Ausgabe August 2012 Seite 1 / 8 Doppelter Resistenzmechanismus therapie bei Darmkrebs aufgeklärt. gegenüber Antikörper- Die monoklonalen Antikörper gegen den Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR) Cetuximab und Panitumumab werden erfolgreich in der Therapie von Patienten mit kolorektalen Karzinomen oder Kopf-Hals-Tumoren eingesetzt. Mechanistisch blockieren diese Antikörper die Signaltransduktion des EGFR und inhibieren so die Zellproliferation und induzieren Apoptose. Antikörper der Subklasse IgG1 wie Cetuximab zeigen zudem zusätzlich immunvermittelte zytotoxische Effekte wie Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (ADCC). Patienten, deren Tumoren Mutationen innerhalb der RAS Oncogene KRAS, NRAS oder HRAS aufweisen, scheinen jedoch nicht von dieser zielgerichteten Therapie zu profitieren. Unklar war bisher, ob diese genetischen Veränderungen die Tumorzellen nur vor den inhibitorischen Effekten der Antikörper durch die EGFR Blockade schützen oder ebenfalls vor ADCC. Innerhalb einer engen Kooperation zwischen der Inneren Klinik (Tumorforschung), und drei weiteren AGs am UKE konnte erstmals in neu etablierten transgenen in vitro und in vivo Tumormodellen gezeigt werden, dass RAS-mutierte Tumoren resistent gegenüber beiden anti-EGFR Antikörpervermittelten Effektormechanismen sind. Funktionell konnte eine RASvermittelte konstitutive Aktivierung des EGFR Signalweges trotz Blockade des Rezeptors durch die Antikörper mit konsekutiver Hochregulation des antiapoptotischen BCL-X L –Proteins als Resistenzfaktor identifiziert werden. Dies zeigte sich sowohl in den transgenen Modellen als auch in primären KRASmutierten Kolonkarzinom-Tumorproben. Eine Suppression von BCL-X L mittels short hairpin RNA (shRNA) oder pharmakologischer Inhibition mit dem „BH3mimetic“ ABT-737 führte zu einer Resensitivierung RAS-mutierter Tumorzellen gegenüber einer Therapie mit anti-EGFR Antikörpern. Dies könnte einen neuen therapeutischen Angriffspunkt darstellen, sodass Patienten mit RAS-mutierten Tumoren auch von der effektiven Therapie mit monoklonalen anti-EGFR Antikörpern profitieren. Kasper S, Breitenbuecher F, Reis H, Brandau S, Worm K, Köhler J, Paul A, Trarbach T, Schmid KW, Schuler M: Oncogenic RAS simultaneously protects against anti-EGFR antibody-dependent cellular cytotoxicity and EGFR signaling blockade. Oncogene [Epub ahead of print]. Seite 2 / 8 Interferon-α Subtyp 11 aktiviert NK-Zellen und inhibiert so virale Infektionen Die angeborene Immunantwort, welche durch Zellen wie z.B. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) vermittelt wird, spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Virusinfektionen. NK-Zellen können Virus-infizierte Zellen töten und dadurch die Virusreplikation und die Virusverbreitung während einer akuten Infektion inhibieren. In vielen Virusinfektionen wie z.B. bei HIV ist die NK-Zellantwort jedoch nicht effektiv genug, um das Virus zu eliminieren, da die Zellen nicht ausreichend aktiviert werden. Im Institut für Virologie wurde mit Unterstützung des Institutes für Immunologie eine neue Strategie entwickelt, um genau diese Immunzellantwort im Mausmodell selektiv zu verstärken. Dazu haben die Forscher um Dr. Kathrin Gibbert und Prof. Ulf Dittmer Mäuse mit dem Friend Retrovirus infiziert und während der Infektion die Mäuse mit verschiedenen Interferon-α (IFN-α) Subtypen therapiert. Die IFN-α Familie setzt sich aus vielen Subtypen zusammen, welche während einer Virusinfektion natürlicherweise vom Wirt als antivirale Zytokine produziert werden. Oft werden diese IFN aber nicht in ausreichender Menge gebildet oder ihre Wirkung von Viren aktiv unterdrückt. Deshalb wird IFN-α2 bereits seit mehreren Jahren als Medikament zur Behandlung von Virusinfektionen wie HBV oder HCV beim Menschen eingesetzt. Diese Therapie wirkt direkt anti-viral und verstärkt außerdem die Immunantwort der Patienten gegen das Virus. Die Essener Virologen konnten nun zeigen, dass ein bestimmter Subtyp, nämlich IFN-α11, selektiv NK-Zellen aktiviert und dass dadurch die Viruslast in Retrovirusinfizierten Mäusen signifikant reduziert wurde. Die IFN-α11-Behandlung konnte die Entwicklung einer tödlichen Erythroleukämie in den infizierten Mäusen verhindern, und war auch sehr effektiv in der Therapie von Herpesvirusinfizierten Mäusen. Als Mechanismus konnte eine verbesserte Effektorfunktion von NK-Zellen mit verstärkter Produktion der zytotoxischen Moleküle Granzym B und Perforin nach Therapie beschrieben werden. Diese Ergebnisse zeigen eine IFN-α Subtyp-spezifische Aktivierung von NK-Zellen, welche großes Potential für die Behandlung von Virusinfektionen oder Tumorerkrankungen hat, in denen NK-Zellen eine wichtige Rolle spielen. Gibbert K, Joedicke JJ, Meryk A, Trilling M, Francois S, Duppach J, Kraft A, Lang KS, Dittmer U: Interferon-alpha subtype 11 activates NK cells and enables control of retroviral infection. PLoS Pathogen [in press] Seite 3 / 8 TLR13 vermittelt die Wirtserkennung bakterieller 23S rRNA die frei von spezifischen Erythromycin-Resistenz-bildenden Modifikationen ist Die Verteidigung vor Infektionen hängt von der Erkennung sogenannter Pathogen-assoziierter molekularer Muster (PAMP) durch angeborene Mustererkennungs-Rezeptoren (PRR) ab. Zumindest bei der Wirtskontrolle von Bakterien ist die PRR-Unterfamilie der Toll-like Rezeptoren (TLR) besonders wichtig. TLR2 gilt als „der“ Sensor von Infektionen mit Gram-positiven Bakterien. Da die Blockade von TLR2 ein Überschießen der Immunantwort nach Infektion nicht vollständig inhibiert, haben Marina Oldenburg und Kollegen vom Institut für Medizinische Mikrobiologie vermutet, dass ein anderer PPR ein weiteres PAMP erkennt. Auf der Suche nach dem unbekannten bakteriellen Entzündungsauslöser konnte die internationale Forschergruppe um Prof. Carsten Kirschning nun die bakterielle 23S rRNA und darin ein spezifisches Segment als ursächliches PAMP identifizieren. Es umfasst die Ribosom-Bindungsstelle des Antibiotikums Erythromycin, das als Hemmer der bakteriellen Eiweißsynthese wirkt. Bakterien, in denen dieses Motiv methyliert oder mutiert ist, sind resistent. Das entsprechende Sequenzmotiv der größten rRNA des Menschen gleicht übrigens jener von Erythromycin-resistenten Bakterien. Oldenburg et al. engten zunächst den für die Bindung des 23S rRNA-Segments zuständigen PRR auf die Unterfamilie „TLR“ ein und identifizierten dann TLR13. Sie konnten zeigen, dass im entsprechenden Segment mutierte oder methylierte 23S rRNA TLR13 nicht aktiviert, die betreffenden Bakterien sind durch die Sequenzmodifikation vor der Wirtserkennung getarnt. Das verschafft ihnen einen Selektionsvorteil. Die Identifikation des spezifischen bakteriellen 23S rRNA Segments als wichtiges entzündungauslösendes PAMP trägt in substantiellem Maß zum Verständnis der Pathologie bakterieller und möglicherweise weiterer RNA-getriebener Infektionen bei. Die Verwendung nicht modifizierter rRNA als Adjuvans, z. B. bei Impfungen, könnte eine vielversprechende therapeutische Option darstellen. Oldenburg M, Krüger A, Ferstl R, Kaufmann A, Nees G, Sigmund A, Bathke B, Lauterbach H, Suter M, Dreher S, Koedel U, Akira S, Kawai T, Buer J, Wagner H, Bauer S, Hochrein H, Kirschning CJ: TLR13 Recognizes Bacterial 23S rRNA Devoid of Erythromycin Resistance-Forming Modification. Science [Epub ahead of print] Seite 4 / 8 Kurz notiert Die Medizinische Fakultät fördert in einem IFORES-Sonderprogramm für innovative Forschung zwei Projekte mit einer maximalen Fördersumme von je 250.000 Euro. Die Ausschreibung ist nicht themengebunden und richtet sich an Wissenschaftler des Universitätsklinikum Essen, der Rheinischen Landeskliniken sowie der Ruhrlandklinik unterhalb des w2- (bzw. C3-) Levels. Weitere Informationen finden Sie auf den Seiten des Forschungsreferats unter http://www.uni-due.de/med/forschung/index.php. Die DFG hat einen Antrag von Frau Prof. Astrid Westendorf (380.000€) bewilligt, den die Leiterin der AG Infektionsimmunologie am Institut für Medizinische Mikrobiologie gemeinsam mit Prof. Matthias Epple vom Institut für Anorganische Chemie gestellt hat. Sie fördert das Projekt „Therapeutisches Stummschalten von entzündungsrelevanten Genen in intestinalen Epithelzellen durch siRNA-funktionalisierte Calciumphosphat-Nanopartikel“ und unterstützt damit die bereits sehr erfolgreiche, fachübergreifende Zusammenarbeit der beiden Arbeitsgruppen (s. Fobo 09/11). Die Anwendung von Nanopartikeln in der Medizin ist ein wachsendes Gebiet der Nanobiologie. In dem geförderten Projekt sollen biodegradierbare Nanopartikel für die orale Applikation von Wirkstoffen zur Behandlung von akuten und chronischen Entzündungsreaktionen der Darmschleimhaut entwickelt und getestet werden. Durch dieses System sollen die Wirkstoffe direkt zum Ort der Entzündung transportiert und systemische Nebenwirkungen umgangen werden. Die DFG fördert ebenfalls ein Projekt der Klinik für Kinderheilkunde I mit dem Titel „Mesenchymal stem cells for the treatment of perinatal brain damage: anti-inflammatory and regenerative effects“. Frau Prof. Ursula Felderhoff-Müser und ihre Forscher möchten zusammen mit Kollegen aus Utrecht in Mausmodellen untersuchen, ob die intrakranielle Transplantation von mesenchymalen Stammzellen, die den Wachstumsfaktor brain-derived neurotrophic factor (BDNF) überexprimieren, neuroprotektive und regenerative Effekte hat. Die Essener Teilprojekte werden 3 Jahre lang mit über 480.000 Euro gefördert. Seite 5 / 8 BIOME konnte letzten Monat ihren zweiten Geburtstag feiern. Die Graduiertenschule für Promovierende in der Biologie und Medizin, die ähnliche Strukturen wie ein DFG-Graduiertenkolleg aufweist, wurde gegründet, um naturwissenschaftlichen wie medizinischen Doktoranden den Rahmen für eine erstklassige, interdisziplinäre wissenschaftliche Ausbildung zu schaffen. Kernthemen sind Kreislauferkrankungen, die Forschungsschwerpunkte Onkologie und des Transplantation, übergreifenden Schwerpunkte genetische Medizin und UKE: Herz- sowie die Immunologie und Infektiologie. Das Modell ist erfolgreich: waren es zu Beginn schon 80 Doktoranden, so wird bis Ende des Jahres mit mehr als doppelt so vielen Teilnehmern gerechnet. Happy birthday BIOME! Weitere ausgewählte Publikationen Christoph DC, Kasper S, Gauler TC, Loesch C, Engelhard M, Theegarten D, et al.: βV-tubulin expression is associated with outcome following taxane-based chemotherapy in non-small cell lung cancer. Br J Cancer [Epub ahead of print] Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, El Jarari L, Bertsch U, Salwender H, et al.: Bortezomib Induction and Maintenance Treatment in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Results of the Randomized Phase III HOVON-65/ GMMG-HD4 Trial. J Clin Oncol [Epub ahead of print] Newman MF, Ferguson TB, White JA, Ambrosio G, Koglin J, Nussmeier NA, et al.; RED-CABG Steering Committee and Investigators. Collaborators: Ambrosio G, Ferguson T Jr, Harrington RA, Koglin J, Newman MF, Nussmeier N, […] Diener HC: Effect of adenosine-regulating agent acadesine on morbidity and mortality associated with coronary artery bypass grafting: the RED-CABG randomized controlled trial. JAMA 308(2):157 Hodis E, Watson IR, Kryukov GV, Arold ST, Imielinski M, Theurillat JP, […] Schadendorf D, et al.: A landscape of driver mutations in melanoma. Cell 150(2):251 Seite 6 / 8 Brualla L, Zaragoza FJ, Sempau J, Wittig A, Sauerwein W: Electron Irradiation of Conjunctival Lymphoma-Monte Carlo Simulation of the Minute Dose Distribution and Technique Optimization. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83(4):1330 Pless-Petig G, Singer BB, Rauen U: Cold storage of rat hepatocyte suspensions for one week in a customized cold storage solution - preservation of cell attachment and metabolism. PLoS One 7(7):e40444 Veranstaltung im August 22.08.2012, 10:30 Uhr Vortragsreihe Stammzellforschung Prof. Louise Purton (University of Melbourne) „Identifying Intrinsic and Extrinsic Regulation of HSCs and their Resulting Therapies“ Robert Koch-Haus, Virchowstr. 179, Seminarraum EG Aktuelle Ausschreibungen DFG: Heinz Meier-Leibnitz Preise (Nachwuchswissenschaftler) Deadline für die Benennung von Kandidaten bei der Universität: 08.08.2012 Human Frontier Science Program (HFSP): Fellowships für Post-docs Deadline: 16.08.2012 (Registrierung) bzw. 30.08.2012 (Antragstellung) Berufsverband Deutscher Nuklearmediziner: Jörg Mahlstedt-Gedächtnis-Preis Deadline: 24.08.2012 Engelhorn Stiftung zur Förderung der Biotechnologie und Gentechnik: Stipendien für Nachwuchswissenschaftler Deadline: 30.08.2012 Seite 7 / 8 Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde: Forschungsförderpreis, Reisestipendium Deadline: 30.08.2012 Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde: Preis für ärztliche Psychotherapie Deadline: 30.08.2012 Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde: Promotionspreis Deadline: 30.08.2012 Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde: Emanuela Dalla Vecchia-Preis Deadline: 30.08.2012 Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde: Nachwuchspreis für empirische Forschung Deadline: 30.08.2012 Evonik-Stiftung: Stipendien (von Masterarbeiten bis Postdoc-Studien) Deadline: 30.08.2012 Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie: Werner Rosenthal-Preis (Young Investigator Award) Deadline: 30.08.2012 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin: Avrion-Mitchison-Preis Deadline: 31.08.2012 Opus Primum – Förderpreis der Volkswagenstiftung für die beste Nachwuchspublikation des Jahres Deadline: 31.08.2012 Seite 8 / 8 Frick Foundation: ALS Research Award Deadline: 31.08.2012 Hennig Vertigo-Preis: Schwindel und Gleichgewichtsstörungen Deadline: 31.08.2012 Deutsche Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie: Rudolf Buchheim-Preis (Nachwuchswissenschaftler) Deadline: 31.08.2012 Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie: Heinz Mittelmeier-Forschungspreis Deadline: 31.08.2012 Stiftung „Der herzkranke Diabetiker“: Nachwuchswissenschaftler Deadline: 01.09.2012 InBev-Baillet Latour Health Prize: Cancer Deadline: 14.09.2012 Innovationspreis der Deutschen Wirtschaft Deadline: 14.09.2012 Else Kröner-Exzellenzstipendien: Klinische Forschung Deadline: 18.09.2012 Forschungsstipendium für