Stand: Juli 2015

Backgrounder
Stand: Juli 2015
Antikörperforschung bei Roche
Inhalte
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Was sind Antikörper?
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (AWK)
Bispezifische Antikörper
Bispezifische T-Zell-Antikörper
Glycoengineering
Zytokin-Fusionsproteine
Zytolytische Fusionsproteine
Brain-Shuttle-Technologie
Roche-Meilensteine in der Entwicklung von Antikörpern
1975 Georges Köhler (Mitglied des Instituts für Immunologie
in Basel von 1976–1985) und César Milstein veröffentlichen
ihre Methode zur Herstellung monoklonaler Antikörper
1976 Georges Köhler beginnt mit seinen Arbeiten an
monoklonalen Antikörpern
1980 Einrichtung eines Labors zur Herstellung monoklonaler
Antikörper in Tutzing (D)
1984 Niels Kaj Jerne und Georges Köhler vom Institut für
Immunologie in Basel erhalten zusammen mit César Milstein
den Nobelpreis für Medizin
1. Was sind therapeutische Antikörper?
Antikörper sind Proteine, die eine zentrale Rolle im Immunsystem einnehmen, indem sie Fremdstoffe erkennen und
bekämpfen. Therapeutische Antikörper haben die Behandlung von komplexen Krankheiten wie Krebs, Virusinfektionen und (chronischen) Entzündungen in den vergangenen 30 Jahren deutlich verbessert. Grund dafür ist
ihre Fähigkeit, hochspezifisch an krankheitsrelevante Proteine an der Oberfläche der Zellen zu binden. Während
die ersten therapeutischen Antikörper noch zum Teil auf Maus-Genen beruhten (gelbfarbene Abschnitte in der
Grafik, s. u.), ist die jüngste Generation nicht mehr von ihren menschlichen Pendants zu unterscheiden:
Derzeit steht eine neue Generation biologisch optimierter Antikörper in den Startlöchern. Mit der jahrzehntelangen
Erfahrung in der Entwicklung und Herstellung von Antikörpern hat Roche eine Führungsposition bei
hochmodernen Technologien des Antikörper-Engineerings, darunter:
• Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (AWK)
• Bispezifische Antikörper - CrossMAb-Technologie
• Bispezifische T-Zell-Antikörper
• Glycoengineering
• Zytokin-Fusionsproteine
• Zytolytische Fusionsproteine
• Brain-Shuttle-Technologie
Optimierte Antikörperformate wie die bispezifischen Antikörper werden immer komplexer. Roche hat inzwischen
sogar Antikörperformate in der Pipeline, die vier separate Bindungsstellen aufweisen. Diese neuartigen Antikörper
sind in der frühen klinischen Entwicklung und könnten in Zukunft möglicherweise einen wichtigen Eckpfeiler für
die komplexe Behandlung von mehr als 250 Krebsarten bilden.
2. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (AWK)
Antikörper–Wirkstoff-Konjugate (AWK) sind eine neue Klasse hochwirksamer biologischer
Medikamente, bei denen ein kleines Molekül oder ein anderes Therapeutikum mit stabilen
Linkern (Verbindungselementen) an einen Antikörper gekoppelt wird. Der Antikörper ist gegen
ein spezielles Antigen gerichtet, das nur auf den Zielzellen zu finden ist. Bindet er an solche
Zellen, werden Antikörper und Medikament zusammen direkt in die Zielzellen geschleust. Dies
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maximiert die Wirksamkeit und minimiert Nebenwirkungen. Ein AWK von Roche ist bereits zugelassen und wird
zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs eingesetzt. Zudem laufen klinische Studien mit
mehreren AWK gegen verschiedene Krebsarten, neurologische Erkrankungen und Infektionskrankheiten.
3. Bispezifische Antikörper
Bispezifische Antikörper stellen eine neue Generation biotechnologisch hergestellter
Antikörper dar. Im Gegensatz zu den therapeutischen Antikörpern der ersten Generation
vereinen bispezifische Antikörper die Bindungseigenschaften von zwei Antikörpern in einem
einzigen Antikörper, der in der Lage ist, an zwei oder mehr Zielstrukturen (Targets) zu binden.
Dies trägt dem Umstand Rechnung, dass bei einer Erkrankung oft mehr als ein Signalweg in
Frage kommt.
Das Team der Large Molecule Research-Abteilung bei Roche Pharma Research and Early Development (pRED)
hat 2011 eine Technologie zur Produktion von bispezifischen Antikörpern vorgestellt, die Roche an der Spitze des
Forschungsfelds positioniert: die CrossMAb-Technologie. Die Idee, die beiden Hälften zweier Antikörper mit
unterschiedlichen Bindungsstellen in einem natürlichen, Y-förmigen Antikörpermolekül zu vereinen, ist nicht neu.
Jeder Antikörper besteht aus zwei schweren und zwei leichten Ketten. Doch die in den 1980er Jahren entwickelte
„Quadroma“-Technologie ließ die Produktion des gewünschten Antikörpers durch eine Vielzahl an
Kombinationsmöglichkeiten dieser Ketten wie eine molekulare Lotterie erscheinen. 1997 wurde von Genentech die
„knob-into-hole-Technologie“ entwickelt, die die korrekte Paarung der schweren Ketten sicherstellte. Erst die
CrossMAb-Technologie brachte den Durchbruch: Die molekulare Bausteine zwischen der schweren und der
leichten Kette werden getauscht, damit eine gezielte Interaktion nur im kurzen Arm des y-förmigen Antikörpers
stattfinden kann.
Die bispezifischen CrossMAb-Antikörper von Roche unterscheiden sich von den künstlichen Molekülformaten für
bispezifische Antikörper, die in den vergangenen 20 Jahren entwickelt wurden: CrossMAbs verfügen über keine
chemischen Verbindungsstücke oder Konnektoren, die nicht bereits Teil des natürlichen Antikörpers wären.
Zusätzlich scheinen CrossMAbs ähnlich stabil wie monoklonale Antikörper zu sein und können unkompliziert in
ähnlichen Mengen hergestellt werden.
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4. Bispezifische T-Zell-Antikörper
T-Zellen sind Leukozyten, die der Immunabwehr dienen. könnten in der Krebsimmuntherapie
zukünftige eine wichtige Rolle spielen, weil sie die Krebszellen physisch an Immunzellen binden
können. Dies soll dazu führen, dass das körpereigene Immunsystem des Patienten zur
Krebsbekämpfung aktiviert wird. Durch diese Innovation erhoffen sich die Wissenschaftler von
Roche verschiedene vorteilhafte Eigenschaften von diesen Antikörpern: Neben der
Rekrutierung von T-Zellen zur Erkennung und Zerstörung von Tumoren haben diese Antikörper
eine lange Halbwertszeit im Blutkreislauf und führen zur Aktivierung des Immunsystems, die
durch die direkte Verbindung von Krebszellen mit T-Zellen ermöglicht wird. Zudem sind sie
potenziell in der Lage, zwischen Tumorzellen, die eine Zielstruktur überexprimieren (=an deren
Oberfläche übermäßig viele Rezeptoren sitzen), und normalen Zellen, die dieselbe Zielstruktur nur schwach
exprimieren, zu unterscheiden.
5. Glycoengineering
Beim Glycoengineering werden neuartige Antikörper erzeugt. Durch hinzugefügte bzw.
modifizierte Zuckermoleküle verbessert sich ihre Fähigkeit, Immunzellen zu rekrutieren,
deutlich. Indem in einer bestimmten Region des Antikörpers kontrolliert verschiedene
Zuckermoleküle angeheftet bzw. modifiziert werden, steigt seine Affinität für
Immuneffektorzellen und ermöglicht ein gezielteres Andocken an Krebszellen. Ein
glykomodifizierter Antikörper von Roche ist bereits zur Behandlung von Patienten mit
chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen.
6. Zytokin-Fusionsproteine
Zytokine regulieren das Wachstum und die Differenzierung von Zellen. Zytokin-Fusionsproteine
sind Zusammenschlüsse eines gentechnisch hergestellten Zytokins mit einem Antikörper und
richten sich gegen bestimmte Zielstrukturen auf Krebszellen. Seit Jahrzehnten haben eine
niedrige Affinität für Zielstrukturen und toxische Wirkungen verhindert, die starken
immunstimulierenden Eigenschaften von Zytokinen im Kampf gegen Krebs zu nutzen. Falls das
Konzept sich als erfolgreich erweist, könnten solche Proteine als Modell für die Entwicklung
weiterer Moleküle dienen.
7. Zytolytische Fusionsproteine
Zytolytische Fusionsproteine enthalten nur ein modifiziertes Fragment eines monoklonalen
Antikörpers, der an ein sehr wirksames bakterielles Gift (Toxin) gebunden ist, das Krebszellen abtöten
und dabei gesundes Gewebe schonen soll. Bakterielle Toxine wurden auch früher schon mit
Antikörpern gekoppelt, hatten aber den Effekt, dass das Immunsystem Antikörper gegen das Toxin
entwickelte und dadurch verhinderte, dass dieses die Zielzellen erreichte. Die neue Technologie von
Roche basiert auf einer deimmunisierten Version des Toxins, die sich der Erkennung durch das
Immunsystem besser entziehen und ihre Fähigkeit zur Abtötung von Krebszellen behalten soll. Diese
potenzielle neue einzigartige Wirkungsweise, in der sich zytolytische Fusionsproteine von Antikörper-WirkstoffKonjugaten (AWK) unterscheiden, könnte zu neuen therapeutischen Alternativen führen.
8. Brain-Shuttle-Technologie
Brain Shuttle ist eine von Roche entwickelte Technologie zur Verbesserung des Vordringens
großer Moleküle wie Antikörper in das Gehirn. Der Eintritt großer Moleküle in das Gehirn wird
durch die Blut-Hirn-Schranke erschwert, die als Wächter zwischen Blut und Gehirn fungiert und
filtert, welche Moleküle in das Gehirn gelangen. Roche ist es gelungen, Antikörper zu schaffen,
welche in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, indem sie an einen der
Proteinrezeptoren auf ihrer Oberfläche binden. Die Brain-Shuttle-Technologie wäre potenziell
geeignet, alle Arten von therapeutischen Molekülen in das Gehirn zu transportieren,
unabhängig davon, ob sie selbst in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.
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