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Gebunsh,
u,
Fmu cnheilk. 47 (/987)
ORIGINALIEN
Gc bu rts h. u. Frauenheilk . -t7 ([lJX7j 690 - 6lJ-t
o Georg Th icmc Verlag Stuug art
. Ncw York
Resultate der Tumorresistenz-Testung
(in vitro - in vivo)
bei Mammakarzinomen
G . Hane k e, 11. Rössler. R. Seufen. V. Möbus . N. Kreienb erg
Unive rsitäts -Fraue nkl inik Main z (Dire ktor: Prof. D r. V. Fricd bc rg)
Einleitung
Se it ru nd 3 J ah rze h nt en we rden in d er e xpe rime ntelle n K re bsfor sch u ng präthe rap eut ische In-vitro-Tcstun gc n VO ll Tumo re n
gegenü ber Zytostat ika e ntwicke lt. D as Z iel von pr ad ikt ive n
Chc mosc nsib ilit ätstc st ungc» mu ß es se in. Pati e n tin ne n mit
chc mores istcme n mali gnen Tumoren vo n e ine r nc ben wirk u ngs rc ichc» . u nwi rksam e n u nd auch ko st en aufwe nd ige n
zytostatisc he n T hera pie a uszu sc hlie ßen . u m da mit ei ne Mi nde ru ng d e r Leb en sq ua litä t be i ine ffe kt ivem Be ha ndlungsc rfo lg zu ve r me ide n . Vergleic hbar dem Ant ibiogra mm in der
Mi k ro bio logie kö nn te durch e ine rat ional e Auswa hl wirk same r Zytostatika be i chc mosc nsiblcn Tumore n cvtl. d e r T herapie erfo lg vo r besti mmt werden. Z u r Z e it sind im we se nt lichen
5 unte rschied liche Chcmosen sibilit ät stc ste in d er A n we ndu ng.
und zwar 2 In -vivo - und 3 In-vit ro -Ve rfahren :
I . D as Het c rot ran splan ta tio ns mod ell a uf th ym usap last ische
Nackt mä use (Giol"(l1u:lla c t al .. 1978 )
2. de r s ub re nale Ka pse l-A ssay. be i dem kle ine Tumo rfragmc ntc u nte r d ie Nierenk ap sel im mu nk o mp e ten te r M äuse
transp lan t iert werd e n ( /Jogden c t al .. 197X)
3 . der St am mze11 -A ssay in se ine n verschie de ne n M o d ifikat ionen. de r au f der Fäh igk ei t be st immt e r Tumorzellen . d en
so ge n . Sta m mze llen . be ruht . im Soft -A gar Kolo nien zu
bilden ( Hambu rger u nd Salmon, 1977)
4. de r biochemische Ku rzzc iras suy nach Volm , indem d er
E inh a u vo n rad ioaktiv ma rkiert en N ucl e insä u repräk ur sore n nach Kurzzeit inku bat ion ge mcsse n wi rd (Vo lm et al . .
1970)
5. d ie Dyc- E xclusio nsmc thode . d ie au f de r Unfä hig ke it nach
Z yto st at ika - In kubat ion abge sto rb ene r Z e llen be ru ht . e inen
be stimm ten Fa rb stoff au szuschlcusc n ( Weiselll h al e t al . .
1983).
All di ese n Test ver fa h re n sche int ge me insa m zu se in . da ß sic h
e ine R esist e nz gege nü be r eine r zytos tat ische n T hera pie m it
g rö ße re r Siche rh e it e rfasse n läßt a ls e ine Sen sibilität . Die
bis her m it d e n ge nan nten Tc st syst e me n in d e r Litera tu r
vo rliege nd e n Er gebnisse ze igc n u nte rschie llliche R e la tio ne n
zwisc he n In -vitro- Res ult a te n u nd In-vivo - E rge h nissen . An d er
U nive rsiHits-Fraue nkl inik M ain z wird se it 1975 d er bioche m isc he Kurzzei t-A ssay nach Volm d urchgerü h rt. U nse re E rfa h-
Zusammenfassung
Be i 28 1 Ma m ma karzi nomen wurde d ie In- vit ro -Z yto st atikase ns ibilit ät ge testet. Z ur A nwe ndung kam d ie vo n
Volm inau gurie rte Testme t hod e . Fü r d ie Auswe rt un g
wu rde d as A d ria mycin -3 H · U ridin -Test syste m a usgewä hlt. In sge sam t war e n 84 .7 % d e r M am ma tu more n
test ba r. Eine Korre lat ion mit de m spä tere n l n-viveErgebnis konnte fü r 219 Mamm a ka rzinom -Patien tinne n
he rgestellt we rd en . Nur 8'10 de r M am makarzinome
wa re n e inde ut ig testsensibe l (Ur id in- E inb au rate < 55%
zur Ko n troll e ). D ie mittle re E inba ur ate für U rid in lag
be i 577 C Pl'v1. Wcd e r Tu mor gr öße. Lym p hkno te nstatus
noch der Ö strogen- und Progester onrezeptorgeh alt d e r
Tumorzellen be e intlußten d as 'le st crgebnls. Fü r das
M am mak ar zino m e rgah sich kei ne Be zie hu ng zwisc hen
pr äd iktivcr Aussa ge un d de m spä te re n In-vivo -A nsprc chcn a uf Chemot herapie . Das gilt sowo hl für Kurzze it he o bachtun ge n von 3- 6 Mo nat e n a ls au ch für lä ngere
Z e iträu me . Ferne r ko n nt e kein Z usamm e n ha ng zwischen
Sensi bilitä t in vit ro u nd de r Rezidivwa hrscheinl ich keit
(p = 0.( 9) u nte r Zyto st ase fcst gcst e llt we rd e n . Im Te st
n icht se ns ible Tu mo re n ze igte n e ine bessere Ü be rlebe nswahrsche inlichk c it u nt e r Chemo the rapie als se ns ible
( p ~ O . ()O I ). Nac h u nse re n E rfa hrungen sche int der Chcmo sen sibi lität ste st nach Volm nur prognost ische A ussage n bei m M a m mak a rzin o m zu e rmögliche n . zur re inen
T he rap iee nt sche id u ng für o de r gege n eine zy to s tat ische
Th e rap ie sche int e r aufgründ un se re r Dat en e he r un geeignet zu se in.
Rcsulrs ofTu mor Resistan cc Testing (in Vitrn - in Vh'o)
in Breast Cance r
In-vitro sc ns it ivity to cy tos tat ics was tost cd in 28 1 earcino mas of th e brcast using th c test met hod introd uccd b y
Vol m . T he Ad ria mycin J l-l-ur id lnc tc st systc m wa s choscn for th c a na lysis. A lto gcthe r. 84. 7(ro of the turn ors
we re testa blc . A corre la tio n wit h thc subsequc nt in-vive
res ult wa s fo u nd in 2 19 of t he brcust cunccr pat icnt s . O nly
8%. 01' thc hrca st cancc rs wc rc uncq uivocally se ns itive to
thc test ( ur id ine inco rpo rat ion rate <55()lo fo r ve rificatio n) . T he mcan uridinc incorporu tio n rat e wa s 577 C PM .
Neit her tumor size. Iymph nodc sta tus. no r t he cstrogc n
und progest eron e recep tor cont ent of thc tumor ce lls
infl uc nccd th e tcst result. With regar d to the brea st
ca rcino ma. no re lati o nsh ip wa s fou nd hctwe e n th e prcdic tivc informntion und t hc s ubsc q uc nt in-vive rcspon sc to
che mo t hc rapy. Th is applicd to both sho n -tc rm ob se rvat ion pc riods o f thr cc to six mon th s as wcll as longcr-tcr r n
follow -up s. Further mor e . 110 conncc tion wa s found bc twc cn sc nxitivity in vit ro und p robab ility 01' reeur ren ce
(p = 0.( 9) undc r cy tos tus is. Pro ba bility of sur viva l was
h igher amo ng pa t ie nts wit h tumo rs t hat werc not se ns itive
to thc te st th an a mo ng thosc with tu mors which we re
(p ::5 0 .0( 1). In the uut ho rs' e xpe rie nce t hc Volm
chc mosc ns ltivity tcs t on ly appears to fu rn ish prognost ic
infor matio n abo ut the brea st carcinom a ; in the light of
t heir d at a t hc te st ap pea rs rat he r uns uit abl e as a n a id to
de cid ing w heth er OT no t to inst it ute cytos ta t ic the rapy.
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690
Resultate der Tumorresistenz -Testung bei Mamma k arzinomen
Geburtsh, u. Frauenheilk , 47 (198 7)
69 1
rungen mit dem Volm-Test bei m Ma mmak arzinom sollen
dargestellt werden .
Tab . 1
Im einzelnen so ll zu folgende n Fra gen Ste llung geno mme n
we rden :
Sens ibe l < 55%
nicht sensibel > 55%
- Inwieweit liefer t der Kur zzeitte st nach Volm beim M am ma ka rzino m ein für d ie Klinik brauchbares Erge bnis?
- Besteht eine Ko rrela tio n zwischen dcn in vitro gewo nnenen
Ergebnissen des Kur zzeitte stes und dem ln-vivo-An spreehe n der ma lignen Neoplasien de r Mamma auf eine chemother ap eutische ß eh and lun gsm aßnah me ?
Tab.2 Durch s chn ittl ich e Einba ura te n Uridin (cprn ] un d du rch s c hnitt liche Teste rgeb nis s e in % im Vergle ic h zu r Ko ntro lle fü r
Mammaka rzinome, untersch ieden na ch Mat e ria lart
Se nsibili tät in vitro
Uridin (c pm)
Test (% )
n
%
18
201
8,2
91 ,8
Prim ä rtumor
Asz ites
Pleu rae rgu ß
Me tasta se
571,6
57,1 %
780 ,2
81,4%
1017,0
62,8%
436,1
94 ,3 %
Z ur Unte rsuch ung gelangte n insgesa mt lX I Mamma karzinom e. Wir
fü hrte n a usschließlich die vo n Volm inau gur iert e biochemische Ku rzzeit mcthod c dur ch, wobe i für die vorge legte A uswe rtung nu r das
Ad riam ycin-3H -Ur idin-Testsystem ber ücksichtigt wurd e. 2 1lJ der
28 1 Fälle ( = 77.9% ) ware n testba r und konnt e n auch in vivo
nachkontrollier t werde n. 15,3'X, de r Tumore n ware n nicht testb ar.
o.R'Yo de r unte rsuchten Gewebep ro be n ware n Einse ndunge n auswän iger Krank e nhäuser. bei den en aufgru nd fehlender Anga ben eine Invit ro-zln -vivo-Korrclatio n nicht e rstellt we rde n ko nnte. Entsprechend
de n Richtlinien von Volm (2 1, 22, 23. 24) wurde das ope rat iv
gewonne ne Tum ormate rial ste ril in das Testlabo r transporti e rt und
dort vo n Fei t. Muskelgeweb e und Nek rose n befre it. Dan ach wurde
das Tumormat eri al in Plast ik-Pe tri-Sch alen mit Sche re und Messe r
unte r sterilen Bedin gun ge n zu einem Brei zerkleinert . a nschlie ßen d
mit einem Tissuc-Chop pc r weit e r bea rbeitet . Die so gewo nnenen
Geweb spar tikel wur de n in Hank scbc r Lösun g rcsuspc ndicrt , mittel s
Pastour-Pipe tte meh rfach a uf- und a bpipcnicrt , dadurch ein große r
Teil de r Tumorzellen aus dem G ewe bsver ban d gelös t und isoliert.
Diese so isolie rte n Zelle n wurden mit Hilfe eines Filte rs a us Mull und
feinporig em Plastik netz von den grö ße ren Zellverbänden abfiltriert.
das Filtrat a nschlie ße nd zent rifugie rt , der Überstand wird deka ntier t.
Die Ze llen wurde n zweimal in Henk scher Lösun g gewasche n, die
Ze llzahl in de r Nc ugc bauc r-Z ählka mrn cr bestimmt und auf eine
definierte Zellza hl von 500 000lml eingeste llt. Die Ze llen wurden in
A liquots von (J .lJ ml auf Teströh rchen ve rte ilt, anschließe nd im
Wasse rbad (3JO C ) 15 Min. vo rinkubiert und geschüttelt. Jedem
Testa nsatz wurden 50 pi de r be reits vor her angesetz te n AdriamycinLösung zugegebe n. Nach 2stündiger Inkubation bei 3r C unter
stä ndigem Schütt eln im Wasser bad wurde der radioa ktiv markie rte
Nuclein säurevorläufe r Sl l-Uridi n de r Z ellsuspens ion zupipctticrt.
Nach eine r Stunde im Schüuclwasscrbad von 37 C wird die Inkubatic n bccndct. A us de n Test röhrchen wurde n je weils HK) 1-11 Zclls uspc nsion e nt nomme n und auf be reits vorn umme rierte Ru ndpap ier filte r
(Fa . Whatm a n) pip crti cr t. Die Filterbl ättchen wurde n mit de m Föhn
getroc knet. mit 5% iger Trichlo r-Essigsäure übe rgosse n. um da s nicht
in die Zellen einge baute radiomar kie rte Mate rial zu extrahieren und
dann in Äthe r/Alkohol lind in reinem Äther gewaschen. Die abgetrockn eten Filter blätt chen wurde n in Zi nscr-Röh rchcn gegebe n und
Szin tillatio nsfl üssigkeit zugese tzt. Die a uf den Filterplätt chen ve rbleibend e Radioa kt ivität wurde in eine m Liquid-Szintillations-Counter
gemesse n. Aliq uot s mit Z ellsuspensione n ohne Zytostatikazusatz
die nte n als Kontrolle . Da insbeson de re bei Mamm akarzinom en nicht
imme r ausreiche nd Gewebe zur Test urig ver schiede ne r Zy tostatikaKonzen tration en zur Ver fügung stand. liege n Teste rgeb nisse nicht für
alle Kon zen tra tion e n im Ve rgleich zum Kont rolla nsatz vo r. War
ge nüge nd G ewe be vorha nde n, wurden neben de r Endkonzentration
100 ( = Io- Img Adriamycin/m l) die Zy tos ta tikave rdü nnunge n 30. 10.
3. I mitget estet . E ntspreche nd der Erfa hru ng der koo pera tiven Studie
für Sc nsibilit ätstcstungcn (KSST) ( 11. 12, 13) bet rachtete n wir Tumoren . deren Teste rgeh nisse im Vergleich zur Kont ro lle unter 55%
lagen , als sensibel ; Tumor en , deren Te stergeb nisse im Verg leich zur
Kon troll e über 55% lage n . als nicht sensibe l.
0
Ergeb nisse
Tabelle I zeigt de n Anteil der als se nsibe l « 55'10 zur Ko ntro lle) und der als resistent (> 55'X,) eingestuften Ma mmakarzinome . Wir fan den in 8 .2% (n = 18) se nsible Tumo re n .
9 1,WX, die ser Tumoren waren dagegen resiste nt . Betrachtet
man d ie un terschied lichen get este ten Materialie n in bezu g auf
d ic Uridin-Einbuura te , so ergibt sich folgendes Bild . Die
höchsten Einha ura ten mit 1017 und 780 epm zeigen Plcuracrgüsse und Aszires. deut lich niedri ger e ein gebaute Rad ionuclc lns äu rc vo rl äufc r fande n sich bei Primärt um or en (572 cp m)
un d be i M et astasen (4 36 c p m) (Tab . 2 ).
Im fo lgende n haben wir geprüft. o b die bek annte n Pro gnosekriter ien wie Tumor größ e und Lymphk note nstat us ei nen
Einfluß auf das Tester gebn is hube n. Tab . 3 zeigt eine Korrela tion zwischen Tumorgrö ße (T I -T.~ ) und Tester geb nis. Im
Stadium T l finde n sich IO,O'X) testsensible Tumoren , während
im Sta diu m T-l 7 .6% des Tumormatc rials als testsensibel
eingestuft we rden kön nen . Som it kan n auch be i dcr geringen
Fallzahl angc nommc n we rden. da ß sich be im Mam mukarzinom ke ine signifikanten Unterschiede bezüglich des Testergebnisses und der Gr öß e des Pri märt umo rs ergebe n. Ein
Tab. 3 Zus a m m e nha ng zw isch e n Tu m o rstadi u m und Test e rg ebn is
bis 55 %
T,
T,
T,
T,
T,
2 110,0% 1
3 (4,4 % )
5 (10,6%)
6 17,6 %/
2 140,0 %1
18 (8,2% )
56- 75%
3
4
3
5
(15,0% )
(5,9% )
(6,4 %)
(6,3 %)
1 (20,0 % )
16 (7,3 % )
ü ber 75%
gesam t
15 175 ,0 % 1
61 189.7% 1
39 183,0 % 1
68 186,1 %1
2140,0%1
185184,5 %1
201100 %1
68 1100% 1
47 1100 % 1
791 100% 1
5 (l OO%)
Tab .4 Zusammenh ang zw isc he n Lymphknotenstatus und
Tes te rg e bni s
N,
N,
N,
N,
N,
ges amt
b is 55%
56-75 %
über 75 %
2 (3,0 % )
8(14,0 % )
2 (6,5 % )
3 (5,3 %)
3 (37,5%)
18 18, 2% /
6 (9,0 % )
5 18,8 % 1
o 10 % /
4 (7, 1% )
1 112,5 %1
16 17,3% 1
58187,9 %1 66 1100 % 1
44 (77 ,2% ) 57 1100% 1
29 193,5 % 1 3 11 100 %1
50 187,7 % 1 571100 %1
4 150,0% 1
81100 % 1
185 183,5% 1 2 19 1100% 1
gesa mt
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l\l aterial und Methoden
Gebunsti. u. Frauenhe ilk . 47 ( /987)
G. ituru ke. H. R össler. N. Srujen. V. Möbus. N. Kreienberg
gleiches Bild ergibt sich bei dc r Betrachtung des Z usammen hangs des Befalls de r axillaren Lymphk noten mit dem Tester gebnis. Es zeigt sich (Tao . 4). daß Tumoren o hne Lymphknotenbefall in de r Axilla (No) in 3% ehernese nsibe l sind.
Tumoren mit ausgede hntem Lymphkno ten befall in de r Axilla
sind in 5% testsensibe l. Es ergebe n sich folglich keine
signifika nte n Un terschiede des Testergebnisses in Abhängigkeit vom Lymphknote nbefall in de r Axilla . Nebe n der Tumorgröße und de m Lymp hknot enstatus haben wir auch geprüft.
o b der Ös troge nreze pto r und Progeste ro nrezeptor besatz der
Tumo rzellen ggf. einen Z usa mmenhang mit dem Urid inEin bau zeige n (Tab. 5) . Auch hie r zeigt sich kei n signifikanter
Untersc hied in der Hö he des Urid in-Einbaues zwischen Östrogenrczc pto r-positivcn wie -negativen als auch Progeste ronpositive n wie -ncgativen Tumor en. Rezeptorstatus und Testchcmosc nsibilität eines Tumors scheinen nicht miteinander zu
ko rrel iere n.
Eine besond ere Bedeutung hat d ie Korrelat ion der In-vitro- zu
den jeweilige n ln-vivo-E rgcbnissc n. In unse rem Ko llektiv vo n
Mam makarzinom -Patientinnen fand en wir ein mittleres rezid ivfreies Intervall von 13,5 Mo nat en. Tab . 6 zeigte das rezidivfrei e Inte rvall in Abh ängigkeit vom Testergeb nis. Es wird
de utlich. da ß eindeutig sensible Tumo ren mit S.5 Mo naten ein
de utlich kü rze res rezidivfreies Inter vall aufweisen als nichtsensible mit 17.9 Mon uren bei einer Einbauhem mung von
56-75% und 13.6 Mo nate n be i Tumore n mit eine m Testergcbnis von üher 75l Xl im Ve rgleich zur Ko ntroll e .
Besond ers wese ntlich erschien uns d ie Betrach tun g dc r Rczidivfreiheit de r Patientinnen. welche chemotherapeutisch
behandelt wurden (Tab. 7). Um noch besser die Sensibilitä t
de r Tumoren im Test d ifferen zieren zu können. haben wir
unsere Tumoren in einde utig sensible bis 5SCX. zur Ko ntro lle .
in gren zwcrt ig sensible (56- 75% der Kont ro lle) und in nicht
sensible (über 75% der Kon tro lle ) e inget eilt. Unse re Unte rsuchunge n zeigen . daß das rezid ivfreie Intervall bei e indeutig
sensiblen Tumoren unter che mothe rapeutischer Behand lung
bei 7.X Mon aten. bei grenzwe rtig sen siblen Tumoren bei
I·Lg Monaten und bei resistenten Tumoren bei 13.5 Mon ate n
lag. Nehen dem rezidivfreien Intervall haben wir den mit
Che motherapie e rzielten Ther apiee rfolg nach 3 und 6 Mo naten geprüft und den Ergebnissen der ln-vitro-Tcstung gege nübergeste llt (Tab. 8). Nach .3 Mon aten sind bei testsen siblen
Tab.B Therapieergeb nis beim Mammakarzinom nach 3 und
6 Monaten unter Chemoth erap ie. au fg eschlüsselt nach Sensib i lität im Test
60
J···1,
50
-'
80
70
- - - -j
,
-
40
,,
r-
30
e Ur idin
E+
E-
E unbek. P +
p-
P unbek.
501,5
565 .1
767 .8
558 .5
767 .8
492.6
-
't . ..
10
Tab.5 Zusamme nhang zw ischen Rezept orstatu s und Uridi nEin bau
sens ibel
grenzwer tig
resistent
90
10
....-
3
6
3
CR. PR
6
Progression .
ver stor ben
,......
1......:
3
I
6 Monate Erfolg
unbekannt
Icpml
Tab. 6 Dur ch schn ittli ch es rezid ivfr eies Int erv all bei M am m akarzinomen allgemei n nach Testergebn issen gegliedert (sensible
Tum oren : Test < 55% der Kon tr oll e ; gre nzwertig : Test = 56-7 5%
der Kontr oll e; resistent e Tum o ren : Test über 75% der Kon trolle ).
Tum ortestergebnis
sensi bel
gr enzw ert ig resist ent
n =
18
8.5
16
17.9
dur ch schn itt lich e
rezidivf reie Zeit
- allgemein in
M on aten
185
13.6
Tab. 7 M am makarzinom e unter Chemotherap ie : dur ch schn itt lich e Rezidi vf reih eit bei unte rschie dliche n Testergebnissen (sensibe l : Test < 55% der Kont rolle ; gr enzw ertig: Test = 56-75% der
Kontro lle ; resistent: Test üb er 75% der Kontr oll e).
Tum ortestergebnis
sensi bel
grenzwert ig resistent
n=
12
7.8
6
14.8
du rchschni ttlich e
rezidivf reie Zeit
in M on at en unte r
Chemotherapi e
Tab.9 Rezidi vwah rsch ei nlichkeit un ter Chem oth erapie. au fge schlüsselt nach verschiedene n ln -vitro-Testerqebnis sen (Berechnun g nach Kaplau-Me ver und Log-Rank Test )
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Mamm ak arzinom e n un te r C he mo the rapie 75 % rezidivf rei .
bei gre nz we rt ig se nsiblen Tu mo ren 67 J l% und be i nic htsc nsibien Tumore n 93.8°hl. Nac h 6 Mo na ten sind vo n de n test se nsiblen Tumo re n unte r C he mothe rapie noch 50% rezidi vfre i.
G re nzwe rtfälle in 67.1)% und e inde ut ig nichtse nsib le Tum oren
in 77 .1 % rezidi vfrei . D anebe n ha ben wir nach Kaptan -Meyer
un d de m Log-R a nk-Te st d ie Rezid ivwahrsche inlichk ei t un ter
C hem ot he rap ie fü r d ie Mamm a karzinom e - a ufgeschlüsse lt
nach den ve rsc hie de ne n In -vit ro -Teste rge bnisse n - unt e rsucht. Ta b . 9 zc igt d iese Resulta te . Es kon nte kein Z usa mmen ha ng zwische n Se nsibi litä t in vitro und Rezidivwahrsch ei nliehke if un te r Zy tostas e (p = 0.69 ) nac hgewi esen we rde n . Dun e be n sind wir der Frage nachgega ngen . inwie weit d ie
Ü be rle be nswa h rsc he inlichkeit un sere r che mo t hera peu tisch
be ha nde lte n Pat ien tin nen von de m präd ikt ivcn Te ste rge bn is
a bhä ngt. Tab . 10 ze igt die Übe rlebe nswa h rscheinlichk e it untc r
C he mot he ra p ie . a ufgesch lüsselt nach de n ve rschiedenen Invit ro- Te stc rge bnissc n ( Be rcc h nu ng nach Kapfan- Mey er und
Lo g- Ran k-Test . d ie willk ürlich festgese tzte Se nsibilitü tsgren ze
wur de noch weit e r unte rteilt . um fest zu st e lle n . o b e ine Verä nde ru ng uns e re r Sen sib ilitä tsg rc nze zu a ndere n Ergcb nisscn
fü hrt) . Es wird e rsichtlich . da ß te stse nsi ble Tum ore n e ine
schlec hte re Ü bc rlebc nswa hr sche inlichk e it au swei sen als im
Te st system resiste nte Tu more n. Di e Irr tu mswa h rschc inlichkcit lag be i (I' < 0.00( 1).
Tab. 10 Üb erleb en sw ahr schei nlichkeit unter Che mo the rapie,
aufgesch lüsselt nach verschiedenen l n-vitro -Testerqe bnissen
(Berec hn ung nach Kapla u-M ev er und Loq -Rank Test )
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Dis kussion
Fü r d ie vo rliege nde Studie wurden 2XI Ma mm a ka rzino me mit
dem bio ch cmischen Kur zzeit -A ssa y na ch Vofm ( IS. 19. 20)
ge tes tc t. M it H ilfe d ies er g ro ße n Z a hl vo n Tostunge n e rwa rtete n wir schlüss ige A ussagen ü be r d ie pr ädik t ivc n M öglichk c itc n . dic de r l n-vit ro -Tc st im Hi nblic k au f d ie In-vivo- E rgc bnissc lief e rt. Z usä tzlich e rho ffte n wir un s eine A ussa ge . ob d ie
Gebunsh,
H.
Fmu cnheilk. 47 (/ 987)
69]
Testergebn isse cvt l. ei nen progn ostisch cn Par a me te r fü r da s
Mamm ak ar zinom da rste lle n . Es wa r uns mö glich . di e In-vit roErge bnisse mit e ine r re lat iv la ngen klin ische n Ve rla ufspha se
zu ko rr elie re n . Vo n unse re n ge teste te n Tu mo rc n ware n
2 19 Fülle (77.9' X, ) auswe rtba r. Bei 15 .3% wa r nicht ge n üge nd
Ma te ria l für e ine a usreiche nde Tumo rt cstu ng vorha nde n.
D iese im Vcrglc ich zu a nde re n gynä ko logische n Tumoren ( 11.
12) de ut lich geringere Tcst ba rkeit vo n Mamm akarzino mc n
d ürfte im we se nt lichen mit de r Sc hw ie rigke it de r G ew in nung
einer Tumorzc llsuspe nsion bei d iese m Ma lig no m zu sa mm e nhängen . Die s sche int um so pro blemat ische r, je st ro m are iche r
un d derber das Karzino m ist. Übe r gleic he Pro ble me heri chtcn a uch an der e A rbe itsg rup pe n. d ie den A nte il nic ht tc stba re r Tumo ren mi t 8- 26% a ngeb e n (4 . 10. }9 ).
Vo n a lle n uns bekannte n prädikt ivcu Te st me t ho de n zeigt de r
Vol m-Te st d ie be ste Tes t har ke its ra tc . So be trägt be im Ko lonie test d ie "lc stba rke its ra te 25-50% (7. 24) . be im He re rot ra nspl anta tionsassay ist so ga r nur in ca . 35'1., e ine Te stung
mö g lich (7 . 24) . Vo n de n tc st- un d au swertb a ren Tu mo ren
wa ren in unse re m Ko lle ktiv Icd iglich 8.2(10 che mosc nsihe l.
Ovaria lkarzino me sche ine n dagege n in e ine m we se nt lich
höh e ren Pro ze ntsatz chc mose nsibc l zu se in ( I. 11, 19) . Be i
Ma mma karzinom e n wa ren insge samt d ic d ur chsch ni tt lichc n
Uri di n-Ein ba ur utcn m it 577 cprn deut lich nied rige r a ls be im
Ovar ialka rzino m (20) . Seröse E rgüsse wie Aszires und Ple ur a e rgü sse wei se n e ine höh ere E inba urate a us a ls so lides Tu mormaterial . wie a uch von Possinger c t a l. (16 . 17) m it de m
gleichen Testsyste m nachgewi ese n werde n ko nnte . Di e E rgebnisse un se re r U nt ersuc h ung e n ze igen . da ß Pro gn osekri terie n
wie Tum o rg rö ße und Lym ph kno te nbefall in der A xilla ke ine n
Z usa mme nha ng m it im Test nac hgewiesener Se nsibilität od e r
Resist e nz haben . In sge sam t sind fortgeschr itt e ne Tum o ren
nicht we niger te stchemose nsibe l als Tumo re n in Frü hstad ie n.
D iese Re sult a te we rden au ch d ur ch U nt ersuch unge n von v.
Mutthies en et al. ( 19) be le gt. Be i de r Be t rac ht ung de r klinische n E rge bnisse ze igt sich. daß das E rge bnis de r KurzzeitSensibil itüt ste stun g m it dem klinische n A nspr ec hen au f eine
C he mo the ra pie nicht ko rr e lie rt. Fü r d as Mam mak a rzino m
ko nnte kein Z usa mmcn ha ng zwische n Se nsib ilit ät in vit ro und
Rezidivwahr sche inlichke it un ter Zy tos tase festg estellt werden . D ie Kur ve n der ve rsc hie de ne n Test e rgebnisse ü be rschne ide n sich mehrfach (p = O.6CJ) .
Kuujmann und Klinge ( 10) ko n nte n bere its 1982 ze ige n. da ß
im Test resist e nt e Ka rzinome ein deutlic h ve rlänge rtes rc zit ivfr e ics Inte rva ll im Ve rgl e ich zu de n che mose nsiblen Tu more n aufweisen . In unse rem Ko llekt iv lag das re zidi vfre ie
Inte rvall für Pa tie ntinnen m it Mam ma karzinom e n un te r C he mot herapie un d lestsen sible n Tumoren be i 7.75 Mo naten . be i
fraglich test se nsiblen bei 14.S Mo na te n un d ein deutig nichtse nsib len Tumoren bei 13.5 Mo na te n. G le iches ze igt sich für
die Übe rle be nswa h rscheinlic hke it. Pa tie nt inn e n m it te stsen stbien Tumo ren übe rle bte n de ut lich kür ze r a ls m it im Test
resiste nte n Tu more n (p = 0.0(1) . D ie s wird d ur ch U nte rsuch unge n zum E rfolg de r C he mo the ra pie weite r ges t ützt.
Be trachtet man den Th er ap iee rfo lg e ine r C he mot her apie na ch
3 lind 6 Monat e n . so liegt d ie Rat e e rfo lg re ich be hand elte r
Karzinom e bei im Te st nich tsen siblen Tumo ren IH K ' h 0 Mo natc n mit 77% deutlic h günstige r als bei e inde ut ig se ns ib len m it
50'}'0 . Som it sche int uns der In -vitr o-K ur zzci t-Z ytost a tik aScnsibifi rütstcst nach Vofm als Entsche idungshilfe für d ie se hr
wesen tliche Frage ste llun g un geeigne t zu se in . o b e ine C hemotherap ie cv tt . n ütz lich o de r übe rflüssig ist. Wir kö nnen dahe r
d ie Skepsis e inige r A uto ren . wie z. B. von r. Mutthiesen e t a l.
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Resu ltate der Tuntorresistenz -Testung bei Mummo k arzino men
694
Gcbnrtsh,
ll .
Fruuenheilk . 4 7 (1987)
( 19). nur best ätige n. Die urspr ünglich groß en E rwa rtun gen in
de n Test ( 11. 12. 13) haben sich leider nich t bestätigt. Nach
wie vor gilt es. nach ncu en Testverfahren zur Vo raussage eine r
erfo lgreic he n Chemo the rapie zu suchen.
Ein e gewisse Bed eutung sche int der Vol m-Tcst jedoc h als
prognostische r Parameter zu haben . Nicht sensible. d . h. in
de r Regel lan gsam prolife rier end e Turnüre haben eine deu tlich
G. Bartzke, 11. R össler. R. Seufen, V. Möb us, R. Kretenberg
besse re Prognose mit längerem rezidivfreien Inter vall und eine
länger e Überlebe nszeit als schnell wachsende und damit
offenbar im Test sensible Tumo ren . Dies erscheint um so
wichtiger. da d ieser Prognoscfakt or von den klassischen
Prognosefaktoren wie Tumo rgr öße . Lymph knot enstatu s und
auch Rezeptor besatz sicherlich unabhängig ist und damit die
Palette dieser wichtige n En tscheid ungshilfen für d ie Th erapieauswahl erweitert.
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