Taschenatlas der Immunologie - ReadingSample - beck
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Taschenatlas der Immunologie Grundlagen - Labor - Klinik Bearbeitet von Antonio Pezzutto, Timo Ulrichs, Gerd-Rüdiger Burmester überarbeitet 2006. Taschenbuch. 360 S. Paperback ISBN 978 3 13 115382 1 Format (B x L): 12,5 x 19 cm Weitere Fachgebiete > Medizin > Klinische und Innere Medizin > Immunologie Zu Inhaltsverzeichnis schnell und portofrei erhältlich bei Die Online-Fachbuchhandlung beck-shop.de ist spezialisiert auf Fachbücher, insbesondere Recht, Steuern und Wirtschaft. Im Sortiment finden Sie alle Medien (Bücher, Zeitschriften, CDs, eBooks, etc.) aller Verlage. Ergänzt wird das Programm durch Services wie Neuerscheinungsdienst oder Zusammenstellungen von Büchern zu Sonderpreisen. Der Shop führt mehr als 8 Millionen Produkte. " T-Lymphozyten: Entwicklung und Differenzierung A. T-Zell-Rezeptor(TCR)-Genfamilien Grundlagen Die a- und die b-Kette sind die am häufigsten exprimierten Gene des TCR. Auf unreifen T-Zellen bzw. auf einer Minderheit im peripheren Blut wird der TCRc/d exprimiert. Die a- und d-Kette befinden sich auf Chromosom 14, die b- und die c-Kette auf Chromosom 7. Analog zu den Immunglobulinen befinden sich die variablen Teile des TCR auf verschiedenen Exons, die anschließend durch Splicing mit den konstanten Regionen der Rezeptoren gekoppelt werden. Dabei entsteht die sehr große Variabilität der Rezeptoren, die durch eine unterschiedliche Auswahl der J-Elemente (a- und b-Kette) und zusätzlich noch durch D-Segmente (b-Kette) verstärkt wird. 3 B. T-Zell-Rezeptor-Rearrangement Bei der Neukombination beim genetischen Aufbau der Information für die Ketten des TCR kommt es zu unterschiedlichen Rearrangements, wobei z. T. Genelemente entweder deletiert oder durch einen ungleichen Chromosomenaustausch verändert werden. Bei der Inversion kommt es durch die Bildung von Schlingen („Loops“), anschließenden Chromosomenbrüchen und erneuten Verbindungen zur Richtungsumkehr, d. h. die ursprüngliche genetische Information befindet sich in einer umgekehrten Transkriptionsrichtung. C. Aufbau des T-Zell-Rezeptors " 14 Die a-Kette des TCR ist ein 40–60 kD schweres Glykoprotein, während die b-Kette ein Molekulargewicht von 40–50 kD besitzt. Wie die Immunglobuline, haben auch die Ketten des TCR variable und konstante Regionen. Die carboxyterminalen Enden der V-Region (Verbindung zwischen V- und C-Regionen), werden durch ein J-Segment-Gen bzw. durch ein zusätzliches D-Segment-Gen bei der b-Kette kodiert. Die VRegionen der a- und b-Ketten sind 102 bis 119 Aminosäuren lang und beinhalten 2 Cysteinverbindungen, die die Formation einer Disulfidbrücke erlauben. Die C-Regionen der a- und b-Ketten sind 138 bis 179 Aminosäuren lang, wobei jede aus 4 funktionellen Domänen besteht, die gewöhnlich von unterschiedlichen Exons kodiert werden. Die aminoterminale C-Domäne enthält 2 Cystein-Verbindungen mit Disulfidbrücken innerhalb der Kette, so daß die Tertiärstruktur vermutlich der konstanten Region der Immunglobulinmoleküle entspricht. Die transmembrane Domäne besteht aus 20–24 überwiegend hydrophoben Aminosäuren. Im Gegensatz zu den a- und b-Ketten befinden sich die c- und d-Ketten nur auf T-Zellen, die CD3, nicht jedoch die a/b-Rezeptoren exprimieren. Ihre Struktur ähnelt den a- und b-Ketten: Die Aminosäurensequenz der c-Kette ist der TCR-b-Kette sehr ähnlich, die d-Ketten stimmen mit den a-Ketten überein. D. Mögliche Kombinationen des T-Zell-Rezeptors (a,b) Analog den Immunglobulinen ergibt sich durch die unterschiedlichen V x D x J-Verbindungen und durch andere Mechanismen eine sehr hohe Kombination von 1015 möglichen T-ZellRezeptoren. Das Repertoire der c/d-TCR ist eingeschränkt, so daß sie nur eine begrenzte Zahl von Antigenen erkennen können. E. Verteilung der a,b- und c,d-T-Zellen Die ganz überwiegende Mehrzahl der reifen TZellen im Blut (vermutlich aber auch die gewebeständigen T-Zellen) exprimiert den TCRa/b. Hierunter fallen etwa 66 % CD4-positive und 33 % CD8-positive T-Zellen (Durchschnittswerte). Doppelt negative oder doppelt positive T-Zellen (s. a. S. 11) werden nur selten mit dem TCRa/b gefunden. Im Gegensatz dazu sind die meisten c/d-T-Zellen doppelt negativ, einige doppelt positiv, nur wenige exprimieren das CD4-Antigen. c/d-T-Zellen finden sich in der Mukosa des Darmes. Darüber hinaus spielen sie eine wichtige Rolle beim Übergang von der unspezifischen zur spezifischen Immunantwort bei der Abwehr von Mykobakterien (vgl. Kapitel über unkonventionelle T-Zellen, S. 28, 29). Pezzutto, Ulrichs, Burmester, TA der Immunologie (ISBN 3131153822), F 2006 Georg Thieme Verlag T-Zell-Rezeptoren " α, δ (Chromosom 14) Vα1 Vα2 Vαn β (Chromosom 7q) Vβ1 Vβ2 Vδn Vβ3 γ (Chromosom 7p) Dδ J δ Vβn Dβ1 Vδ Cβ1 Jβ1 VγII VγI V1.1 V1.3 V1.5 V1.2 V1.4 Cδ Dβ2 Cα Cβ2 Vβ14 VγIV Jp1 Jp J1 Cγ1 VγIII V1.6 V1.8 VA V1.5P V1.7 Jα-Segmente Cγ2 VB VII Pseudogen (umgekehrte Transkriptionsrichtung) A. T-Zell-Rezeptor-Genfamilien Grundlagen I II I II 3 I II Deletion ungl. Chromosomentausch Inversion B. T-Zell-Rezeptor-Rearrangement α (δ) extrazelluläre Region Vα β (γ) S S S S S S S S V CHO α-Kette β-Kette V 100 100 D J 0 100 2 13 Gensegmente 104 2 x103 104 N-Sequenzen Gesamtzahl der möglichen αβ-Kombinationen 104 V x D x J-Verbindungen Cα Transmembranregion zytoplasmatische Region S S Cβ 1015 D. Mögliche Kombinationen des T-ZellD. Rezeptors (αβ) 248 282 α-Kette = V - J - C β-Kette = V - D - J - C δ-Kette = V - D - J - C γ-Kette = V - J - C C. Aufbau des T-Zell-Rezeptors insgesamt: Marker: CD4+ CD4– CD4– CD4+ CD8– CD8+ CD8– CD8+ αβ γδ 95 % 5% 66 % 33 % <1 % <1 % <1% 25 % schwach 70 % <12 % E. Verteilung der αβ- und γδ-T-Zellen " 3 Pezzutto, Ulrichs, Burmester, TA der Immunologie (ISBN 3131153822), F 2006 Georg Thieme Verlag 15 Grundlagen " 3 " 16 T-Lymphozyten: Entwicklung und Differenzierung Für die Entwicklung, Differenzierung bzw. Aktivierung und Antigenerkennung der T-Zellen sind neben dem T-Zell-Rezeptor zahlreiche Hilfsmoleküle erforderlich. Letztere sind besonders an der Bindung zwischen den T-Zellen und den antigenpräsentierenden Zellen (APC) beteiligt. Einige dieser Moleküle befinden sich ausschließlich auf den Zellen der T-Zell-Linie, so z. B. die CD3-Antigene, während andere auch auf B-Zellen und APC vorkommen. Mit Hilfe von monoklonalen Antikörpern können diese Moleküle erkannt und analysiert werden. Diese Methode hat nicht nur wesentlich zum Verständnis der Funktion lymphatischer Zellen beigetragen, sondern ist auch aus diagnostischer Sicht einer der wichtigsten Fortschritte in der Immunologie: Mit ihr werden der Immunstatus erhoben und lymphatische Malignome typisiert. Auf Konsensus-Konferenzen wurden (und werden) den durch monoklonale Antikörper erkannten Antigenen international gültige Bezeichnungen verliehen, die mit „CD“ („Cluster of Differentiation“) und einer Numerierung bezeichnet werden (s. Anhang). A. Humane T-Zell-Differenzierungsmoleküle Das CD1-Antigen kommt in den Isoformen a, b, c, d und e vor. Es ist auf kortikalen Thymozyten und auf dendritischen Zellen exprimiert. CD1Moleküle haben strukturelle Ähnlichkeiten zu MHC-Klasse-I-Molekülen und bilden wie diese Komplexe mit b2-Mikroglobulin. Sie sind an der Präsentation von lipidhaltigen Antigenen an T-Zellen beteiligt. Auch mykobakterielle Lipidantigene können über CD1 präsentiert werden (s. S. 28 B). Das CD2-Molekül stellt den Rezeptor für das CD58 (LFA-1)-Antigen dar und ist ein wichtiges Molekül bei der alternativen Aktivierung der TZelle. Es ist ein früher T-Zell-Marker und wird von sämtlichen T-Lymphozyten sowie NK-Zellen kodiert. Die CD3-Molekülgruppe besteht aus einer Reihe von wichtigen membranständigen Molekülen, die eng mit dem TCR assoziiert sind. Nur in Verbindung mit diesen Molekülen, insbesondere der f- und g-Kette, kann eine Signaltransduktion nach Kontakt mit den antigenbeladenen MHCMolekülen stattfinden, die dann zur eigentlichen T-Zell-Aktivierung führt. Die genaue Funktion dieser Moleküle ist auf S. 17 aufgezeigt. Das CD4-Molekül ist charakteristisch für die THelfer-Zellen; es wird neben unreifen Thymozyten jedoch auch von APC und eosinophilen Granulozyten exprimiert. Es ist wichtig für die Bindung an MHC-Klasse-II-Moleküle und interagiert mit der Tyrosinkinase p56lck. Außerdem ist es das Bindungsprotein für das humane Immundefizienz-Virus (HIV). Das CD4-Antigen entspricht dem CD8-Molekül, das aus 2 Ketten besteht und für die zytotoxischen T-Zellen charakteristisch ist. Dieses findet sich ebenfalls auf unreifen Thymozyten und charakterisiert in schwacher Ausprägung NK-Zellen. Es ist für die Bindung an MHC-Klasse-I-Moleküle zuständig und interagiert ebenfalls mit der Tyrosinkinase p56lck. Zwei weitere für die T-Zellen charakteristische Moleküle sind das CD5-Molekül, das an Signaltransduktion und an Zell-Zell-Interaktionen beteiligt ist, während die Funktion des CD7-Antigens, das als frühester T-Zell-Marker gelten kann, noch weitgehend unbekannt ist. Das CD5-Antigen ist auch auf einer Subpopulation von B-Lymphozyten exprimiert. Die Moleküle CD28 und CD152 (CTLA-4) interagieren mit den Molekülen CD80 und CD86 auf APC: Die Interaktion von CD28 mit CD80/ CD86 liefert ein wichtiges kostimulatorisches Signal für die T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, während die Bindung von CTLA-4 an diese Moleküle ein negatives Signal für die T-Zelle darstellt. ICOS (induzierbares costimulatorisches Molekül) ist ein kostimulatorisches Molekül, das CD28 und CLTA-4 strukturell sehr ähnlich ist. Es wird auf CD4- und CD8-Zellen erst nach Interaktion des TCR mit dem MHC-Molekül gebildet, die Expression wird nach CD28-Ligation weiter verstärkt. Sein Ligand ist ICOS-L (B7h, B7RP-1, GL50, B7-H2) auf der APC-Seite; über ICOS scheinen besonders TH2-Immunantworten reguliert zu werden, insbesondere die IL-4-, IL-5- und IL-10-Sekretion. Es erhöht nicht die IL-2-Produktion. Ein weiteres verwandtes Protein, PD-1 ist exprimiert auf T-Zellen aber auch auf B-Zellen und myeloischen Zellen. Es interagiert mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 auf antigenpräsentierenden Zellen, Endothelzellen, Myozyten. Pezzutto, Ulrichs, Burmester, TA der Immunologie (ISBN 3131153822), F 2006 Georg Thieme Verlag Molekular- Genort gew. (kD) Molekül α Zellexpression Funktion Thymozyten, dendritische Zellen, einige B-Zellen (CD1c) Antigenpräsentation (Glykolipide) 1p13 Thymozyten, alle T-Zellen, NK-Zellen Rezeptor für CD58 (LFA-1), T-Zell-Aktivierung IGq11 7q35 7p14 14q11 11q23 11q23 11q23 1q22 1q22 reifende Thymozyten, T-Zellen Signaltransduktion nach MHC-TCRKontakt 55 12p12 Thymozyten, T-Helferzellen, Monozyten/Makrophagen, dendritische Zellen, eosinophile Granulozyten Bindung an MHC-Klasse-IIMoleküle 67 11q13 Thymozyten, alle reifen T-Zellen, einige B-Zellen Signaltransduktion 40 17q25 alle Zellen der T-Zell-Linie unbekannt 2p12 2p1 Thymozyten, zytotoxische T-Zellen, NKZellen (schwach, CD8a) Bindung an MHC-Klasse-IMoleküle 33 Xq26.3 27.1 CD4+-T-Zellen (nach Aktivierung), CD8+-T-Zellen (Subpopulation), Basophile bindet an CD40, aktiviert B-Zellen und dendritische Zellen 40 2q33 Thymozyten, CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, (Subpopulation) Ligand für CD80, CD86 („costimulatorisches Signal”) 55–60 2q33 aktivierte CD4+- und CD8+-T-Zellen Ligand für ICOS -L. Costimulatorisches Signal. Induziert IL10-Sekretion 33 2q33 aktivierte T-Zellen Ligand für CD80, CD86 (negativer Regulator der T-Zell-Aktivierung) 43 – 49 1q22 – 23 CD1a, b,c,d,e β2m 50 CD2 γ δ ζ/η α(δ) β(γ) ε CD3/TCR TcRα 40-60 TcRβ 40-60 TcRγ 40-60 TcRδ 40-60 CD3γ 25 CD3δ 20 CD3ε 20 ζ-Kette 16 η-Kette 22 CD4 CD5 CD7 α β CD8α 33 CD8β 33 CD8 CD154 (CD40L) CD28 ICOS CD152 (CTLA-4) A. Humane T-Zell-Differenzierungsmoleküle " Grundlagen T-Zell-Antigene 3 " 3 Pezzutto, Ulrichs, Burmester, TA der Immunologie (ISBN 3131153822), F 2006 Georg Thieme Verlag 17
