Monoklonale Antikörper (= MAK)
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Monoklonale Antikörper (= MAK) Struktur der Antikörper: Ein monomerer Antikörper (IgA, IgE, IgG, IGD und IgM) besteht aus je zwei schweren und leichten Proteinketten, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Innerhalb dieser Proteinketten kann man einen stark konservierten Bereich von einem variableren Bereich unterscheiden. Die fünf (neun) Immunglobulinklassen IgG (lgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgA (lgA1, IgA2), IgM, IgD, und IgE werden auf der Basis der konstanten Regionen ihrer schweren Ketten unterschieden, die von entsprechenden Gen-Kassetten (1, 2, 3, 4, 1, 2, , , ) codiert werden. Die sekretorische Variante der IgA-lsotypen liegt als Dimer vor. IgM-lsotypen bilden Pentamere. Die leichten Ketten in all diesen Immunglobulinklassen (Isotypen) werden durch zwei Klassen ( und ) repräsentiert. Glykosidierung 1 Die Antikörper-Varianten der Immunglobulinklassen werden Isotypen genannt. Innerhalb der Isotypen können weitere Varianten vorkommen, die als Allotypen bezeichnet werden. Sie werden durch Allele codiert, die sich meist in den konstanten Bereichen der leichten und schweren Ketten unterscheiden. Als Idiotypen bezeichnet man Antikörper-Varianten, die sich in den variablen, antigenbindenden Bereichen unterscheiden. Die konservierten Bereiche sind für die Induktion der Effektorfunktionen verantwortlich und koppeln daher die Antikörperfunktion mit wichtigen Reaktionsketten im Organismus. Die variableren Bereiche repräsentieren die Antigen-Erkennungsdomänen und unterteilen sich ihrerseits noch einmal in hochvariable Sequenzen, die so genannten "complementarity determining regions" (CDR), die für die Antigenbindlung wichtig sind, und in "framework regions" (FR), die eine bestimmte Struktur der Antigen-Erkennungsdomäne ermöglichen. 2 Therapeutisch verwendbare Antikörper: Durch die Fusion Antikörper-produzierender Milzzellen mit Myelomzellen etablierten Georges Köhler und Cesar Milstein die technischen Voraussetzungen, Antikörper gegen nahezu beliebige Strukturen in unbegrenzten Mengen produzieren zu können. Die daraus resultierenden monoklonalen Maus-Antikörper, die Hybridomas (= Hybridzellen aus sterblichen Milz- und unsterblichen Myelomzellen) produzieren, sind jedoch selbst zu immunogen, um wiederholt als Therapeutika eingesetzt zu werden. Die Lösung dieses Problems und damit der Durchbruch bei den Bemühungen, Antikörper therapeutisch zu nutzen, gelang, als man die Methoden der Gentechnologie mit den Methoden der Hybridomatechnologie kombinierte. Tauscht man nämlich auf DNA-Ebene die konservierten Bereiche des murinen monoklonalen Antikörpers durch die entsprechenden Bereiche eines humanen Antikörpers gewinnt man enorm an Verträglichkeit, ohne Kompromisse bei der hohen Selektivität einzugehen. Je nachdem, wie viel von der murinen Sequenz im Antikörper erhalten bleibt, spricht man von chimären oder von humanisierten Antikörpern. 3 Pharmakokinetik monoklonaler Antikörper: Immunglobuline sind im Gegensatz zu den meisten anderen Proteinen sehr stabil. Für IgG-Moleküle beträgt die biologische Halbwertzeit 18 – 23 Tage ! Indikationsgebiete der monoklonalen AK: - in der antineoplastischen Therapie - gegen „entzündliche Erkrankungen“ - Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung - allergische Erkrankungen (Astma, COPD) - Augenheilkunde - Hauterkrankungen (Psoriasis, Plaque-psoriasis) - Hypercholesterinämie - Osteoporose - neurologische Erkrankungen (multiple Sklerose, Alzheimer) Monoklonale Antikörper: Suffix -MAB (monoclonal antibody) -OMAB muriner AK -IMAB simianer AK (primatisierter AK) -XIMAB chimärer AK -ZUMAB humanisierter AK -HUMAB humaner AK 4 Monoklonale AK in der antineoplastischen Therapie: - AFLIBERCEPT: ZALTRAP®, (seit 2/2013), metastasiertes kolorektales Karzinom (MCRC) - BEVACIZUMAB: AVASTIN®, (seit 1/2005), diverse Karzinome - BRENTUXIMAB VEDOTIN: ADCETRIS®, (seit 10/2012), Hodgkin-Lymphom; großzelliges Lymphom - CATUMAXOMAB: REMOVAB®, (seit 4/2009), maligne Aszites mit EpCAM-positiven Karzinomen - CETUXIMAB: ERBITUX®, (seit 2/2007), Kolorektalkarzinom, Plattenepithelkarzinom - IBRITUMOMAB TIUXETAN: ZEVALIN®, (seit 11/2012): follikuläres Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom - IPILIMUMAB: YERVOY®, (seit 7/2011), fortgeschrittenes Melanom - NIVOLUMAB: OPDIVO ®, (seit 06/2015), nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom - OBINUTUZUMAB: GAZYVARO®, (seit 7/2014), chronische lymphatische Leukämie - OFATUMUMAB: ARZERRA®, (seit 2/2011), chronische lymphatische Leukämie - PANITUMUMAB: VECTIBIX®, (seit 10/2007), metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom - PERTUZUMAB: PERJETA®, (seit 3/2013), HER2-positiver metastasierter Brustkrebs - RITUXIMAB: MABTHERA®, (seit 6/1998), Non-Hodgkin-Lymphom, chron. lymphatische Leukämie - TRASTUZUMAB: HERCEPTIN®, (seit 8/2000), HER2-positiver metastasierter Brustkrebs - TRASTUZUMAB EMTANSIN: KADCYLA®, (seit 11/2013), HER2-positiver metastasierter Brustkrebs 5 1) Monoklonale Antikörper in der antineoplastischen Therapie: Targets der Monoklonale Antikörper in der antineoplastischen Therapie: - Epidermal Growth Factor Receptor (= EGFR) EGFR ist ein transmembranöses Glycoprotein, das zur Unterfamilie der Typ-l-RezeptorTyrosinkinasen gehört, zu der auch HER 2-4 zählen. EGFR fördert das Zellwachstum in normalen epithelialen Geweben und wird auch auf diversen Tumorzellen exprimiert. Der EGF-Rezeptor wird in verschiedenen Tumorarten hochreguliert und/oder in mutierter Form vorgefunden, was dazu führt, dass die Tumorzellen unkontrolliert wachsen und sich vermehren. In Folge kann es zu einer verstärkten Metastasenbildung kommen. Wirkstoffe: CETUXIMAB, PANITUMUMAB - Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (= HER 2) HER 2 gehört zur Familie der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren HER 2 stimuliert die Zellproliferation über den RAS-MAP-Kinase-Weg und hemmt den programmierten Zelltod (Apoptose) über den mTOR-Signalweg. HER 2 spielt eine wichtige Rolle in der Behandlung und Diagnostik des Mammakarzinoms In etwa 20 % aller invasiven Mammakarzinome ist der Rezeptor stark überexprimiert. Wirkstoffe: TRASTUZUMAB, TRASTUZUMAB EMTANSIN, PERTUZUMAB 6 - Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (= VEGFR): VEGFR ist eine membranständige Tyrosinkinase, die als Rezeptor für VEGF dient. VEGF ist ein wichtiges Signalmolekül, das sowohl in der Vaskulogenese (de novo Bildung des embryonalen Blutkreislaufes) als auch in der Angiogenese seine Wirkung entfaltet. In vitro stimuliert VEGF die Teilung und Migration von Endothelzellen. Eine erhöhte Expression von VEGF-A wird bei einer Reihe von Tumoren gefunden. Auch bei der altersbedingte Makula-Degeneration ("feuchten AMD") ist eine verstärkte Neubildung von fragilen Gefäßen in der Macula durch den VEGF zu krankheitsauslösend. Wirkstoffe: BEVACIZUMAB, AFLIBERCEPT 7 - Epithelial Cell Adhesion Molecule (= EpCAM) EpCAM findet man an Epithelzellen wie z. B. den Zellen der Magen-Darmschleimhaut, der Gallengänge, der Schleimhaut der Harnblase, der Bronchien, im Follikelepithel der Schilddrüse. Auf Plattenepithelien wie der Haut oder der Schleimhaut des Mundes ist es nicht zu finden. Bei sich schnell teilenden Zellen wird es vermehrt gebildet. Dies erfolgt physiologisch z.B. in der Embryonalentwicklung, allerdings auch bei sich in der Regel schnell vermehrenden Tumorzellen. Bei Tumorzellen kann EpCam auch von Zelltypen gebildet und an der Zelloberfläche vorgefunden werden, die normalerweise kein EpCAM bilden, wie z.B. bei Plattenepithelkarzinomen. Damit stellt EpCAM ein Tumor-assoziiertes Antigen für manche Tumore dar, was zur genauen Diagnose dieser Tumore als auch für eine spezifische Therapie genutzt wird. Bei Tumorzellen geht eine verminderte Genexpression vom EpCAM mit einer höheren Metastasenrate einher. Wirkstoffe: CATUMAXOMAB 8 Clusters of Differentiation (= CD) Bei den CD-Molekülen handelt es sich meistens um membrangebundene Glykoproteine, die teilweise zellspezifisch exprimiert werden und verschiedenste Funktionen haben können: Einige CDs haben Rezeptor- oder Signalfunktion, während bei anderen enzymatische Aktivität nachgewiesen werden konnte; darüber hinaus wird einigen Clustermolekülen eine zentrale Rolle bei der interzellulären Kommunikation zugeschrieben. Mittlerweile sind weit über dreihundert verschiedene Clusters of Differentiation (CDs) beschrieben worden. - CD20: CD20 ist als Antigen, das auf der Zelloberfläche von B-Lymphozyten-Vorstadien bis zur reifen B-Zelle sowie auf B-Zelltumoren exprimiert wird Wirkstoffe: RITUXIMAB, OFATUMUMAB, IBRITUMOMAB, OBINUTUZUMAB - CD30: CD30 ist als Antigen auf der Oberfläche der malignen Zellen exprimiert und macht sie zum Ziel für eine therapeutische Intervention: + Hodgkin-Lymphom (HL)und Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) + Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) + einige maligne Melanome + aktivierte Lymphozyten CD30 ist ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Familie und ein positiver Regulator der Apoptose (über den NF-kappaB Weg) Wirkstoff: BRENTUXIMAB VEDOTIN 9 - CD152: Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 (= CTLA-4 ) CTLA-4 ist ein wichtiges Mitglied der Immunoglobulin Superfamilie, das auf der Oberfläche von T-Helferzellen exprimiert wird. T-Zellen an sich benötigen zwei Signale, damit sie aktiv werden, um sich zu teilen und sich zu differenzieren: Das erste Signal ist Antigen-abhängig, während das zweite Signal co-stimulierend wirkt und alleine keine Reaktion durch die T-Zelle hervorruft. Gleichzeitig jedoch veranlasst eine Aktivierung von T-Lymphozyten durch den T-ZellRezeptor eine gesteigerte Produktion des CTLA-4 Rezeptors an der Oberfläche der T-Zelle. Der CTLA-4 Rezeptor vermittelt ein hemmendes Signal, um eine Überreaktion des Immunsystems zu vermeiden. Das Protein CTLA-4 stellt ein mögliches klinisches Ziel dar, um entweder die Wirkung von CTLA-4 zu verstärken (Agonist), oder aber dessen Wirkung abzuschwächen (Antagonist). Agonistischer Wirkstoff: IPILIMUMAB fördert die Bekämpfung von malignen Melanomen durch das Immunsystem Antagonistischer Wirkstoff: ABATACEPT dämpft Autoimmunerkrankungen 10 - CD 279: Programmed-Death-1-Receptor (= PD-1) PD1 (= Programmed Death-1-Receptor) ist ein Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Er wird auch als „Key immunocheckpoint“ bezeichnet, weil ihm eine Schlüsselstellung bei Immunreaktionen zukommt. Der PD1-Rezeptor wird durch die PD1-Liganden PD-L1 und PD-L2 aktiviert, die von Tumor- und von Stromazellen gebildet werden. Binden die Liganden an den Rezeptor, wird im Sinne einer Immunsuppression die antitumorale Immunantwort verringert. Bei Blockade des PD1-Rezeptors wird die T-Zell-Aktivität im Bereich des Tumors verstärkt und damit die Immunreaktion gegen die Tumorzellen aktiviert. Antagonistischer Wirkstoff: NIVOLUMAB fördert die Bekämpfung von malignen Melanomen durch das Immunsystem 11 CETUXIMAB: ERBITUX® 5 mg/ml-Infusionslösung, (seit 2/2007) Target: Epidermal Growth Factor Receptor (= EGFR) Struktur: chimärer monoklonaler Antikörper Indikation: - metastasierendes EGFR-exprimierendes Kolon- oder Rektumkarzinom, wenn Irinotecan und Oxaliplatin versagt haben - Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich PANITUMUMAB: VECTIBIX®, (seit 10/2007) Target: Epidermal Growth Factor Receptor (= EGFR) Struktur: monoklonaler humaner Antikörper Wirkmechanismus: Panitumumab bindet an die Ligandenbindungsstelle von EGFR und hemmt damit die Rezeptor-Autophosphorylierung und verlagert den Rezeptor ins Zellinnere: - Hemmung des Zellwachstums - Auslösung der Apoptose - verminderte Produktion von Interleukin 8 (ein Angiogenesefaktor) - verminderte Produktion des vasculär enendothelialen Wachstumsfaktors Indikation: metastasierendes EGFR-exprimierendes Kolon- oder Rektumkarzinom 12 TRASTUZUMAB: HERCEPTIN®, (seit 8/2000); Target: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (= HER 2) Struktur: humanisierten monoklonalen IgG1 Antikörper, aus CHO-Zellen Wirkungsweise: HER-2-Rezeptoren an der Oberfläche von Tumorzellen werden blockiert. Der Agonist an diesen Rezeptoren ist der Epidermal Growth Factor (EGF), der zu einem vermehrten Zellwachstum führt; er aktiviert die Tyrosinkinasen in den Zellen, welche die Zellteilung vorantreiben. Indikation: - metastasierendem Mammacarcinom, deren Tumoren HER-2-Rezeptoren überexprimieren (15-20% der Mamma-Ca-Erkrankungen). - Metastasiertes Magenkarzinom TRASTUZUMAB EMTANSIN: KADCYLA®, (seit 11/2013) Target: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (= HER 2) Struktur: Trastuzumab Emtansin besteht aus zwei Molekulteilen: - dem gegen HER2-Rezeptoren gerichteten Antikorper Trastuzumab, einem humanisierten Anti-HER2-IgG1-Antikorper, - dem Mikrotubuli-Hemmer Mertansine (= DM1, ein Maytansin-Derivat), der über den stabilen Thioether-Linker MCC (4-[N-Maleimidomethyl]cyclohexan-1-carboxylat) kovalent mit Trastuzumab verbunden ist. Maytansinoide sind naturliche Substanzen mit extrem hoher Zelltoxizität. 13 Struktur von Trastuzumab Emtansin: Wirkungsweise: Die Konjugation von Trastuzumab mit DM1 verleiht dem Wirkstoffkomplex einerseits eine Selektivitat fur Tumorzellen mit Überexpression von HER2; nach der Bindung des Antikorpers an den Membranrezeptor wird die Krebszelle für das Immunsystem besser angreifbar. Andererseits hat das Maytansin-Derivat durch die rezeptorvermittelte Internalisierung Zugang in die Krebszelle, wo der Mikrotubuli-Hemmer freigesetzt wird und die Zellteilung unterbindet. Gesunde Zellen bleiben davon unberührt ! Indikation: HER2-positiver metastasierter Brustkrebs 14 PERTUZUMAB: PERJETA®, (seit 3/2013) Target: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (= HER 2) Struktur: humanisierten monoklonalen IgG1 Antikörper, aus CHO-Zellen Wirkungsweise: die ligandenabhängige Dimerisierung mit anderen HER-Mitgliedern – insbesondere HER 3 wird unterbunden und die Aktivierung der nachgeschalteten Signalkaskade verhindert; Damit fehlt das Signal für die Zellproliferation und überlebenssichernde Vorgänge in den Tumorzellen. Indikation: HER2-positiver metastasierter Brustkrebs 15 BEVACIZUMAB: AVASTIN®, (seit 1/2005) Target: Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (= VEGFR) Struktur: rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, aus CHO-Zellen Wirkungsweise: Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, normalisiert das vorhandene Tumorgefäßsystem und hemmt die Bildung neuer Tumorgefäßsysteme, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird. Indikation: - metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom - fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom - Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom 16 AFLIBERCEPT: ZALTRAP®, (seit 2/2013) Target: Vascular Endothelial Growth Factor (= VEGF) Struktur: rekombinantes Fusionsprotein, das aus den extrazellulären Anteilen des humanen VEGF-Rezeptors 1 und 2 besteht, welche mit dem Fc-Rezeptor von humanem IgG1 gekoppelt sind; wird aus CHO-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt Wirkungsweise: Aflibercept bindet die Wachstumsfaktoren VEGF-A (Vascular endothelial growth factor-A) und PlGF (placental growth factor), welche zur Bildung von Blutgefässen und der Erhöhung der Gefässdurchlässigkeit beitragen. Aflibercept ist ein löslicher Rezeptor für die zwei Wachstumsfaktoren und dient als „Lockvogel“, um sie zu inaktivieren. Indikation: - metastasiertem kolorektalem Karzinom (MCRC), das unter oder nach einem Oxaliplatinhaltigen Regime fortgeschritten ist - altersbedingte Makula-Degeneration ("feuchten AMD"); "off label use" 17 CATUMAXOMAB: REMOVAB®, (seit 4/2009) Target: Epithelial Cell Adhesion Molecule (= EpCAM) Struktur: Monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper (IgG2), gewonnen aus einer Ratte-Maus-HybridHybridom-Zelllinie Wirkungsweise: - Das EpCAM-Antigen ist auf den meisten Karzinomzellen überexprimiert. - CD3 ist auf reifen T-Lymphozyten als Bestandteil des T-Zell-Rezeptors exprimiert. - Eine dritte funktionelle Bindungsstelle in der Fc-Region von Catumaxomab ermöglicht die Interaktion mit akzessorischen Immunzellen über die Fcγ-Rezeptoren. Infolge der Bindungseigenschaften von Catumaxomab werden Tumorzellen, T-Lymphozyten und akzessorische Immunzellen in unmittelbare Nähe zueinander gebracht. Dadurch wird eine koordinierte Immunreaktion gegen die Tumorzellen induziert, die verschiedene Mechanismen umfasst wie z.B. : - Aktivierung von T-Lymphozyten - antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) - komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) - Phagozytose Dies führt zur Zerstörung der Tumorzellen. Indikation: maligner Aszites mit EpCAM-positiven Karzinomen 18 RITUXIMAB: MABTHERA®, (seit 6/1998) Target: Rituximab bindet an das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigen hochspezifisch Struktur: monoklonaler Antikörper, chimär (Maus, Mensch) aus CHO-Zellen Wirkmechanismus: Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und kann immunologische Reaktionen bewirken, die eine B-Zell-Lyse vermitteln. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Bindung von Rituximab an das CD20-Antigen auf BLymphozyten einen durch Apoptose vermittelten Zelltod auslöst. Indikation: - Non-Hodgkin-Lymphom (NHL); Chronische lymphatische Leukämie (CLL) - Rheumatoide Arthritis; Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis OFATUMUMAB: ARZERRA®, (seit 2/2011) Target: Epitop an der kleinen und großen extrazellulären Schleife des CD20-Moleküls Struktur: humaner monoklonaler AK aus einer rekombinanten murinen Zelllinie (NS0). Wirkmechanismus: Für seine Wirksamkeit ist dabei wesentlich, dass das CD20-Molekül nach der Anbindung von Ofatumumab von der Zelloberfläche weder abgelöst, noch internalisiert wird. Der gebundene Antikörper auf der Oberfläche des B-Lymphozyten lockt das Komplementsystem an und aktiviert es, wodurch es zur Vernichtung der Tumorzellen kommt. Indikation: chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) 19 IBRITUMOMAB TIUXETAN: ZEVALIN®, (seit 11/2012) Target: Oberflächenantigen CD20 von Lymphozyten Struktur: chimärer, monoklonaler Antikörper aus CHO-Zellen über eine Thioharnstoffbindung kovalent gebunden an den Chelatbildner Tiuxetan, der als Träger der Radioaktivität dient und für die Stabilität des transportierten Radionukleid 90Y sorgt. Wirkmechanismus: Das mit Yttrium-90 beladene Ibritumomab-Tiuxetan, das selbst untoxisch ist, transportiert den zytotoxischen Betastrahler zu B-Zellen. In einem Radius von 5 mm (250 Zellradien) werden auch benachbarte Zellen abgetötet, ein Vorteil, weil damit auch Tumorzellen in wenig vaskularisierten Bereichen erfasst werden. Die von der Behandlung nicht betroffenen Vorläuferzellen beginnen innerhalb von 6 Monaten neue B-Zellen nachzubilden, wodurch sich die B-Zellanzahl nach 9 Monaten normalisiert. Indikation: - follikuläres Lymphom - rezidivierendes oder refraktäres CD20- positives follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom 20 OBINUTUZUMAB: GAZYVARO®, (seit 7/2014) Target: Oberflächenantigen CD20 von Lymphozyten Struktur: monoklonaler Antikörper, humanisierter (Maus, Mensch) aus CHO-Zellen Wirkmechanismus: Obinutuzumab ist ein Typ-II-anti-CD20-Antikörper, der durch Glycoengineering des Fc-Anteils im Vergleich zu nicht durch Glycoengineering modifizierten Antikörpern eine höhere Affinität für Fcγ-RIII-Rezeptoren auf den Immuneffektorzellen, wie z.B. den natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), Makrophagen und Monozyten aufweist. Es resultiert eine verbesserte antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC). Indikation: chronische lymphatische Leukämie (CLL) in Kombination mit Chlorambucil 21 BRENTUXIMAB VEDOTIN: ADCETRIS®, (seit 10/2012) Target: Oberflächenantigen CD30 auf malignen Zellen Struktur: Brentuximab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Es besteht aus einem rekombinanten chimären Immunglobulin G1 [IgG1], das kovalent mit dem Antimikrotubuli-Wirkstoff Monomethyl-Auristatin E (MMAE) verbunden ist. Das chimäres Immunglobulin wird aus CHO-Zellen gewonnen 22 Wirkmechanismus: Brentuximab Vedotin bindet selektiv an CD30 tragenden Tumorzellen, setzt das das Zytostatikum Monomethyl-Auristatin E freisetzt und löst in den Tumorzellen eine Apoptose aus. Präklinische Daten deuten darauf hin, daß die biologische Aktivität von Brentuximab Vedotin auf einem mehrstufigen Prozess beruht. Durch Bindung des ADC an CD30 auf der Zellenoberfläche wird die Internalisierung des ADC-CD30-Komplexes ausgelöst, der dann in das lysosomale Kompartiment eingeschleust wird. Innerhalb der Zelle wird durch eine proteolytische Spaltung ein klar definierter aktiver Bestandteil, MMAE, freigesetzt. Die Bindung von MMAE an Tubulin stört das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle, wodurch der Zellzyklus unterbrochen und ein programmierter Zelltod der CD30- exprimierenden Tumorzelle ausgelöst wird. Indikation: - rezidiviertes oder refraktäres CD30-positives Hodgkin-Lymphom (HL) - rezidiviertes oder refraktäres systemischen anaplastischen großzelligen Lymphom (sALCL) 23 IPILIMUMAB: YERVOY®, (seit 7/2011) Target: CD152 = Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 (= CTLA-4 ) Struktur: humaner monoklonaler Antikörper aus CHO-Zellen gewonnen Wirkmechanismus: indirekte Tumorhemmung durch verstärkte T-Zellaktivierung Ipilimumab blockiert speziell das inhibitorische Signal von CTLA-4, was zur T-Zell-Aktivierung, Proliferation und Lymphozyteninfiltration in Tumore und damit zum Tumorzelltod führt. Indikation: fortgeschrittenes (nicht resezierbares oder metastasiertes) Melanom 24 NIVOLUMAB: OPDIVO®, (seit 06/2015) Target: Programmed-Death-1-Receptor (PD-1) Localisation: auf aktivierten T-Lymphozyten Struktur: monoklonaler, humaner IgG4-Antikörper aus CHO-Zellen Wirkmechanismus: verhindert die Bindung von PD-1-Liganden, welche auf der Oberfläche von Tumorzellen vorkommen, an die entsprechenden Rezeptoren auf T-Zellen. Tumorzellen nutzen diesen Mechanismus zur Abwehr von T-Lymphozyten. Durch Inhibition des PD-1-Rezeptors mittels Nivolumab kann die T-Zellaktivität nicht mehr durch den Tumor unterbunden werden. Indikation: - fortgeschrittenes, nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom - bei Patienten mit einem Melanom, das nach IPILIMUMAB-Therapie progredient war 25 Monklonale AK gegen "entzündliche Erkrankungen": - ABATACEPT: ORENCIA®, (seit 10/2012), Rheumatoide Arthritis - ADALIMUMAB: HUMIRA®, (seit 9/2003), Rheumatoide Arthritis; Spondyloarthritis; Psoriasis-Arthritis; Psoriasis; Morbus Crohn - ALEMTUZUMAB: LEMTRADA® (seit 9/2013), schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (RRMS) - CANAKINUMAB: ILARIS®, (seit 9/2011), Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom (CAPS) systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (SJIA) - CERTOLIZUMAB PEGOL: CIMZIA®, (seit 10/2009), Axiale Spondyloarthritis; Ankylosierende Spondylitis; Psoriasis-Arthritis - ETANERCEPT: ENBREL®, (seit 2/2000), Rheumatoide Arthritis; Morbus Bechterew, Plaque-Psoriasis - GOLIMUMAB: SIMPONI®, (seit 10/2009), aktiven rheumatoiden Arthritis; Psoriasis-Arthritis; Ankylosierende Spondylitis; Colitis ulcerosa - INFLIXIMAB: REMICADE®, (seit 8/1999), REMSIMA®, (seit 8/2013), INFLECTRA®, (seit 10/2013) Rheumatoide Arthritis; Spondylitis; Psoriasis-Arthritis; Psoriasis; Morbus Crohn; Colitis ulcerosa - NATALIZUMAB: TYSABRI®, (seit 6/2006), Multipler Sklerose (MS) - SILTUXIMAB: SYLVANT®, (seit 05/2014), multizentrische Castleman-Disease - TOCILIZUMAB: ROACTEMRA®, (1/2009), Rheumatoide Arthritis - USTEKINUMAB: STELARA®, (seit 1/2009), Plaque-Psoriasis; Psoriatische Arthritis - VEDOLIZUMAB: ENTYVIO® (seit 5/2014), Colitis ulcerosa; Morbus Crohn 26 2) Monoklonale Antikörper gegen "entzündliche Erkrankungen": Targets der Monoklonale Antikörper gegen "entzündliche Erkrankungen": - Tumor-Nektrose-Faktor alpha (= TNF) TNF-α ist ein wichtiger Signalstoff (Zytokin) des Immunsystems, der in Zellen unter anderem die Bildung von Entzündungsmediatoren auslösen kann. TNF-α wird hauptsächlich von Makrophagen ausgeschüttet. Seine wichtigste Funktion ist, die Aktivität verschiedener Immunzellen zu regeln. TNF kann den Zelltod (Apoptose), Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Ausschüttung anderer Zytokine anregen. Bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis liegt TNF-α in erhöhter Konzentration vor; die Neutralisierung von TNF-α durch TNF-Blocker führt zu einer raschen Besserung verschiedener Entzündungsparameter wie C-reaktives Protein und Interleukin-6. Wirkstoffe: INFLIXIMAB, ADALIMUMAB, GOLIMUMAB, CERTOLIZUMAB PEGOL sowie das gentechnologisch hergestellte Protein ETANERCEPT. - Tumor-Nektrose-Faktor beta (= TNFLymphotoxin-α) TNF ist ein Zytokin aus der TNF/TNFR-Superfamilie. Es hat viele Gemeinsamkeiten mit TNF – teilt z. B. dessen Rezeptoren – wird aber von aktivierten Lymphozyten sezerniert. Es ist wie TNF ein Modulator der Immunantwort. 27 - CD80 und CD 86 auf antigenpräsentierenden-Zellen T-Zellen benötigen für ihre Aktivierung zwei Signale: + Eine antigenpräsentierende-Zelle (APC) muss ein zum T-Zell-Rezeptor kongruentes Peptid-Antigen präsentieren. + Die T-Zelle muss von Seiten der APC zusätzlich costimulierende Signale erhalten. Besonders relevant ist hier die Interaktion zwischen CD80 oder CD86 seitens der APC mit dem CD28-Rezeptor auf den T-Zellen (= Co-stimulatorischer Signalweg). Fehlt die Costimulation bleibt die T-Zelle anerg oder geht sogar in Apoptose und die T-Zell-Antwort bleibt folglich aus. Nach erfolgreicher T-Zell-Aktivierung reguliert die aktivierte T-Zelle CTLA-4 auf ihrer Zellmembran herauf. CTLA-4 bindet wie der CD28-Rezeptor das CD80 und CD86 auf den APCs- jedoch mit einer viel höheren Affinität. Dieser Komplex blockiert nun die Signale, die vom T-Zell-Rezeptor in die Zelle geleitet werden (= negative Rückkoppelung). "Lösliches CTLA-4 Analoga" bindet ebenfalls an CD80 bzw. CD86, wodurch diese nicht mit dem CD28-Rezeptor interagieren können. Da diese Wirkstoffe zudem mit höherer Affinität an CD80 bzw. CD86 bindet als der CD28-Rezeptor, werden CD80 bzw. CD86 effizient aus der Bindung mit dem CD28-Rezeptor verdrängt. Die T-Zell-Aktivierung und damit auch die T-Zell-Funktionen unterbleiben. Die antigenspezifische Produktion von TNFα, Interferon-γ und Interleukin-2 durch T-Lymphozyten wird unterdrückt, Autoimmunerkrankungen werden gedämpft. Wirkstoff: ABATACEPT, BELATACEPT 28 - CD52 auf der Zelloberfläche von malignen B- und T-Lymphozyten Das Glykoprotein CD52, ein Antigen auf der Zelloberfläche, das in hohen Konzentrationen auf CD3-positiven T-Lymphozyten und CD19-positiven B-Lymphozyten und in niedrigen Konzentrationen auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen vorkommt. Bei dem Proteinabschnitt von CD52 handelt es sich um ein 12 Aminosäuren langes Peptid, das aus einem 61 Aminosäure langen Propeptid abgespalten und an Kohlenhydrate zu einem Oberflächen-Glykoprotein gebunden wird. Aminosäurensequenz: Gly-Gln-Asn-Asp-Thr-Ser-Gln-Thr-Ser-Ser-Pro-Ser Antikörper gegen CD52 zerstören maligne B- und T-Lymphozyten und sind gegen chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) und Multiple Sklerose (MS) einsetzbar. Wirkstoff: ALEMTUZUMAB 29 - α41-Integrin auf Leukozyten Integrine kommen auf der Oberfläche von Leukozyten vor und ermöglichen es den Leukozyten an Bindungstellen auf der Gefäßwand anzudocken. Entzündungen im Gewebe führen zu einer Einwanderung von weißen Blutzellen. Bei Immunkrankheiten wie der Multiple Sklerose (MS) wirken die sonst sehr nützlichen Zellen häufig zerstörerisch. Integrin-Inhibitoren hemmen die Wanderungsbewegung der Leukozyten durch die Gefäßwand in das entzündete Gewebe hinein und schützt so die Nervenzellen vor Attacken durch fehlgeleitete zerstörerische Leukozyten. Wirkstoff: NATALIZUMAB - α47-Integrin von Memory-T-Lymphozyten α4β7-Integrin wird von einer speziellen Untergruppe der Memory-T-Lymphozyten exprimiert und ermöglicht deren Adhäsion an die Mucosazellen des Magen-Darm-Trakts durch Bindung an das Mucosal Addressin Cellular Adhesion Molecule-1 (MAdCAM-1). Die Einwanderung von Memory-T-Lymphozyten ins Gewebe des Magen-Darm-Trakts verursacht eine Entzündung, die charakteristisch für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ist. α4β7 Integrin-Inhibitoren hemmen die Migration der Memory-T-Lymphozyten durch das vaskuläre Endothel in das Parenchymgewebe des Magen-Darm-Trakts. Wirkstoff: VEDOLIZUMAB 30 - Interleukin-1-beta (= IL-1b) Interleukin-1β gehört zu der Interleukin-1-Familie und ist eines der vielen Interleukine, welche insgesamt zu den Zytokinen (= Entzündungsmediatoren) gezählt werden. Es wird hauptsächlich von Monozyten produziert und ist ein zentraler Botenstoff. Schon die Injektion weniger Nanogramm genügt, um z. B. Fieber, einen Anstieg der neutrophilen Granulozyten, der Thrombozyten, der Akute-Phase-Proteine und des zirkulierenden Interleukin-6 zu bewirken. Das Cryopyrin-Assoziierte Periodische Syndrom (CAPS) schließt verschiedene autoinflammatorische Krankheiten ein, die eine gemeinsame genetische Grundlage haben. Der Gendefekt führt zu einer von Überproduktion IL-1b und damit zu einer systemischen Entzündungsreaktion; Symptome: chronische Müdigkeit, Fieber, Gelenksschmerzen CAPS ist eine seltene Erkrankung, die mit einer Häufigkeit von 1-2 Fällen auf 1 Million Einwohner auftritt. Interleukin-1-beta-Antikörper neutralisieren die biologische Aktivität von Interleukin-1β Wirkstoff: CANAKINUMAB 31 - Interleukin-6 Rezeptoren Interleukin-6 (IL-6) ist ein proinflammatorisches Zytokin, das von einer Vielzahl verschiedener Zelltypen, wie T- und B-Zellen, Monozyten und Fibroblasten, produziert wird. IL-6 bindet an lösliche IL-6-Rezeptoren sowie an IL-6 Rezeptoren, die an die Zellmembran gebunden sind. IL-6 ist an verschiedenen physiologischen Prozessen, wie der T-Zell-Aktivierung, Induktion der Sekretion von Immunglobulinen, Induktion der Synthese von hepatischen Akut-Phase-Proteinen und Stimulation der Hämatopoese beteiligt. IL-6 wird aber auch mit der Entstehung von Krankheiten in Verbindung gebracht, einschließlich entzündlicher Erkrankungen, Osteoporose und Neoplasien. Durch die Hemmung des IL-6 Signalweges wird die Entzündungsreaktion unterbrochen, und die Symptome werden reduziert oder behoben. Wirkstoff: TOCILIZUMAB, SILTUXIMAB 32 - Interleukin-12 und 23 IL-12 und IL-23 sind heterodimere Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, sezerniert werden. Beide Zytokine wirken an Immunfunktionen mit: + IL-12 stimuliert natürliche Killerzellen (NK) und vermittelt die Differenzierung von CD4-positiven T-Zellen zu Typ1-T-Helferzellen (TH1-Lymphozyten) + IL-23 induziert die Differenzierung von CD4-positiven T-Zellen zu Typ17-T-Helferzellen (TH17-Lymphozyten) Eine anomale IL-12- und IL-23-Regulierung wurde mit immunvermittelten Krankheiten wie Psoriasis und psoriatischer Arthritis assoziiert. Durch Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokinpfade kann ein immunsuppressiver und entzündungshemmender Effekt erzielt werden. Wirkstoff: USTEKINUMAB 33 INFLIXIMAB: REMICADE®, (seit 8/1999), REMSIMA®, (seit 8/2013), INFLECTRA®, (seit 10/2013) Target: lösliche und transmembrane Formen von TNFα, nicht aber an TNFβ Struktur: chimärer, human-muriner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in murinen Hybridomzellen hergestellt wird Indikation: Rheumatoide Arthritis; Spondylitis; Psoriasis-Arthritis; Psoriasis; Morbus Crohn; Colitis ulcerosa ADALIMUMAB: HUMIRA®, (seit 9/2003) Target: Tumor-Nektrose-Faktor alpha (= TNF) Struktur: rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper aus CHO-Zellen Wirkmechanismus: Adalimumab bindet spezifisch an TNF und neutralisiert dessen biologische Funktion, indem es die Interaktion mit den zellständigen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert. Adalimumab beeinflusst weiterhin biologische Reaktionen, die durch TNF ausgelöst oder gesteuert werden, einschließlich der Veränderungen der Konzentrationen von für die Leukozytenmigration verantwortlichen Adhäsionsmolekülen (ELAM-1, VCAM-1 und ICAM-1 mit einem IC50 von 0,1 bis 0,2 nM). Indikation: Rheumatoide Arthritis; Spondyloarthritis; Psoriasis-Arthritis; Psoriasis; Morbus Crohn 34 GOLIMUMAB: SIMPONI®, (seit 10/2009) Target: lösliche und transmembrane Formen von TNFα Struktur: Humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer murinen Hybridom-Zelllinie gewonnen wird Wirkmechanismus: Golimumab bildet sowohl mit den löslichen als auch mit den membranständigen bioaktiven Formen von humanem TNF-alpha hochaffine, stabile Komplexe und verhindert so die Bindung von TNF-alpha an die entsprechenden Rezeptoren. Indikation: aktiven rheumatoiden Arthritis; Psoriasis-Arthritis; Ankylosierende Spondylitis; Colitis ulcerosa 35 CERTOLIZUMAB PEGOL: CIMZIA®, (seit 10/2009) Target: Tumor-Nektrose-Faktor alpha (= TNF) Struktur: rekombinantes humanisiertes Antikörper-Fab'-Fragment der in Escherichia coli exprimiert und mit Polyethylenglycol (PEG) konjugiert ist. 2 PEG-Ketten sind durch Thioetherbindung kovalent gebunden, wodurch der AK länger im Plasma verfügbar ist. Wirkmechanismus: Certolizumab Pegol verfügt über eine hohe Affinität für humanen TNFα und bindet mit einer Dissoziationskonstante (KD-Wert) von 90 pM. Certolizumab Pegol neutralisiert selektiv TNFα (IC90 von 4 ng/ml für die Hemmung von humanem TNFα im in vitro L929-Maus-Fibrosarkoma-Zytotoxizitätsassay), neutralisiert aber nicht TNFβ. Vorteil: Durch Verwendung des Fab-Fragments und Verzicht auf den Fc-Immunglobulinanteil Verminderung der Cytotoxicität für Monocyten und Lymphocyten und Verminderung des allergenen Potentials. Indikation: Axiale Spondyloarthritis; Ankylosierende Spondylitis; Psoriasis-Arthritis 36 ETANERCEPT: ENBREL®, (seit 2/2000) Target: TNF und TNF Struktur: Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Fusion der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 entsteht. Es wird von gentechnologisch modifizierten CHO-Zellen produziert. Wirkmechanismus: Etanercept besitzt die Ligandenbindungsdomäne des humanen TNF-Rezeptors 2. Dank dieser Ligandenbindungsdomäne ist es in der Lage, die proinflammatorischen Zytokine Tumornekrosefaktor (TNFα) und Lymphotoxin (TNFβ) zu binden. TNFα und TNFβ sind proinflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche zellständige Rezeptoren binden: die p55 und p75-Tumornekrosefaktorrezeptoren (TNFR). Der von Etanercept gebundene Tumornekrosefaktor kann nicht mehr an seinen natürlichen, an der Zellmembran befindlichen Rezeptor binden und somit keine Entzündungsprozesse auslösen. Indikation: Rheumatoide Arthritis; Morbus Bechterew, Plaque-Psoriasis 37 ABATACEPT: ORENCIA®, (seit 10/2012) Target: CD80 und CD 86 auf antigenpräsentierenden-Zellen Struktur: Abatacept ist ein Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens 4 (CTLA 4), gebunden an einen modifizierten Fc-Teil des humanen Immunglobulin G1 (IgG1). Es wird von gentechnologisch modifizierten CHO-Zellen produziert. Wirkmechanismus: Abatacept blockiert den Co-stimulatorischer Signalweg zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Lymphozyten. Abatacept ist ein "lösliches CTLA-4 Analogon", das an CD80 und CD86 bindet, wodurch die T-Zell-Aktivierung und damit auch die T-Zell-Funktionen unterbleiben. Die antigenspezifische Produktion von TNFα, Interferon-γ und Interleukin-2 durch T-Lymphozyten wird unterdrückt, Autoimmunerkrankungen werden gedämpft. Indikation: Rheumatoide Arthritis 38 ALEMTUZUMAB: LEMTRADA®, (seit 9/2013) Target: CD52 auf der Zelloberfläche von malignen B- und T-Lymphozyten Struktur: humanisierten monoklonalen Antikörper, aus CHO-Zellen Wirkmechanismus: Alemtuzumab wirkt durch antikörperabhängige, zellvermittelte Zytolyse und komplementvermittelte Lyse nach Zelloberflächenbindung an T- und B-Lymphozyten. Die Senkung der Spiegel der zirkulierenden B- und T-Zellen durch Alemtuzumab und die darauf folgende Repopulation können das Potential für einen Schub der multiplen Sklerose verkleinern, was letztlich die Progression der Erkrankung verzögert. Indikation: schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (RRMS) 39 NATALIZUMAB: TYSABRI®, (seit 6/2006) Target: α41-Integrin auf Leukozyten Struktur: humanisierten monoklonalen IgG4-Antikörper, hergestellt in einer murinen Zelllinie mittels rekombinanter DNA-Technologie Wirkmechanismus: Natalizumab ist ein selektiver Adhäsionsmolekül-Inhibitor und bindet an die α4-Untereinheit von humanen Integrinen (α4ß1), die in hohem Maße auf der Oberfläche aller Leukozyten mit Ausnahme der Neutrophilen exprimiert werden. Durch die Unterbindung dieser molekularen Interaktionen wird die transendotheliale Migration von mononukleären Leukozyten in entzündliches Parenchymgewebe verhindert. und eine weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündetem Gewebe gehemmt. Bei der MS kommt es zu Läsionen, wenn aktivierte T-Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke (BHS) passieren. Die Interaktion zwischen α4ß1 und seinen Zielzellen ist eine wichtige Komponente der pathologischen Entzündung im Gehirn. Die Blockade der molekularen Interaktionen von α4ß1 mit seinen Zielzellen reduziert die bei MS im Gehirn vorhandene Entzündungsaktivität und hemmt die weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündliches Gewebe, wodurch die Bildung oder Vergrößerung von MS-Läsionen eingeschränkt wird. Indikation: Multipler Sklerose (MS) 40 VEDOLIZUMAB: ENTYVIO®, (seit 5/2014) Target: α4β7-Integrin von Memory-T-Lymphozyten Struktur: humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper aus CHO-Zellen Wirkmechanismus: Vedolizumab bindet spezifisch an das α4β7-Integrin von Memory-T-Lymphozyten. Vedolizumab bindet nicht an das α4β1-Integrin oder an sonstige die α4-Untereinheit enthaltenen Integrine außer an α4β7. Damit stellt Vedolizumab die erste darmspezifische gegen ein Adhäsionsmolekül gerichtete Therapie dar. Indikation: Colitis ulcerosa; Morbus Crohn 41 CANAKINUMAB: ILARIS®, (seit 9/2011) Target: Interleukin-1-beta (= IL-1b) Struktur: mittels rekombinanter DNA-Technologie in murinen Hybridomazellen Sp2/0 produzierter, vollständig humaner monoklonaler Antikörper Wirkmechanismus: Canakinumab bindet mit hoher Affinität spezifisch an IL-1b und neutralisiert die biologische Aktivität von humanem IL-1 beta, indem es dessen Interaktion mit IL-1-Rezeptoren unterbindet, wodurch die durch IL-1b induzierte Genaktivierung und Bildung von Entzündungsmediatoren verhindert wird. Indikation: - Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom (CAPS) - systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (SJIA) 42 TOCILIZUMAB: ROACTEMRA®, (seit 1/2009) Target: Interleukin-6-Rezeptoren Struktur: humanisierter, monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Subklasse G1 (IgG1), Wirkmechanismus: Tocilizumab bindet an die IL-6 Rezeptoren und verhindert so die Bindung von IL-6 an seinen spezifischen Rezeptor. Durch die Hemmung des IL-6 Signalweges wird die Entzündungsreaktion unterbrochen und die Symptome werden reduziert oder behoben. Indikation: Rheumatoide Arthritis 43 SILTUXIMAB: SYLVANT®, (seit 05/2014) Target: lösliche Form von IL-6 Struktur: monoklonaler, chimärer IgG1-Antikörper aus CHO-Zellen Wirkmechanismus: verhindert die Bindung von IL-6 an die entsprechenden Rezeptoren und inhibiert dadurch Zytokin-vermittelte Effektormechanismen, z. B. Lymphozyten-Stimulation IL-6 gilt als proinflammatorisches Zytokin und spielt bei der Mediation von Entzündungsprozessen eine wesentliche Rolle. Indikation: multizentrische Castleman Disease Castleman Disease ist eine seltene lymphoproliferative Erkrankung. Es kommt zu einer Überproduktion von Lymphozyten, wobei die multizentrische Verlaufsform durch Hyperplasie mehrerer Organe des Lymphsystems gekennzeichnet ist. USTEKINUMAB: STELARA®, (seit 1/2009) Target: Interleukin-12 und 23 Struktur: rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, von einer murinen Myelomzelllinie produziert Wirkmechanismus: Ustekinumab bindet spezifisch an die gemeinsame p40-Protein-Untereinheit der humanen Zytokine IL-12 und IL-23, die bei der Immunantwort eine Rolle spielen und für die Entstehung der Psoriasis teilweise verantwortlich gemacht werden. Ustekinumab wirkt dadurch immunsuppressiv und entzündungshemmend. Indikation: Plaque-Psoriasis; Psoriatische Arthritis 45 Monklonale AK gegen sonstige Erkrankungen": - AFLIBERCEPT: EYLEA®, (seit 11/2012), neovaskuläre (feuchte) altersabhängige Makuladegeneration - BASILlXIMAB: SIMULECT®, (seit3/2003), akute Transplantatabstoßung - BELATACEPT: NULOJIX®, (seit 6/2001), Prophylaxe einer Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation - BELIMUMAB: BENLYSTA®, (seit 7/2011), Lupus erythematodes - DACLIZUMAB: ZENAPAX®, (seit 2/1999), akute Transplantatabstoßung - DENOSUMAB: PROLIA®, (seit 5/2010), Osteoporose XGEVA®, (seit 7/2011), skelettbezogenen Komplikationen bei Knochenmetastasen - ECULIZUMAB: SOLIRIS®, (seit 6/2007), Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie (PNH); Atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS) - OMALIZUMAB: XOLAIR®, (seit 6/2009), allergisches Asthma; chronische spontane Urtikaria - RANIBIZUMAB: LUCENTIS®, (seit 9/2014), neovaskuläre (feuchte) altersabhängige Makuladegeneration 46 3) Monoklonale Antikörper gegen "sonstige Erkrankungen": Targets der Monoklonale Antikörper gegen "sonstige Erkrankungen": - Interleukin-2-Rezeptor (= CD25) Die effektive Verhütung akuter, zellulärer Abstoßungsreaktionen ist eine wesentliche Voraussetzung des Erfolgs der Organtransplantation. Interleukin-2 (IL-2) kommt eine zentrale Rolle bei der Abstoßungsreaktion zu, indem es nach Antigenpräsentation in aktivierten T-Zellen zur IL-2 Produktion, vermehrter Expression des IL-2 Rezeptors auf der Zelloberfläche und im Sinne eines positiven ”feedback” Mechanismus zu weiterer Zellproliferation, IL-2 Produktion und Expression des IL-2 Rezeptors kommt. Eine Reihe verschiedener monoklonaler Antikörper gegen den IL-2 Rezeptor (IL2r-mAK) zur Verhütung dieses Mechanismus wurden in den letzten Jahren entwickelt und klinisch eingesetzt. Wirkstoffe: DACLIZUMAB, BASILIXIMAB 47 - CD80 und CD 86 auf antigenpräsentierenden-Zellen T-Zellen benötigen für ihre Aktivierung zwei Signale: + Eine antigenpräsentierende-Zelle (APC) muss ein zum T-Zell-Rezeptor kongruentes Peptid-Antigen präsentieren. + Die T-Zelle muss von Seiten der APC zusätzlich costimulierende Signale erhalten. Besonders relevant ist hier die Interaktion zwischen CD80 oder CD86 seitens der APC mit dem CD28-Rezeptor auf den T-Zellen (= Co-stimulatorischer Signalweg). Fehlt die Costimulation bleibt die T-Zelle anerg oder geht sogar in Apoptose und die T-Zell-Antwort bleibt folglich aus. Nach erfolgreicher T-Zell-Aktivierung reguliert die aktivierte T-Zelle CTLA-4 auf ihrer Zellmembran herauf. CTLA-4 bindet wie der CD28-Rezeptor das CD80 und CD86 auf den APCs- jedoch mit einer viel höheren Affinität. Dieser Komplex blockiert nun die Signale, die vom T-Zell-Rezeptor in die Zelle geleitet werden (= negative Rückkoppelung). "Lösliches CTLA-4 Analoga" bindet ebenfalls an CD80 bzw. CD86, wodurch diese nicht mit dem CD28-Rezeptor interagieren können. Da diese Wirkstoffe zudem mit höherer Affinität an CD80 bzw. CD86 bindet als der CD28-Rezeptor, werden CD80 bzw. CD86 effizient aus der Bindung mit dem CD28-Rezeptor verdrängt. Die T-Zell-Aktivierung und damit auch die T-Zell-Funktionen unterbleiben. Die antigenspezifische Produktion von TNFα, Interferon-γ und Interleukin-2 durch T-Lymphozyten wird unterdrückt, Autoimmunerkrankungen werden gedämpft. Wirkstoff: ABATACEPT, BELATACEPT 48 - RANKL (= Receptor Activator of NF-κB Ligand) RANKL ist ein 1997 entdecktes Protein aus der Familie der Tumornekrosefaktoren (TNF), das wesentlich an der Regulation von Knochenaufbau und -abbau beteiligt ist. RANKL wird u.a. von Osteoblasten sezerniert und bindet an den Rezeptor RANK von monozytären Osteoklasten-Vorläuferzellen, was deren Differenzierung zu Osteoklasten veranlasst. Das RANK/RANKL-System ist ein biochemischer Regelkreislauf, der bewirkt, daß der Knochenabbau mit dem Knochenaufbau in einem gesunden Gleichgewicht bleibt, was eine Voraussetzung für die dynamische Architektur des Knochensystems ist. Wirkstoff: DENOSUMAB - Vascular Endothelial Growth Factor (= VEGF): VEGF ist ein wichtiges Signalmolekül, das sowohl in der Vaskulogenese (de novo Bildung des embryonalen Blutkreislaufes) als auch in der Angiogenese seine Wirkung entfaltet. In vitro stimuliert VEGF die Teilung und Migration von Endothelzellen. Eine erhöhte Expression von VEGF wird bei einer Reihe von Tumoren gefunden. Auch bei der altersbedingte Makula-Degeneration ("feuchten AMD") ist eine verstärkte Neubildung von fragilen Gefäßen in der Macula durch den VEGF zu krankheitsauslösend. Wird die Bindung von VEGF an dessen Rezeptor VEGFR, eine membranständige Tyrosinkinase, unterbunden, unterbleibt die Neovaskularisation an der Applikatinsstelle Wirkstoff: AFLIBERCEPT 49 - B-Lymphozyten-Stimulator-Protein (= BLyS) Das lösliche humane B-Lymphozyten-Stimulator-Protein (BLyS) ist ein Zytokin der TNF-Superfamilie und ein wichtiger Überlebensfaktor von B-Zellen, der vorwiegend von Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen produziert wird. Patienten mit systemischer Lupus erythematodes oder anderen Autoimmunerkrankungen weisen erhöhte BLyS-Spiegel auf. Es besteht ein Zusammenhang zwischen den BLyS-Plasmaspiegeln und der Krankheitsaktivität des systemischer Lupus erythematodes. Wird die Bindung von BLyS an dessen Rezeptor unterbunden, resultiert eine verminderte Bildung von autoreaktiven B-Zellen und somit eine spezifische Immunsupression. Wirkstoff: BELIMUMAB 50 - humanes Komplementprotein C5: Das humane Komplementprotein C5 gehört zur Gruppe der sogenannten Zymogene. Zymogene sind Proteasen, die ihrerseits durch limitierte Proteolyse aktiviert werden. Sie kommen normalerweise überall im Körper vor, ohne daß es zu einer Reaktion kommt. Im Falle einer Infektion werden sie jedoch lokal aktiviert und aktivieren weitere Zymogene durch deren Spaltung. Dadurch wird eine Kaskade von Zymogenaktivierungen ausgelöst, wobei aus wenigen früh aktivierten Molekülen viele später aktivierte werden, was zu einer Verstärkung der Antwort führt. Das humane Komplementprotein C5 wird durch die C5-Konvertase, eine Serinprotease, in C5a und C5b gespalten. Die beiden Produkte der C5-Spaltung fungieren einerseits als Anaphylatoxin und als chemotaktischer Lockstoff (C5a) und andererseits leiten sie auch die Bildung des Membranangriffskomplexes ein (C5b). Der fertige Membranangriffskomplex attackiert die Zielzelle unter anderem durch Porenbildung in der Zellmembran und führt zu ihrer Lyse. Wirkstoff: ECULIZUMAB 51 - Immunglobulin E (IgE): Immunglobulin E (IgE) ist ein Antikörper, der in erster Linie Endoparasiten abwehren soll. Er ist auch verantwortlich für Allergien. IgE-Antikörper sind die einzigen Antikörper, die überwiegend zellgebunden vorliegen. IgE hat die Fähigkeit, sich über Fc-Rezeptoren an Mastzellen oder basophile Granulozyten zu binden und dort über Jahre hinweg im Körper zu bleiben. Bindet es ein Allergen, so veranlasst es die Mastzelle, Stoffe auszuschütten, die eine Allergie auslösen - hauptsächlich Histamin. Wirkstoff: OMALIZUMAB 52 DACLIZUMAB: ZENAPAX®, (seit 2/1999) Target: Interleukin-2-Rezeptor (= IL-2R, CD25) Struktur: rekombinanter humanisierter IgG1-anti-Tac-Antikörper, der durch rekombinante DNA-Technologie aus einer murinen NSO-Myelom-Zelllinie unter Verwendung eines Glutaminsynthetase (GS) Expressionssystems (NS GSO) hergestellt wird. Wirkmechanismus: Daclizumab bindet mit hoher Spezifität an die Alpha- oder Tac-Untereinheit des hochaffinen IL-2-Rezeptor-Komplexes, der auf aktivierten T-Zellenexprimiert wird. Daclizumab hemmt die IL-2-Bindung und damit die biologische Aktivität des Moleküls; es resultiert eine Hemmung der IL-2-vermittelten Lymphozytenaktivierung, die bei der Abstoßungsreaktion eines allogenen Transplantats eine entscheidende Rolle spielt. Indikation: akute Transplantatabstoßung 53 BASILlXIMAB: SIMULECT®, (seit 3/2003) Target: Interleukin-2-Rezeptor (= IL-2R, CD25) Struktur: rekombinanter murin-/human-chimärer monoklonaler Antikörper, hergestellt in einer Maus-Myelom-Zelllinie mittels rekombinanter DNA-Technologie Wirkungsmechanismus: Basiliximab bindet mit hoher Affinität (KD-Wert 0,1 nM) spezifisch an das CD25-Antigen von aktivierten T-Lymphozyten, die den hoch affinen Interleukin-2-Rezeptor (IL-2R) exprimieren, und verhindert damit die Bindung von Interleukin-2, dem Schlüsselsignal für die T-Zell-Proliferation bei der zellulären Immunantwort innerhalb der Transplantatabstoßung. Indikation: akute Transplantatabstoßung 54 BELATACEPT: NULOJIX®, (seit 6/2001) Target: CD80 und CD 86 auf antigenpräsentierenden-Zellen Struktur: Fusionsprotein, aus CHO-Zellen Wirkungsmechanismus: Belatacept bindet die Moleküle CD80 und CD86 auf Antigen-präsentierenden Zellen. Dadurch blockiert Belatacept die CD28-vermittelte Co-stimulation von T-Zellen und verhindert deren Aktivierung. Aktivierte T-Zellen sind die vorwiegenden Transmitter der Immunantwort gegen die transplantierte Niere. Belatacept, eine modifizierte Form von CTLA-4-Ig, bindet CD80 und CD86 stärker als das ursprüngliche CTLA-4-Molekül, von dem es abstammt. Die erhöhte Avidität* ermöglicht das notwendige Maß der Immunsuppression, um das immunvermittelte Versagen und die Fehlfunktion des Transplantats zu verhindern. Indikation: Prophylaxe einer Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation * Die Avidität (lat. avidus, „gierig“) eines Antikörpers ist die Stärke einer multivalenten Bindung zwischen Antigen und Antikörper. 55 DENOSUMAB: Target: RANKL (= Receptor Activator of NF-κB Ligand) Struktur: humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, aus CHO-Zellen Wirkmechanismus: Denosumabiste ein Osteoprotegerin-Mimeticum, das mit hoher Affinität und Spezifität an den RANKL bindet. Dadurch wird RANKL daran gehindert, seinen Rezeptor RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten und deren Vorläuferzellen zu aktivieren. Durch die Unterbrechung der RANKL/RANK-Interaktion wird die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasten inhibiert und dadurch sowohl die Knochenresorption im kortikalen als auch im trabekulären Knochen vermindert. Vorteil gegenüber recombinantem Osteoprotegerin: keine Immunsensibilisierung gegen Osteoprotegerin Indikationen: PROLIA® (seit 5/2010) Osteoporose, z.B. Postmenopausale Osteoporose mit erhöhter Frakturneigung XGEVA® (seit 7/2011) skelettbezogenen Komplikationen bei Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren, z.B. nach hormoneller Kastration bei Prostata-CA zur Minderung des Frakturrisikos Ausreichende Versorgung mit Ca (1000 mg) und VitD (400 i.E.) ist sicherzustellen ! 56 AFLIBERCEPT: EYLEA® (seit 11/2012) Target: Vascular Endothelial Growth Factor (= VEGF) Struktur: Fusionsprotein aus Fragmenten der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen IgG1, aus CHO-Zellen Wirkmechanismus: Aflibercept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität als deren natürliche Rezeptoren bindet und so die Bindung und Aktivierung dieser artverwandten VEGF-Rezeptoren hemmt. Der vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF-A) ist in vielfältiger Form an der Angiogenese beteiligt und zwar sowohl physiologisch als auch pathologisch. Bei der feuchte Makuladegeneration löst VEGF-A im Auge die pathologische Neovaskularisierung und/oder die exzessive Gefäßpermeabilität samt Ödembildung aus. Damit das Vermehrungssignal den Zellkern der Endothelzelle tatsächlich erreicht, muss VEGF-A an die beiden Rezeptor-Tyrosinkinasen (VEGFR-1 und -2) binden. Aflibercept fängt nun den Wachtumsfaktor VEGF-A ab und verhindert so die Neovaskularisation an der Applikatinsstelle. Applikation: Injektion in den Glaskörper (= intravitreale Injektion), einmal monatlich Indikation: altersbedingte feuchte Makuladegeneration 57 RANIBIZUMAB: LUCENTIS® (seit 9/2014) Target: Vascular Endothelial Growth Factor (= VEGF) Struktur: Ranibizumab ist das Fragment eines humanisierten monoklonalen Antikörpers, das mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wurde Wirkmechanismus: Ranibizumab bindet mit hoher Affinität an VEGF-A-Isoformen (wie VEGF110, VEGF121 und VEGF165) und verhindert so, dass VEGF-A an seine Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 bindet. Die Bindung von VEGF-A an seine Rezeptoren induziert Endothelzell-Proliferation und Neovaskularisation sowie vaskuläre Leckage – alles Faktoren, von denen man annimmt, daß sie zur Progression der neovaskulären Form der altersabhängigen Makuladegeneration, der pathologischen Myopie oder zu einer Visusbeeinträchtigung entweder infolge eines diabetischen Makulaödems oder eines Makulaödems aufgrund eines retinalen Venenverschlusses beitragen. Applikation: Injektion in den Glaskörper (= intravitreale Injektion), einmal monatlich Indikation: altersbedingte feuchte Makuladegeneration, pathologischen Myopie, Makulaödem 58 BELIMUMAB: BENLYSTA® (seit 7/2011) Target: BLyS-Rezeptor Struktur: humaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper, mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer Säugerzelllinie (NS0) hergestellt Wirkmechanismus: Benlysta blockiert die Bindung von löslichem BLyS, einem B-Zell-Überlebensfaktor, an seinen Rezeptor auf den B-Zellen. Benlysta bindet nicht direkt an B-Zellen, sondern hemmt durch Bindung an BLyS das Überleben dieser Zellen, einschließlich der autoreaktiven B-Zellen, und reduziert die Ausdifferenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin-bildenden Plasmazellen. Patienten mit systemischer Lupus erythematodes oder anderen Autoimmunerkrankungen weisen erhöhte BLyS-Spiegel auf. Es besteht ein Zusammenhang zwischen den BLyS-Plasmaspiegeln und der Krankheitsaktivität des systemischer Lupus erythematodes. Indikation: autoantikörperpositiver systemischer Lupus erythematodes (SLE) 59 ECULIZUMAB: SOLIRIS® (seit 6/2007) Target: humanes Komplementprotein C5 Struktur: humanisierter monoklonaler (IgG2/4κ) Antikörper, durch rekombinante DNA-Technologie in der murinen Zelllinie NS0 hergestellt Wirkmechanismus: Eculizumab ist ein terminaler Komplementinhibitor, der spezifisch und mit hoher Affinität an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in die Fragmente C5a und C5b blockiert und die Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9 verhindert. Eculizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die von wesentlicher Bedeutung für die Opsonisierung* von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance) von Immunkomplexen sind. Indikation: - Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) - Atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS) * Opsonisierung bezeichnet den Mechanismus, durch den die Oberfläche von in den Körper eingedrungenen Fremdzellen (z. B. Bakterien, Viren) mit Antikörpern und Faktoren des Komplementsystems bedeckt wird. Nach der Opsonisierung können die Fremdzellen von phagozytierenden Zellen des angeborenen Immunsystems, wie z. B. Makrophagen und neutrophilen Granulozyten aufgenommen und eliminiert werden. 60 OMALIZUMAB: XOLAIR® (seit 6/2009) Target: Immunglobulin E (IgE) Struktur: humanisierter monoklonaler Antikörper muriner Herkunft, aus CHO-Zellen Wirkmechanismus: Omalizumab bindet an IgE und verhindert somit die Bindung von IgE an den hochaffinen IgE-Rezeptor FcεRI, wodurch die Menge an freiem IgE reduziert wird, das zum Auslösen der allergischen Kaskade verfügbar ist. Die Behandlung von atopischen Patienten mit Omalizumab führt zu einer merklichen Herabregulation der FcεRI-Rezeptordichte auf den Basophilen Leukozyten. Weiterhin war die in vitro Histamin-Freisetzung aus Basophilen Leukozyten, die von mit Omalizumab behandelten Patienten isoliert wurden, nach Stimulation mit einem Allergen um etwa 90% reduziert im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung. Indikation: Allergisches Asthma; Chronische spontane Urtikaria 61
