B - Goethe-Universität
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Immunpathologie - Einladung Autoimmunerkrankungen Im Rahmen der pharmazieforum 2010 Wissenschaftliche Vorträge und Seminare für Apotheker und Ärzte 23./24. Januar 2010 „Frankfurter Winterschule“ lädt die Frankfurter Pharmazieschule e.V. gemeinsam mit Herba Chemosan am 23. + 24. Januar 2010 zum Pharmazieforum HOTEL PICHLMAYRGUT PICHL BEI SCHLADMING Das Wellness- und Relax-Resort Pichlmayrgut präsentiert sich Ihnen als Hoteldorf auf einem riesigen Anwesen in Pichl bei Schladming. Sie verbringen hier Ihren Urlaub oder Seminaraufenthalt inmitten einer sehenswerten Landschaft im Ennstal. Das Hotel Pichlmayrgut blickt auf eine jahrhundertealte Geschichte zurück. Die umfangreichen Renovierungsarbeiten und Baumaßnahmen haben ein Gut entstehen lassen, das sich in Sachen modernem Komfort und Freizeitangebot auf höchstem Niveau bewegt. Der Charme des Pichlmayrguts liegt in seinem besonderen Ambiente. Sie spüren den alpinen Lifestyle. Das Pichlmayrgut ist in seiner Gesamtheit eine moderne Interpretation von traditionellen Werten. ins Hotel Pichlmayrgut in Pichl bei Schladming ein. f Frankfurter PHARMAZIE SCHULE e.V Prof. Rolf Marschalek Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main . forum Eine Initiative der Hochschullehrer der Frankfurter Pharmazie Sonntag, 24. Januar 2010 Anreise: Das Sport- und Seminarhotel Pichlmayrgut liegt in der Nähe von Schladming, mitten in der einzigartigen SchladmingDachstein-Region. Veranstalter, Sponsoring und Organisation Vortragsübersicht • Einführung in Immunologie • Hypersensitivitäten und Autoimmunerkrankungen • Therapeutische Behandlung Sonntag, 24. Januar 2010 Hämatopoese Megakaryocyte Platelets Sonntag, 24. Januar 2010 Hämatopoese Megakaryocyte Platelets 150-400.000/ml 400/ml 4500/ml 4-5.000.000/ml 2500/ml Normwerte peripheres Blut Sonntag, 24. Januar 2010 Leukozyten des Immunsystems und ihre Funktion M G Makrophagen Granulozyten Gewebe NK natürliche Killerzellen peripheres Blut peripheres Blut Mucosen Gewebe Zellen des angeborenen Immunsystems D naive B CD4 T CD8 T dendritische Zelle naive B-Zellen Helfer T-Zellen Killer T-Zellen verschiedene Gewebe lymphatische Gewebe Thymus Thymus peripheres Blut lymphatische peripheres Blut peripheres Blut lymphatische lymphatische Gewebe Gewebe Gewebe Zellen des adaptiven Immunsystems Bei allen höheren Lebewesen gibt es zwei Formen der Immunität: angeborene und erworbene Immunabwehr Sonntag, 24. Januar 2010 Angeborene und adaptive Immunabwehr Angeborene Immunität Adaptive, spezifische Immunität Freßzellen Natürliche Killerzellen * * „Bakterizide“ Proteine Spez. Immunzellen Antikörper Zytokine, Lymphotoxine • angeboren • teilweise induzierbar • unspezifisch • kein Gedächtnis • nur in Vertebraten • induzierbar • spezifisch • Gedächtnis • selbst <--> nicht-selbst * 800 verschiedene Defensine und Komplementsystem Sonntag, 24. Januar 2010 Zellen des Immunsystems und ihre Funktion Das angeborene Immunsystem gibt dem adaptiven Immunsystem den zeitlichen Vorsprung, den es benötigt, um eine spezifische Reaktionen einzuleiten -7 Sonntag, 24. Januar 2010 Immunologische Barrieren im Körper 3 zentrale, mechanische Barrieren Fettsäuren, pH-Wert Hautflora Haarfollikel Cilien Mucus Magensäure bakterielle Darmflora 2/3 der täglichen Immunreaktionen Sonntag, 24. Januar 2010 Zellen des Immunsystems und ihre Funktion Mechanismen der angeborenen Immunabwehr M Phagocytose G • Makrophagen und neutrophile Granulozyten - jagen chemotaktisch Bakterien - binden spezifisch an Mikroben und eliminieren diese durch Phagocytose - senden Signale an Zellen des adaptiven Immunsystems (IL-12) - schütten pro-inflammatorische Zytokine aus Zell-vermittelte Abwehr • Natürliche Killerzellen - besitzen Sensoren zum Aufspüren von bakteriellen Komponenten (Toll-like Rezeptoren) - nach ihrer Stimulierung werden cytotoxische Eigenschaften ausgelöst (für pro- und eukaryonte Zellen) Sonntag, 24. Januar 2010 NK Zellen des Immunsystems und ihre Funktion Mechanismen der angeborenen Immunabwehr M Phagocytose G • Makrophagen und neutrophile Granulozyten - jagen chemotaktisch Bakterien - binden spezifisch an Mikroben und eliminieren diese durch Phagocytose - senden Signale an Zellen des adaptiven Immunsystems (IL-12) - schütten pro-inflammatorische Zytokine aus Zell-vermittelte Abwehr • Natürliche Killerzellen - besitzen Sensoren zum Aufspüren von bakteriellen Komponenten (Toll-like Rezeptoren) - nach ihrer Stimulierung werden cytotoxische Eigenschaften ausgelöst (für pro- und eukaryonte Zellen) Sonntag, 24. Januar 2010 NK Zellen des Immunsystems und ihre Funktion Mechanismen der adaptiven Immunabwehr naive B CD4 T humorale Immunabwehr • Hauptkomponente der humoralen Immunabwehr sind Antikörper • binden spezifisch an Mikroben oder Gifte und eliminieren diese • sie lösen weitere Reaktionen aus: - stimulieren Phagozytose-Leistung von Makrophagen - stimulieren die Ausschüttung von pro-inflammatorischen Zytokinen - stimulieren das Komplement-System Zell-vermittelte Immunabwehr • Einige Mikroben und Viren sind in der Lage weiße Blutkörperchen zu infizieren und sich in Ihnen zu vermehren; dort sind sie für Antikörpern nicht erreichbar. • Deshalb gibt es die Zell-vermittelte Immunabwehr der T-Zellen • sie führt dazu, dass die intrazellulären Mikroben oder Viren abgetötet werden, oder aber, dass die infizierte Zellen abgetötet werden. Sonntag, 24. Januar 2010 CD8 T Zellen des Immunsystems und ihre Funktion Mechanismen der adaptiven Immunabwehr naive B CD4 T humorale Immunabwehr • Hauptkomponente der humoralen Immunabwehr sind Antikörper • binden spezifisch an Mikroben oder Gifte und eliminieren diese • sie lösen weitere Reaktionen aus: - stimulieren Phagozytose-Leistung von Makrophagen - stimulieren die Ausschüttung von pro-inflammatorischen Zytokinen - stimulieren das Komplement-System Zell-vermittelte Immunabwehr • Einige Mikroben und Viren sind in der Lage weiße Blutkörperchen zu infizieren und sich in Ihnen zu vermehren; dort sind sie für Antikörpern nicht erreichbar. • Deshalb gibt es die Zell-vermittelte Immunabwehr der T-Zellen • sie führt dazu, dass die intrazellulären Mikroben oder Viren abgetötet werden, oder aber, dass die infizierte Zellen abgetötet werden. Sonntag, 24. Januar 2010 CD8 T Reifung und Funktion von Lymphozyten B- und T-Zell-Reifung erzeugen das naive Repertoire 2.4 x 1010 verschiedene B-Zellen (täglich, lebenslang) 1 x 1011 verschiedene T-Zellen (juvenile Phase) B Sonntag, 24. Januar 2010 Th2 Reifung und Funktion von Lymphozyten B- und T-Zell-Reifung erzeugen das naive Repertoire 2.4 x 1010 verschiedene B-Zellen (täglich, lebenslang) 1 x 1011 verschiedene T-Zellen (juvenile Phase) D B Sonntag, 24. Januar 2010 Th2 MHC Komplexe MHC I auf allen Körperzellen 3 verschiedene Klassen (A-C) ererbt: 3 + 3 Varianz/Mensch: 1 : 1,3 x 107 5 x 104 - 1 x 105/Zelle interagieren mit CD8+-T-Zellen Sonntag, 24. Januar 2010 MHC II nur auf APCs und B-Zellen 12 verschiedene Klassen ererbt: 12 + 12 Varianz/Mensch: 1 : 2 x 109 5 x 104 - 1 x 105/Zelle interagieren mit CD4+-T-Zellen MHC Komplexe Funktionen der MHC Präsentation MHC I Präsentation von Fremdpeptiden ist für zwei Bereiche von Bedeutung: Virus- oder Bakterien-infizierte Körperzellen können so von TKillerzellen erkannt und aktiv zerstört werden (Induktion der Apoptose, Granzyme B-Sekretion, Porin-Sekretion), wenn sie entsprechende Fremdantigene zeigen Überalterte und dysfunktionale Zellen werden ebenso erkannt und aus dem System entfernt. Dadurch wird Alterungsprozessen vorgebeugt !! MHC II Präsentation von Fremdpeptiden ist für zwei Teilreaktionen von Bedeutung: APC‘s werden so von TH1-Helferzellen zur aktiven Zerstörung der phagozytierten Mikroben aufgefordert. B-Zellen können so von TH2-Helferzellen dazu aktiviert werden, Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen herzustellen. Sonntag, 24. Januar 2010 MHC-Cross-Talk zwischen Immun- und Körperzellen B TH TK NK M Receptors "naive" BZR (IgM & IgD) CD19 TZR (αβ, γδ) CD3 CD4 TZR (αβ, γδ) CD3 CD8 Fcγ CD16 Toll-like R Fcγ CD33 CD83 Receptors "effector" no BZR CD19 CD40 TZR (αβ, γδ) CD3, CD4 CD40L IL-2R TZR (αβ, γδ) CD3, CD8 FasL IL-2R MHC class MHC II Function antibody production: soluble IgA, IgG or IgG Sonntag, 24. Januar 2010 Fcγ CD33 CD86 MHC II bind MHC II bind MHC I recognize MHC I negative phagocytosis MHC I MHC-Cross-Talk zwischen Immun- und Körperzellen B TH TK NK M Receptors "naive" BZR (IgM & IgD) CD19 TZR (αβ, γδ) CD3 CD4 TZR (αβ, γδ) CD3 CD8 Fcγ CD16 Toll-like R Fcγ CD33 CD83 Receptors "effector" no BZR CD19 CD40 TZR (αβ, γδ) CD3, CD4 CD40L IL-2R TZR (αβ, γδ) CD3, CD8 FasL IL-2R MHC class MHC II Function antibody production: soluble IgA, IgG or IgG Sonntag, 24. Januar 2010 Fcγ CD33 CD86 MHC II bind MHC II bind MHC I recognize MHC I negative phagocytosis MHC I Periphere lymphatische Organe: Initiation von Immunreaktion HEV Lymphknoten Milz MALT Filtration der Lymphflüssigkeit Filtration von Blut komplexer Sensor für Darmflora Sonntag, 24. Januar 2010 Periphere lymphatische Organe: Initiation von Immunreaktion HEV Lymphknoten Milz MALT Filtration der Lymphflüssigkeit Filtration von Blut komplexer Sensor für Darmflora Keimzentrum naive B FD unprozessierte Antigene Sonntag, 24. Januar 2010 Paracortex D CD4 T prozessierte Antigene Periphere lymphatische Organe: Initiation von Immunreaktion HEV Lymphknoten Milz MALT Filtration der Lymphflüssigkeit Filtration von Blut komplexer Sensor für Darmflora Keimzentrum Paracortex Antigen naive B FD unprozessierte Antigene Sonntag, 24. Januar 2010 D CD4 T prozessierte Antigene Periphere lymphatische Organe: Initiation von Immunreaktion HEV Lymphknoten Milz MALT Filtration der Lymphflüssigkeit Filtration von Blut komplexer Sensor für Darmflora Keimzentrum Keimzentrum Paracortex Paracortex CD4 T Antigen naive B FD unprozessierte Antigene Sonntag, 24. Januar 2010 naive B D CD4 T prozessierte Antigene FD D Periphere lymphatische Organe: Initiation von Immunreaktion HEV Lymphknoten Milz MALT Filtration der Lymphflüssigkeit Filtration von Blut komplexer Sensor für Darmflora Keimzentrum Keimzentrum Paracortex Paracortex CD4 T Antigen naive B FD unprozessierte Antigene Sonntag, 24. Januar 2010 naive B D CD4 T prozessierte Antigene FD D Ablauf einer Immunreaktion 106 Zellen wenige B wenige T Sonntag, 24. Januar 2010 wenige B wenige T Toleranzmechanismen: Aktive Inhibierung der Immunfunktion Zentrale Toleranz keine T-ZellHilfe (kein CD40L) MHC Selektion Periphere Toleranz Reaktion auf körpereigene Antigene nach Hypermutation: keine T-ZellHilfe (kein CD40L) MHC-TZR Interaktion ohne B7CD28: ANERGIE MHC-TZR Interaktion mit B7CTLA4: ANERGIE Toleranzmechanismen: schlechte MHC-TZR Interaktion, aber mit B7-CD28: ANERGIE • Mangel an CD40L • Menge an B7 • Expression von CTLA4 • Expression von FAS und FASL repetitive MHC-TZR Interaktion, mit B7-CD28: APOPTOSE regulatorische T-Zellen: • Sezernierung von IL10, TGFß und IL4 Sonntag, 24. Januar 2010 regulatorische T-Zellen: Zytokine -> ANERGIE IL4, IL10, TGFß Toleranzmechanismen: Aktive Inhibierung der Immunfunktion Zentrale Toleranz keine T-ZellHilfe (kein CD40L) MHC Selektion Periphere Toleranz Reaktion auf körpereigene Antigene nach Hypermutation: keine T-ZellHilfe (kein CD40L) MHC-TZR Interaktion ohne B7CD28: ANERGIE MHC-TZR Interaktion mit B7CTLA4: ANERGIE Toleranzmechanismen: schlechte MHC-TZR Interaktion, aber mit B7-CD28: ANERGIE • Mangel an CD40L • Menge an B7 • Expression von CTLA4 • Expression von FAS und FASL repetitive MHC-TZR Interaktion, mit B7-CD28: APOPTOSE regulatorische T-Zellen: • Sezernierung von IL10, TGFß und IL4 regulatorische T-Zellen: Zytokine -> ANERGIE IL4, IL10, TGFß • Diese Mechanismen halten überschiessende Immunreaktionen unter Kontrolle • Fehler in diesen Systemen führen i.d.R. zu schweren entzündlichen oder Autoimmunerkrankungnen Sonntag, 24. Januar 2010 • Einführung in Immunologie • Hypersensitivitäten und Autoimmunerkrankungen • Therapeutische Behandlung Sonntag, 24. Januar 2010 Cross-Talk zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem Viruses, Bacteria Fungi, Protozoa pro-inflammatorische Moleküle M IL12 TNFα IL12 CD8 T G NK INFϒ INFϒ D INFϒ IL12 INFϒ INFϒ CD4 T ThP IL2, IL12 INFϒ, TNFα, TNFß, GM-CSF Sonntag, 24. Januar 2010 IL4 IL4, IL5, IL10, IL13, IL25, IL31 GM-CSF CD4 T Th1 CD4 T Th2 cellular immunity zytotoxischen Funktion humoral immunity Antikörperherstellung Immunsystem aus dem Gleichgewicht Sonntag, 24. Januar 2010 Immunsystem aus dem Gleichgewicht 3 Möglichkeiten 1. genetische Disposition 2. chronisch virale oder bakterielle Infektion 3. (fehlende) Umwelteinflüsse Sonntag, 24. Januar 2010 Cross-Talk zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem Viruses, Bacteria Fungi, Protozoa pro-inflammatorische Moleküle M IL12 TNFa IL12 CD8 T G NK INFϒ INFϒ D INFϒ IL12 INFϒ INFϒ Allergie CD4 T ThP IL2, IL12 INFϒ, TNFα, TNFß, GM-CSF Sonntag, 24. Januar 2010 Klasse I IL4 IL4, IL5, IL10, IL13, IL25, IL31 GM-CSF CD4 T Th1 CD4 T Th2 cellular immunity zytotoxischen Funktion humoral immunity Antikörperherstellung Cross-Talk zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem Viruses, Bacteria Fungi, Protozoa pro-inflammatorische Moleküle M IL12 TNFa IL12 CD8 T G NK INFϒ INFϒ D längerfristig pro-inflammatorische Moleküle INFϒ CD4 T Th17 IL12 IL17 INFϒ IL2, IL12 INFϒ, TNFα, TNFß, GM-CSF CD4 T Th17 IL17 Allergie CD4 T ThP Sonntag, 24. Januar 2010 INFϒ Klasse I IL4 IL4, IL5, IL10, IL13, IL25, IL31 GM-CSF CD4 T Th1 CD4 T Th2 cellular immunity zytotoxischen Funktion humoral immunity Antikörperherstellung längerfristig pro-inflammatorische Moleküle Cross-Talk zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem Viruses, Bacteria Fungi, Protozoa pro-inflammatorische Moleküle M IL12 TNFa IL12 CD8 T G NK INFϒ Klasse IV abhängig von MHC und Virus-Infektion INFϒ D längerfristig pro-inflammatorische Moleküle INFϒ CD4 T Th17 IL12 INFϒ Klasse II Sonntag, 24. Januar 2010 IL2, IL12 INFϒ, TNFα, TNFß, GM-CSF CD4 T Th17 IL17 Allergie CD4 T ThP chronisch endzündliche Erkrankungen INFϒ IL17 permanente Zerstörung von Geweben längerfristig pro-inflammatorische Moleküle Klasse I IL4 IL4, IL5, IL10, IL13, IL25, IL31 GM-CSF CD4 T Th1 CD4 T Th2 cellular immunity zytotoxischen Funktion humoral immunity Antikörperherstellung chronisch endzündliche Erkrankungen Klasse III Hypersensitivitäten und Autoimmunerkrankungen Klasse I Klasse II Klasse III Klasse IV Allergie IgG oder IgM gegen Gewebe oder ECM Zirkulierende Immunkomplexe und Antigenen Autoimmunerkrankung IgE, IL4 Zellen des angeboren Immunsystems CD4 oder CD8 MHC-abhängig chronisch entzündliche Erkrankungen permanente Gewebezerstörung basophile Granulozyten Übertragbar CD4 TH2 TH1 Target >> IL4, IL5 Knorpelgewebe Sonntag, 24. Januar 2010 IL12 Blutserum CD4 TH2 TH1 Gelenke & Nieren CD8 Autoimmunerkrankung Hypersensitivitäten und Autoimmunerkrankungen Klasse I Klasse II Klasse III Klasse IV Allergie IgG oder IgM gegen Gewebe oder ECM Zirkulierende Immunkomplexe und Antigenen Autoimmunerkrankung IgE, IL4 Zellen des angeboren Immunsystems CD4 oder CD8 MHC-abhängig chronisch entzündliche Erkrankungen permanente Gewebezerstörung basophile Granulozyten entzündungsbedingte Autoimmunerkrankungen Übertragbar CD4 TH2 TH1 Target >> IL4, IL5 Knorpelgewebe Sonntag, 24. Januar 2010 IL12 Blutserum CD4 TH2 TH1 Gelenke & Nieren CD8 Autoimmunerkrankung Klasse II Klasse III > Autoantikörper >> Immunkomplexe Autoantigen Phagozytose Komplement-Reaktion Komplement-Reaktion Zytolyse Lokale oder systemische Entzündungsreaktion Rheumatoide Arthritis Systemischer Lupus erythromatosis Sonntag, 24. Januar 2010 Hypersensitivität Klasse IV B. CD8-vermittelte Erkrankungen Latent-Infektion • Persistierende Viren-Infektion (Viren sind idR latent) • Persistierende mikrobielle Infektionen (Chlamydien) Erhöhte Apoptose lösen eine Entzündung aus • Kreuzreaktion nach Infektion = Mimotope durchbrechen die Toleranz EBV 95% HSV1 95% HSV2 25% VZ 90% Borna 30-40% Als Folge resultieren dramatische Gewebeschäden Beispiel 1: Coxsackie-Virus B oder ß-hämolysierende Streptokokken: Zerstörung von Herzmuskelzellen, aseptische Meningitis, „sudden death“ Beispiel 2: Borrelien-Infektion -> OspA Peptide: chronische Gelenkentzündungen, systemische Entzündung Beispiel 2: Genetische Disposition: juveniler, insulin-abhängiger Diabetis mellitus (Typ I) Sonntag, 24. Januar 2010 Klassifikation von Autoimmunerkrankungen Heutzutage sind etwa 60 Autoimmunkrankheiten bekannt, und das Spektrum der erkrankten Organe ist groß. Man kann diese Krankheiten grob in drei Gruppen aufteilen: 1. Einzelorgan-spezifische Krankheiten: 2. Systemische Krankheiten oder nicht-organspezifische Krankheiten: Vaskulitiden, Kollagenosen, Rheumatoider Formenkreis 3. Intermediäre Krankheiten: Sie sind Mischformen oder Übergangsformen. Sonntag, 24. Januar 2010 rH Erkrankung 0,1% 0,4% 0,8% 1,2% 0,2% 0,1% 1,0% 2,2% 0,1% 1,0% Autoimmunenteropathie Autoimmunhepatitis APECED Bullöses Pemphigoid Chronische Gastritis Churg-Strauss-Syndrom Colitis ulcerosa Dermatomyositis Diabetes mellitus Typ 1 Dermatitis herpetiformis Duhring Epidermolysis bullosa acquisita Glomerulonephritis Goodpasture-Syndrom Guillain-Barré-Syndrom Hashimoto-Thyreoiditis Lichen sclerosus Lineare IgA-Dermatose Lupus erythematodes Mikroskopische Polyangiitis Morbus Adamantiades-Behçet Morbus Basedow Morbus Bechterew Morbus Crohn Multiple Sklerose Myasthenia gravis PANDAS Pemphigus foliaceus Pemphigus seborrhoicus Pemphigus vulgaris Polychondritis Polymyositis Rheumatisches Fieber Rheumatoide Arthritis Sarkoidose (Morbus Boeck) Sjögren-Syndrom Sklerodermie Stiff-Man-Syndrom Sympathische Ophthalmie Systemischer Lupus erythematodes Vasculitis allergica Vitiligo Wegenersche Granulomatose Sonntag, 24. Januar 2010 Betroffenes Gewebe Enterozyten des Dick- und Dünndarmes Leber Bauchspeicheldrüse, Nebennierenrinde, Thymus Hemidesmosomen basaler Keratinozyten der Haut zusätzlich oft Mundschleimhaut Magen Gefäße Dickdarm oder Mastdarm Muskeln und Haut Betazellen der Bauchspeicheldrüse Haut, Dünndarm Haut Nieren Basalmembranen von Nieren und Lungen Myelinschicht der Nerven des peripheren Nervensystems Schilddrüse Haut Haut Innere Organe und Haut Haut, Niere, Lunge Haut, Iris TSH-Rezeptoren der Schilddrüse Wirbelsäule, Iris (Spondylitis ankylosans) Gesamter Verdauungstrakt, v. a. aber Dünn- und Dickdarm Myelinscheiden im zentralen Nervensystem Acetylcholinrezeptoren an der motorischen Endplatte Basalganglien des Gehirns Haut Haut Keratinozyten der Mundschleimhaut, v. a. aber Haut Gelenkknorpel sowie Ohr- und Nasenknorpel Muskeln Bindegewebe der Gelenke, Herzgewebe, Basalganglien des Gehirns, Haut Bindegewebe der Gelenke, Sehnen Lymphknoten, Lunge, Bindegewebe Speicheldrüsen, Tränendrüsen Bindegewebe unter der Haut Nervenzellen des zentralen Nervensystems Augen Haut, Gelenke, Niere, ZNS, Gefäße Haut,Niere,Gastrointestinaltrakt,Gelenke Melanozyten u. a. Nieren, Lungen, HNO-Bereich Autoimmunerkrankungen sind an bestimmte MHCs gekoppelt Erkrankung MHC-Allel Rheumatoide Arhritis DR4 DRB1*0401,0404 Insulin-abhängiger Diabetes mellitus DR3 DR4 DR3/DR4 Multiple Sklerose Rel. Risiko Ratio ♀/♂ 4,2 % >10,0 % 3:1 5,0 % 6,0 % 25,0 % 1:1 DR2 4,8 % 10 : 1 Sytemischer Lupus erythrematodes DR2/DR3 5,8 % 10-20 : 1 Pemphigus vulgaris DR4 14,4 % ? Spondylitis ankylosans B27 87,4 % 1:3 Akute anteriore Uveitis B27 10,1 % 1 : 2-3 Myasthenia gravis DR3 2,5 % 1:1 Psoriasis Cw6 8,5 % 1:1 Sonntag, 24. Januar 2010 • Einführung in Immunologie • Hypersensitivitäten und Autoimmunerkrankungen • Therapeutische Behandlung Sonntag, 24. Januar 2010 Therapeutische Behandlung Immunsuppressiva / Chemotherapie IVIG Therapeutische Modifikation von Antikörpern Behandlung mit Parasiten Sonntag, 24. Januar 2010 Immunsuppressive und chemotherapeutische Behandlung Man unterscheidet zwischen Akuttherapie (bei aktuellem Krankheitsschub) und der Erhaltungstherapie (Prophylaxe vor einem neuem Schub): •! Akuttherapie mit Glucocorticoide, da Autoimmunerkrankungen nahezu ausnahmslos glukocorticoidesensibel sind. •! Bei schwereren Verläufen potentiell lebensbedrohlicher Erkrankungen (Vaskulitiden) wird auch Immunsuppressiva Cyclosporin A verwendet. •! Erhaltungstherapie mit „low dose“ Glucocorticoidbedarf in Kombination mit Methotrexat und Azathioprin. •! Bei SLE mit Nierenbeteiligung und bei Vaskulitiden wird Cyclophosphamid eingesetzt. •! Monoklonale Antikörper gegen verschiedene Mechanismen der Entzündung (z.B. gegen TNFα bei RA/Morbus Bechterew) oder der Zellmigration (z.B. gegen Integrin α4β7) richten. •! Caveat: Immunsuppresive Therapie kann zu gefährlichen, bakteriellen Infektion und dem Ausbruch latenter Viren führen (z.B. Polyoma, CMV, EBV) Sonntag, 24. Januar 2010 IVIG: Intravenöse Gabe von Hochdosis-IgG‘s gepoolte IgG‘s hemmen effizient verschiedene Entzündungserkrankungen Lizensierte Behandlung für Off-label Gabe für Idiopathische Thrombozytopänie (ITP) Guillain-Barré Syndrom Morbus Kawasaki chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathy Autoimmune Neutropänie Autoimmune hämolytische Anämie Anti-Faktor VIII Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose Myesthenia gravis Stiff persone Syndrom Multifocale Neuropathy Systemische Vasculitis Polymyositis Dermatomyositis Rheumatoide Arthritis Systemischer Lupus erythrematosis Antiphospholipid Syndrom Toxische epidermale Necrolyse GVHD Sepsis Syndrom kann nicht verwendet werden für akute Asthma-Patienten Sonntag, 24. Januar 2010 Warum zeigen gepoolte SpenderImmunglobuline überhaupt eine therapeutische Funktion ? Sonntag, 24. Januar 2010 Fcγ-Rezeptoren auf menschlichen Zellen aFcγR iFcγR LPS Interleukine TNFα C5a TGFß aussen SIGNAL innen ITIM Balance zwischen aktivierenden und inhibierenden FcγR ITIM ITAM ITAM common γ-chain * Makrophagen, Neutrophile: Phagozytose, Sauerstoff-Radikale Eosinophile, Basophile: Degranulation Makrophagen, DC‘s: MHC II Antigenpräsentation Bildung von pro-inflammatorischen Zytokinen Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 24. Januar 2010 * common ζ-chain in NK cells aFcγ- und iFcγ Rezeptoren: entscheiden über Immunreaktion Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 24. Januar 2010 Funktion der 8 Fcγ-Rezeptoren (Chrom 1q21) Mensch Maus IgG1* IgG1 IgG2 IgG2a IgG3* IgG2b IgG4 IgG3 Konzentration im Blutserum mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml Halbwertszeit 1 Woche 1 Woche 1 Woche 1 Woche Rezeptor** FcγIa,b,c FcγIIa,c FcγIIb FcγIIIa,b Fcγn/ß2M CD64 CD32A CD32B CD16 CD64 binden an IgG/Antigen Komplexe Aufgabe Aktivierung Aktivierung Hemmung Aktivierung reguliert Serumspiegel aller IgG† * IgG1 und IgG3 binden besser an FcγR ** werden ko-exprimiert Toleranz-Induktion gegen Auto-Antikörper Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 24. Januar 2010 † Ohne Fcγn keine stabilen IgG-Spiegel Evidenz für die wichtige Funktion des FcγIIb Rezeptors 1. Patienten ohne FcγIIb Rezeptor entwickeln Autoimmunerkrankungen 2. Der FcγIIb Rezeptor verhindert die Expansion von auto-reaktiven B-Zellen 3. DC mit FcγIIb Rezeptor in Epithelien: verantwortlich für die notwendige Toleranzinduktion gegenüber Allergenen in Luft und Nahrung; supprimieren die Aktivität von CD8-positiven T-Zellen 4. Mangel an FcγIIb Rezeptor: • führt zu Hypersensitivität der Klasse II und III Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 24. Januar 2010 Vorgehensweise von IVIG 1. IgG-Anreicherung erfolgt aus gepoolten Blutseren 2. Zur entzündungshemmenden Therapie wird ein high-dose-treatment empfohlen (1-3 g/kg Körpergewicht alle 3-4 Wochen) 3. wird für entzündungshemmenden Therapien eingesetzt, denn die FremdIgGs binden die Komplementfaktoren C3b und C4b und verhindern dadurch Ablagerungen im Geweben Wichtiger Befund 4. Sialinsäure-angreicherte IgG haben eine potentere Wirkung 5. Antikörper von Autoimmunpatienten haben weniger Sialinsäure-Reste Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 24. Januar 2010 Fc-Anteil Fab-Anteil Struktur von IgG Antikörpern Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 24. Januar 2010 Fc-Anteil Fab-Anteil Struktur von IgG Antikörpern Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 24. Januar 2010 Fc-Anteil Fab-Anteil Struktur von IgG Antikörpern Fehlende Sialinsäure Fehlende Fucose keine Bindung an FcγRIIb schlechte Bindung an FcγRIIb Keine Zucker keine Bindung an FcγR Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 24. Januar 2010 Mechanismen > inflammatorische Signale < FcγRIIB < Sialinsäure/Fucose Sonntag, 24. Januar 2010 Mean signal intensity + EndoS Beispiel 2: Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit EndoS 120 * 100 • Endoglykosidase S80(EndoS) aus Streptococcus pyrogens, i.v. appliziert, entfernt die Zuckerseitenketten und führt zur Blockade von Auto-Antikörper-vermittelten 60 Entzündungsprozessen (am Beisp. der Antikörper-induzierten Thrombozytopänie) 40 IgM β1,4 24 EndoS 3 Fuc EndoS 2 α1,6 EndoS 1 0 14 days untreated 7 days Asn297 40 1 day 1 0,5 80 C 60 EndoS treatment (10μµg) + EndoS 1,5 coomassie 100 45 min 2 40 Fuc GlcNAc 2,5 32 LCA 10 µg EndoS i.v. before 16 D Surviving mice (%) 3 Asn297 α1,6 Mock 3 C Mock 1 Gal IgG EndoS treatment (T:45min) #20 40 EndoS (μµg) BXSB Mäuse: ITP Autoimmun-Modell 0 5 10 0 GlcNAc Man IgG2b anti-dsDNA (OD450nm) Sial B 20 Mock 2 A EndoS 20 LCA 40 30 60 20 50 coomassie Age of BXSB (weeks) Tod durch inneremice Blutungen 10 ig. 5. Treatment autoimmune disease in BXSB mice. (A) Serum IgG and of BXSB micefully before (T0) and 24 h after (T24) injection withm diated hydrolysisofof the IgG-associated glycan moiety in mice. (A)IgM Shown is the processed Asn-297 attached sugar • Gleicher Effekt in intact einem Mausmodel, in blotting dem rheumatoide durch and Serumwas quantified for the presence of the IgG sugar moiety by lectin with LCA. (B and C)Arthritis Serum of untreated EndoS-treated anim rst GlcNAc, resulting in the generation of a minimal sugar moiety containing only one GlcNAc with or without a branc or the presence of autoantibodies specificMäusen for nuclearausgelöst antigens (B) and dsDNA (C). Shown are representative results of groups of untreated o Transfer von K/BxN wird: eine einmalige EndoS-Behandlung ndoS was injected i.v. at the indicated amounts followed by detection of the sugar moiety by LCA. (C) Mic nimals (n # 10). Animals that died in the course of the experiment are indicated (#). (D) Survival of untreated miceblotting (n # 10) orwith animals that receive des führte zu einer 60%igen Reduktion des Krankheitsbildes. fied and Serums serum IgG purified at#the f 10EndoS, "g of EndoS at 18 and 26was weeks of age (n 10).indicated time points and analyzed for the presence of the intact sugar moi on the age of the animals (Fig. 5B). Mor nti-dsDNA or ANA-specific autoantibodies, andProc miceNatl showed Albert et al., 2008. Acad Scipending 105, 15005-15009. ither constant or sometimes slightly increasing autoantibody treatment might interfere with the functional a Sonntag, 24. Januar 2010 rified EndoS resulted in a rapid and complete and one branching fucose residue (Fig. 1 A) is Mechanismen IVIG Manipulation von Antikörpern > inflammatorische Signale < FcγRIIB < Sialinsäure/Fucose Sonntag, 24. Januar 2010 Hygiene Hypothese Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989; 299:1259–60. „…reduced exposure to microorganisms failed to prime the Th1 response, which then led to overcompensating Th2 activity and resulted in allergies.“ Sonntag, 24. Januar 2010 Therapie bei Autoimmunerkrankungen: Helminthen Schweinepeitschenwurm Trichuris suis 1 cm adultes Tier Trichuris suis ova • Studie mit Einnahme von Trichuris suis ova an der Charité (Prof. Richard Lucius). Ausgangspunkt: Bei Entwurmungskuren in Südamerika war nach erfolgreicher Behandlung ein starker Anstieg von allergischen Reaktionen beobachtet worden, woraus ein Ansatz für klinische Phase II-Studien entwickelt wurde. Nebenwirkung: weicheren Stuhl oder leichte Durchfälle; verringerte Wirkungen von Impfungen ! Sonntag, 24. Januar 2010 Induktion entzündlicher Prozesse + chronisch endzündliche Erkrankungen CD4 T Th17 IL17 M IL-1, IL-6, TNFα D IL-12, IL-18, IL-27 + + + + CD4 T Th1 CD4 T Th2 Sonntag, 24. Januar 2010 Progression entzündlicher Prozesse INFγ, IL-2, IL-12 Klasse II IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 IL-25, IL-31 Klasse III Dämpfung entzündlicher Prozesse in Gegenwart von TSO TSO Therapie + CD4 T Th2 Treg FOXP3 CD25 CTLA4 Sonntag, 24. Januar 2010 IL-10 TGFß Blockierung entzündlicher Reaktionen (DC, Makrophagen) Block von CD4 Th1 + + alle 3 Wochen per os 2500 Eier IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 IL-25, IL-31 IgE, IgG1, IgG4 Eosinophile Basophile Dämpfung entzündlicher Prozesse in Gegenwart von TSO TSO Therapie + CD4 T Th2 Treg FOXP3 CD25 CTLA4 IL-4 Sonntag, 24. Januar 2010 IL-10 TGFß Blockierung entzündlicher Reaktionen (DC, Makrophagen) Block von CD4 Th1 + + alle 3 Wochen per os 2500 Eier IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 IL-25, IL-31 IgE, IgG1, IgG4 Eosinophile Basophile Dämpfung entzündlicher Prozesse in Gegenwart von TSO TSO Therapie + CD4 T Th2 IL-10 TGFß Blockierung entzündlicher Reaktionen (DC, Makrophagen) Block von CD4 Th1 + + alle 3 Wochen per os 2500 Eier IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 IL-25, IL-31 IgE, IgG1, IgG4 Eosinophile Basophile Treg FOXP3 CD25 CTLA4 IL-4 zur Erinnerung: regulatorische T-Zellen: Zytokine -> ANERGIE IL4, IL10, TGFß Sonntag, 24. Januar 2010 TSO-Studienberichte laufende Studien: Charité Berlin (Ger) University of Cambridge (UK) University of Nottingham (UK) University of Iowa (USA) Fleny Institut (ARG) London School of Medicine (UK) University of Edinburgh. (UK) University of Antwerpen (BEL) 88 Queensland Institute of Med Res (AUS) Morbus Crohn (Summers et al., 2005. Gut 54, 87-90. Pilot-Studie mit Morbus Crohn Patienten (n=29): 5 non-compliant 19/24 hatten keine Symptome mehr Elliott, Urban, Immunsuppressive MedikamentationSummers, zuvor: besser et al Summers, Elliott, Urban, et al Table 1 Baseline characteristics of the patients* Variable No of patients (n = 29) e 1 Baseline characteristics of the patients* Sex (M/F) 13/16 (44.8% M) Mean age (y) 34.0 (10.8) able No of patients (n = 29) Smoking status (yes/total) 9/29 (31%) Initial CDAI 296.7 (46.9) (M/F) 13/16 (44.8% M) Median duration of disease (y) 4 (1.5–8) n age (y) Site of disease 34.0 (10.8) Small bowel only 10/29 (34.5%) king status (yes/total) 9/29 (31%) Colon only 5/29 (17.2%) l CDAI 296.7 (46.9) bowel(y) and colon 14/29 (48.3%) ian duration ofSmall disease 4 (1.5–8) Ileal resection 5/29 (17.2%) of disease Medications at entry mall bowel only 10/29 (34.5%) No medications 5/29 (17.2%) olon only 5/29 (17.2%) Mesalamine 10/29 (34.5%) 3/29 (10.3%) mall bowel andCorticosteroid colon 14/29 (48.3%) Azathioprine 3/29 (10.3%) resection 5/29 (17.2%) Mesalamine+corticosteroid 1/29 (3.4%) ications at entry Mesalamine+azathioprine/6-MP 1/29 (3.4%) o medications Corticosteroid+azathioprine/6-MP5/29 (17.2%) 3/29 (10.3%) esalamine 10/29 (34.5%) Mesalamine+corticosteroid+ 3/29 (10.3%) azathioprine/6-MP orticosteroid 3/29 (10.3%) zathioprine 3/29 (10.3%) CDAI, Crohn’s disease activity index; 6-MP, 6-mercaptopurine. esalamine+corticosteroid 1/29 (3.4%) esalamine+azathioprine/6-MP 1/29 (3.4%) orticosteroid+azathioprine/6-MP (10.3%) Patients kept daily diaries of3/29 clinical symptoms. Dosing of esalamine+corticosteroid+ 3/29 (10.3%) all other inflammatory bowel disease medications was held athioprine/6-MP Sonntag, 24. Januar 2010 Figure 1 (A) Percentage of patients achieving remission or response at week 12 or 24 after initiating ova therapy. (B) Mean change in Crohn’s disease activity index (CDAI, mean (SD)) for respondents to ova therapy. CDAI ,150 is remission. p,0.0001, week 12 or week 24 compared with baseline (time 0). (fig 1A). Mean initial CDAI of responders was remission 287.1 (47.8). It Figure 1 (A) Percentage of patients achieving or response at decreased to 92.0 at week 12 and 99.9 (35.6)change at weekin Crohn’s week 12 or 24 after (49.2) initiating ova therapy. (B) Mean 24 (figactivity 1B). Thus meanmean improvement in CDAI for to these disease indexthe (CDAI, (SD)) for respondents ova therapy. patients 195.1 and 187.2 atweek weeks and2424, CDAI ,150was is remission. p,0.0001, 12 or12week compared respectively. There baseline (time 0).were six patients with a baseline CDAI constant. The following were obtained at entry and every six with analyzed according to the intention-to-treat or per-protocol principle. With the intention-to-treat principle, a favorable response (decrease in UCDAI !4) occurred in 13 of 30 (43.3%) subjects treated with ova and 4 of 24 (16.7%) placebo-treated subjects (P " .04). Per protocol, laufende Studien: the response rate was 13 of 29 (44.8%) for ova therapy and 4 of 23Berlin (17.4%)(Ger) for placebo (P " .04; Figure 2). Charité The mean initial UCDAI for all patients was 8.7 ! University of Cambridge (UK) 0.3. For the 13of patients who responded University Nottingham (UK)to ova, the initial UCDAI was 8.8 ! 0.4, thus indicating that their disease University of Iowa (USA) activity was similar in severity to that of the group as a Fleny Institut (ARG) whole. The mean UCDAI of the responders at 12 weeks London School of Medicine (UK) was 2.8 ! 0.4. The number of patients who achieved University Edinburgh. (UK) and 3 of 30 for UCDAI of 0 –1ofwas 1 of 24 for placebo ofnot Antwerpen TUniversity suis. This was statistically (BEL) significant (Figure 3). TSO-Studienberichte struc- e of azaand tests bles. the the SE. reatthe ng a e of the of at and ween the were ova. ovamoterfor with y to All and was ause Queensland Institute of Med Res (AUS) Colitis ulcerosa (Summers et al., 2005. Gastroeneterology 128, 825-832. Placebo-kontollierte, Doppelblind-Studie mit Colitis ulcerosa Patienten (n=54): 43% 30 behandelten 828derSUMMERS ET AL Patienten der verum-Gruppe gegenüber 16% der Placebo-Gruppe hatten eine deutlich veringerte Symptomatik Table 1. Baseline Characteristics of Patients Treated With Placebo or Ovaa Variable Sex, male/female (% male) Age (y) Weight (kg) UCDAI Duration of disease (y) Duration of present exacerbation (mo) Site of disease Left side Pancolitis Medications at entry No medications Mesalamine alone Corticosteroid alone Azathioprine alone Mesalamine # corticosteroid Mesalamine # azathioprine/6-MP Corticosteroid # azathioprine/6-MP Mesalamine # corticosteroid # azathioprine/6-MP Hemoglobin (g/dL) White blood cell count (cells $ 1000/"L) Platelet count (cells $ 1000/"L) Smoking status (current smokers/ total) Placebo (n " 24) 14/10 (58%) 18/12 (60%) 39.7 ! 2.6 38.0 ! 2.2 83.6 ! 3.9 82.7 ! 4.2 8.7 ! 0.5 8.8 ! 0.4 8.7 ! 1.3 7.7 ! 1.3 10.1 ! 1.7 12.7 ! 2.5 10/24 (42%) 18/30 (60%) 14/24 (58%) 12/30 (40%) 4/24 (17%) 5/30 (17%) 6/24 (25%) 11/30 (37%) 3/24 (13%) 1/30 (3%) 1/24 (4%) 0/30 (0%) 5/24 (21%) 7/30 (23%) 3/24 (13%) 3/30 (10%) 2/24 (8%) 0/30 (0%) 0/24 (0%) 13.1 ! 0.06 3/30 (10%) 13.9 ! 0.26 8.8 ! 0.73 361 ! 36 8.5 ! 0.65 346 ! 16 0/24 2/30 6-MP, 6-mercaptopurine. values are SE. None of the differences between groups was significant. aPlus-minus Sonntag, 24. Januar 2010 d w sp co ic ca n in g Ova (n " 30) Figure 2. Percentage of patients achieving response. Response was defined as a decrease in UCDAI of !4 at week 12. Values for the u u re TSO-Studienberichte laufende Studien: Charité Berlin (Ger) University of Cambridge (UK) University of Nottingham (UK) University of Iowa (USA) Fleny Institut (ARG) London School of Medicine (UK) University of Edinburgh. (UK) University of Antwerpen (BEL) Queensland Institute of Med Res (AUS) Multiple Sklerose (Correale & Farez , 2007. Ann Neurol 61, 97-108. Pilot-Studie mit Parasitär-infizierten MS Patienten (n=12) gegenüber 12 MS Patienten ohne Zeichen einer parasitären Infektion (n=12): number of exaberations changes in extended disabilities Sonntag, 24. Januar 2010 Weitere Studien FDA: Clinical Studies MS (HINT Jul 2008 - Mar 2011; University of Wisconsin, Madison) MS (TRIMS A Safety Study Nov 2009 - Aug 2010; Rigshospitalet Copenhagen, Denmark) Erste Ergebnisse: TSO Behandlung helfen nicht bei allergischer Rhinitis/Sinusitis Bager et al., 2010, Am Acad Allergy, Astma & Immunology in press. Weitere Publikationen: 1. Saunders et al., 2007. Infect Immunity 75, 397-407. TSO blocks development of Diabetes Type I: works in mice so far by disrupting the Th1-mediated destruction of insulin-producing cells. 2. Liu et al., 2009. Infect Immunity in press. Heligmosomoides polygyrus blocks Cyclophosphamide-induced Type I Diabetes in NOD mice Sonntag, 24. Januar 2010 Mechanismen IL-10 TGFß Treg natürliche Erreger IVIG Manipulation von Antikörpern > inflammatorische Signale < FcγRIIB < Sialinsäure/Fucose Sonntag, 24. Januar 2010 FAZIT Sonntag, 24. Januar 2010 Zusammenfassung • Unser Immunsystem befindet sich in einer natürlichen Balance durch die permanente Konfrontation mit Eigen- und Fremd-Antigen • Entzündliche Prozesse - in Abwesenheit von natürlichen Erregern/ Fremd-Antigenen - führt zur Aktivierung von Th17 Zellen • Chronisch entzündliche Prozesse manifestieren sich - unter gegebenen genetischen Randbedingungen - deshalb langfristig in Autoimmunerkrankungen • Therapie erfolgt klassisch entzündungshemmend und/oder immunmodulatorisch/chemotherapeutisch • Neue Therapie-Ansätze zielen auf die Modifikation von Antikörpern oder verwenden natürliche Erreger (Helminthen, Probioten oder Bodenbakterien); diese vermitteln immunsuppressive Eigenschaften und dämpfen ein bereits aus der Balance geratenes Immunsystem • Paradigmenwechsel: Ursachen vs. Symptomatische Behandlung Sonntag, 24. Januar 2010
