Multiple Sklerose – Basiswissen zur Immunologie der
Werbung
JATROS Neurologie & Ps ychiatrie 2008 Multiple Sklerose Multiple Sklerose – Basiswissen zur Immunologie der MS und der immunmodulierenden Therapie Die multiple Sklerose (MS) ist eine meist chronisch Antwort“ und „regulatorischer Th2-Antwort“ ververlaufende Erkrankung des Zentralnervensystems schieben, beeinflussen die Erkrankungsaktivität. In (ZNS). Die MS ist gekennzeichnet durch fokale entdieses Konzept passt zum Beispiel die therapeutische zündlich entmarkende Läsionen im ZNS mit unterWirksamkeit von Glatiramerazetat. Kürzlich konnten schiedlich ausgeprägtem Verlust an Axonen und remithilfe molekularer Techniken erstmals einzelne Zelaktiver Gliose. len direkt aus MS-Läsionen isoliert und untersucht Vieles spricht dafür, dass autoimmune T-Zellen, werden. Hierbei zeigte sich sowohl perivaskulär als die gegen Myelinbestandteile gerichtet sind, zuauch intraparenchymal eine klonale Expansion von T. Ziemssen, Dresden mindest in den frühen Stadien der schubförmigen CD8-positiven (am ehesten zytotoxischen) T-Zellen. MS eine grundlegende Rolle bei der Pathogenese In einer Läsion stammten sogar fast 30 Prozent aller der Erkrankung spielen. Neben Befunden aus experimentellen T-Zellen von einer einzigen CD8-positiven Zelle ab. Modellen zeigen Untersuchungen bei MS-Patienten, dass sich aus dem peripheren Blut T-Zell-Linien gegen myelinspeziModerne histopathologische Studien belegen, dass die MS eine fische Autoantigene gewinnen lassen. Myelinspezifische T-Zelheterogene Erkrankung ist. Diesen differenzierten, auf Gewebelen findet man auch zu einem gewissen Prozentsatz im Blut biopsien basierten Konzepten stehen meist empirisch definierte von gesunden Kontrollpersonen, sie zeigen aber im LängsBehandlungsstrategien gegenüber. Durch eine frühzeitige und schnitt nicht dasselbe stabile Erkennungsmuster. konsequente Immuntherapie soll neben dem akuten Schaden Hinsichtlich des Immunphänotyps ist die Mehrzahl der myauch eine langfristige Immundestruktion verhindert oder zuelinspezifischen T-Zell-Linien CD4-positiv und vom „T-Helmindest abgeschwächt werden. fer-(Th)1-Subtyp“, das heißt, sie zeichnen sich durch ein spezifisches Zytokinprofil aus. Diese Beobachtungen führten zur OA Dr. Tjalf Ziemssen Hypothese, dass die Entzündungsvorgänge bei der MS durch Multiple Sklerose Zentrum (MSZ) die Infiltration autoimmuner, CD4-positiver Th1-T-Zellen ausgeSenefelderstraße 4, 01307 Dresden löst werden. Faktoren, die die Balance zwischen „aggressiver Th1Web: http://www.neuro.med.tu-dresden.de/ms universimed.com Immunsystem als Kontrollorgan Viren, Bakterien, Toxine,… Aber auch Tumorzellen Angeborene Immunität Makrophagen: Mikrogliazellen als wichtige Zellen mit Makrophagenfunktionen im ZNS Dendritische Zellen: Erworbene Immunität: B- Zellen & Antikörper T-Zelle B-Zelle Erworbene Immunität: T - Zellen T-Zelle B-Zelle Figure 13-27 MS T-Zellen Aktive EAE Passive EAE Hemmer et al., 2001 APC MHC APC APC MHC GA TCR TGA TGA TGA Treg APC MHC TGA blood-brain-barrier TCR GA TGA Antiinflammatory Cytokines APC + Neurotrophic Factors TCR TMyelin Ziemssen, 2006 TMyelin TMyelin TMyelin TMyelin TMyelin Peripherie BHS Zentrales Nervensystem APL Studien (2000) Kappos et al./Bielekova et al. Disease Activity German MSTKG: Immunmodulatory Therapy of relapsing MS - Update 2006 Escalation therapy Cyclophosphamid Mitoxantron** Natalizumab* Beta-Interferons Azathioprin GLAT IVIG Corticosteroids Plasmapheresis Basal therapy Relapse therapy Lassmann et al., 2001 Success of PE and histopathological subtype 10 9 10 Responder Nonresponder 8 7 6 Patients 5 4 3 3 3 2 1 0 0 0 Pattern I Pattern II 0 Pattern III Lucchinetti et al. (Lancet 2005; 366: 579-82) K. Ruprecht et al., NEUROLOGY Oktober 2004 S. Schilling et al. NERVENARZT April 2006 Rituximab (anti-CD20) Rituximab Macrophage, monocyte, or natural killer cell ADCC CD20 FcRII, FcRIII Cell lysis CDC Complement activation (C1qC1rC1s) B cell MAC CD20 Cell lysis Apoptosis ADCC = antibody-dependent cellular cytotoxicity. CDC = complement-dependent cytotoxicity. Golay et al. Blood. 2000;95:3900; Reff et al. Blood. 1994;83:435; Byrd et al. Blood. 2002;99:1038. Die Blut-Hirn-Schranke Tysabri AFFIRM,SENTINEL (Phase III) Lenercept (4armige Phase II-Studie) u.a. erhöhte Schubrate Lenercept-Studie Schwann-Zelltransplantation Phase I (5 P.) mit Biopsie Riluzol (16 Pat.) Open label Studie Zelltransplantation: Trainingsdurchgang Testdurchgang Plazeboeffekt bei klinischen Studien (ITT Analysis – All Patients Available at 24 Months) 2 Baseline Placebo Active dru 0.65 Rebif-44 39% 0.91 Rebif-22 1.48 1.28 1.28 0.87 0.4 15% 0.91 0.6 15% 0.61 0.84 0.8 25% 0.9 1 1.2 1.2 1.27 1.4 1.5 26% 1.5 1.6 1.72 Annual Relapse Rate 1.8 0.2 0 Betaferon (N=338) (N=172) Avonex (N=560) (N=215) Copaxone
