the last follow-up; NR=Not reached
Long et al, Oral Presentation at SMR 2014
Nivolumab (Melanom)
Nivolumab
(84/210)
• Ein Großteil der Patienten zeigte
bereits nach 8 Wochen (erste
Tumorbeurteilung) ein Ansprechen
(roter Punkt)
• Auch nach Abbruch der Therapie
dauerte das Ansprechen bei vielen
Patienten an (schwarzer Pfeil)
Dacarbazine
(29/208)
Patients
(no. of responders/no. randomized)
CA209-066: Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des
Ansprechens
CA209-066: Überblick über die Nebenwirkungen
Nivolumab (n=206)
Patients reporting, n (%)
Dacarbazine (n=205)
Any Grade
Grade 3–4
Any Grade
Grade 3–4
153 (74)
24 (12)
155 (76)
36 (18)
Serious drug-related AE
19 (9)
12 (6)
18 (9)
12 (6)
Drug-related AE leading to
discontinuation
5 (2)
4 (2)
7 (3)
5 (2)
Drug-related AE
• There were no deaths related to study drug toxicity in either arm
• Majority of all grade drug-related immune-mediated AEs resolved and were
manageable using recommended guidelines
Long et al, Oral Presentation at SMR 2014
CA209-066: Conclusio
• In treatment-naïve, BRAF wild-type patients with metastatic melanoma,
nivolumab led to significant improvements over dacarbazine in
– Overall survival
– Progression-free survival
– Objective response rates
• The survival benefit of nivolumab vs dacarbazine was observed
irrespective of tumor PD-L1 status,† and across all pre-defined
subgroups
• Safety profile of nivolumab was acceptable, manageable, and consistent
with previous reports1-4
• Nivolumab represents a potential new standard of care for patients with
BRAF wild-type advanced melanoma
†PD-L1 positive: ≥ 5% tumor cell surface staining
1Topalian et al. N Engl J Med 2012; 2Topalian et al. J Clin Oncol 2014; 3McDermott et al. ESMO 2014; 4Weber
et al. ESMO 2014; Long et al, Oral Presentation at SMR 2014
Anteil Überlebender
Das Potential der I-O: Langzeitüberleben
Immunonkologische
Therapie in Kombination
Langzeitüberleben
Immunonkologische
Monotherapie
Langzeitüberleben
Kontrolle
Chemotherapie/TKI
Zeit seit Behandlungsbeginn
Adapted from Ribas A, presented at WCM, 2013; Ribas et al, Clin Cancer Res. 2012; 18: 336; Drake CG, Ann
Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41.
Stand: April 2015
Bitte beachten Sie, dass sehr bald neue Daten und
Updates der hier vorgestellten Studien folgen!
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