ZNS-Infektionen - Universität Leipzig
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ZNS-Infektionen POL-Kurs „Infektion und Immunologie“ Medizinische Fakultät der Universität Leipzig 3. Juli 2006 U.G. Liebert, Institut für Virologie 1 Virus-Zellinteraktion im ZNS • Anatomie Differenzierungsgrad der Zellen Regenerationsfähigkeit Quasi-Syncytium Blut-Hirn-Schranke Blut-Liquor-Schranke • Immunologie keine Lymphknoten MHC-Antigenexpression 2 Natürliche Barrieren auf dem Weg ins Gehirn nicht fenestriertes Endothel Blutgefäß dicke Basalmembran Blutgefäß Epithel des Plexus chorioideus fenestriertes Endothel Astrozytenfortsätze Blut-Hirn-Schranke dünne Basalmembran Blut-Liquor-Schranke 3 Invasion des ZNS durch Krankheitserreger Möglichkeiten der Überwindung der Barrieren 1. Infektion der Zellen, die die Barriere ausmachen 2. Passiver Transport durch intrazelluläre Vesikel 3. Transport durch infizierte Leukozyten 4. Axonaler Transport über periphere Nerven 4 Pathogenese der Poliovirus-Infektion 3 4 5 6 7 8 9 Pharynx 2 Milz Darm 1 Infektion Virusausscheidung im Stuhl Tag 0 lymphogen GALT Virusvermehrung in Organen hämatogen Leber regionale Lymphknoten GALT Blut-LiquorSchranke Virämie Fieberhafter Infekt Beginn der CSF AntikörperSynthese Blut-HirnSchranke Meningitis Ausbreitung ins ZNS Nervenzellen Kontrolle der Virusinfektion Enzephalitis Paresen 10 5 Liquordiagnostik 1 • Differenzierung entzündlicher Erkrankungen des ZNS • makroskopisch: klar, trübe, xanthochrom, hämorrhagisch • Gesamtzellzahl • 3-Phasen: - neutrophil Differentialzytologie - lymphomonozytär Gesamtprotein - humoral Laktat Glukose (auch Serumprobe) • >1.000 Granulozyten/µµl Liquor Gramfärbung bei bakterieller Meningitis Erregernachweis (Kultur, PCR) * (außer Listerien, Borrelien, Mycobakterien!) * Bakterienkultur auch aus Blut! Virusnachweis immer im Liquor 6 Liquorbefunde bei Infektionen Zellzahl/µl Eiweiß [mg/dl] Glukose [mg/dl] 0-5 15-45 45-85 purulente (septische) 200-20.000 (überwiegend Meningitis hoch (>100) Neutrophile) <45 aseptische Meningitis, MeningoEnzephalitis 100-1000 überwiegend Lymphozyten mäßig erhöht (50-100) normal normal bei * <45 Erreger Bakterien, Amöben, Hirnabszeß Viren, TBC*, Leptospiren* Pilze*, Hirnabszeß, anbehandelte bakterielle Meningitis 7 Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung erhöhter Liquor/Serum-Albuminquotient < 8x 10-3 normal bis 10x 10-3 z.B. Zoster-Ganglionitis, Multiple Skerose, chronische HSVE, virale Meningitis bis 20x 10-3 virale Meningitis, opportunistische Meningoenzephalitiden >20x 10-3 eitrige oder tuberkulöse Meningitis, HSVE, GBS 8 Liquordiagnostik 2 • Albumin-/Immunglobulinquotienten • Oligoklonale Banden Serum-LiquorPaar • Spezifische Antikörperindices • Agglutinationstests für Bakterien Cryptococcus neoformans Bakterienkultur (India ink, CSF-Sediment) Mikroskopische Verfahren zum Nachweis von M.tuberculosis, C.neoformans, Amöben • PCR für Viren: HSV, CMV, Enteroviren, JCV, HIV etc. für Bakterien: M.tuberculosis, B.burgdorferi 9 Liquor/Serum-Quotientendiagramm (Reiber-Schema) 1 Normalbereich 2 Schrankenstörung 3 intrathekale IgG-Synthese bei Schrankenstörung 4 intrathekale IgG-Synthese ohne Schrankenstörung 5 Meßfehler Neuroborreliose HSVE Tuberkulöse Meningitis nach H.O. Reiber, Mult. Scler. 1998, 4:99-107 10 Liquorkonstellationen bei Meningitis/Meningoenzephalitis N.meningitidis S.pneumoniae H.influenzae Viren Borrelien Listeriose TBC trüb klar klar klar klar, Spinnwebsgerinsel >1000 granulozytär <1000 lymphozytär <1000 lymphozytär <1000 lymphozytär <1000 gemischt >1000 <1000 >1000 <1000 >1000 >3,5 <3,5 <3,5 <3,5 >3,5 Glukosequotient <50 (Liquor/Serum in %) >50 >50 >50 <50 Albuminquotient >20 (Liquor/Serum x10-3) <20 >20 <20 >20 makroskopisch Zellen/µl Gesamteiweiß (mg/l) Laktat (mmol/l) 11 Bakterien • • • • • Akute bakterielle Meningitis Chronische Meningitis Hirnabszeß Subdurales Empyem Epiduraler Abszeß (Gehirn, Rückenmark) • Septische Herdenzephalitis Viren • • • • Virale (aseptische) Meningitis Virale Enzephalitis Virale Myelitis Slow-Virus-Infektionen • Periphere Fazialisparese • Polyneuroradikulitis (GBS) 12 Nachweisverfahren bei ZNS-Infektionen Aspergillen Borrelien Brucellen Kryptokokken Enteroviren Herpesviren Histoplasma Mykobakterien Nocardien Polyomavirus Toxoplasma Treponema pallidum Trypanosomen Kultur, Antikörper intrathekale Antikörper, PCR Kultur, Antikörper Antigen (auch im Blut), Kultur PCR PCR, intrathekale Antikörper Antikörper Mikroskopie, Kultur, PCR Kultur PCR Antikörper intrathekale Antikörper Antikörper, Mikroskopie Blut&Liquor (nativ/Giemsa) 13 Vorgehen bei Verdacht auf bakterielle Meningitis Hirndruckzeichen, Papillenödem, fokale neurologische Symptome ja nein Liquorpunktion Blutkultur Blut- und Zellzahl↑↑,Eiweiß↑,Glukose↓ Liquorkultur Grampräparat, Antigentest empirische Antibiotikatherapie negativ empirische Antibiotikatherapie positiv gezielte Antibiotikatherapie CCT + Nebenhöhlen Raumforderung keine Raumforderung Liquorpunktion Hirndrucktherapie, ggf. Chirurgie CCT + Nebenhöhlen, Fokussuche Diagnose und Therapie von Komplikationen, Verlaufkontrollen, Fokussanierung 14 Bakterielle Meningitis (H&E) Meningikokkensepsis Petechiales und makulopapulöses Exanthem (Extremitäten) 15 + + + + + + Sinusitis dentale Sepsis + + SHT, postoperative Infektion angeborener Herzfehler + Lungenabszeß, -empyem + + + Bronchhiektasen + + + bakterielle Endokarditis Gentamicin + Trimethprim/ Sulfamethox. + Vancomycin Metronidazol Otitis media, Mastoiditis Penicillin G Grundkrankheit Ceftriaxon od. Cefotaxim Antibiotikatherapie intrakarieller Bakterieninfektionen + + + 16 Erregerhäufigkeit bei bakterieller Meningitis in Abhängigkeit vom Alter Schuchat et al., NEJM 1997, 337:970-976 17 Miliartuberkulose und Meningitis 18 Virale Meningitis (aseptische oder seröse Meningitis) Häufung in den Sommermonaten überwiegend Kinder < 4 Jahre andere Organsymptome: Exanthem, Transaminasen 1998: 900 Fälle dem RKI gemeldet; 2003: 3.100 Fälle Erregerspektrum: ECHO- & Coxsackie B-Viren Mumpsvirus (selten seit Impfung) FSME, HSV-2 (nach primärem Herpes genitalis), Adenoviren, Masernvirus, Rötelnvirus, Influenza- und Parainfluenzaviren, lymphozytäre Choriomeningitis, HIV Wenn nicht untersucht wird bleibt Ätiologie meist unklar. 19 Virale Meningitis Infektionsweg und Pathogenese Folge einer systemischen Infektion ! primäre Replikation außerhalb des ZNS Virämie → Eintritt ins ZNS entweder: Infektion von Kapillarendothelien oder: Infektion von Lymphozyten (Trojanisches Pferd) Klinik: Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Photophobie, Übelkeit, Fieber dazu: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Appetitmangel, Myalgien, Nausea, Bauchschmerzen, Diarrhö, Exanthem 20 Virale Meningitis Diagnostik: Liquor initial granulozytär, dann rasch mononukleäre Phagozyten (< 1000 Zellen/µl) Laktat, Gesamtprotein ⇔ oder leicht ⇑ intrathekale Antikörpersynthese nicht vor 3. Woche PCR: Enteroviren, HSV, CMV, Serum-IgM: FSME Therapie: in der Regel gutartig, selbstlimitierend, keine Residuen Bettruhe, Analgetika, Antipyretika ACV 3x 5mg/kg KG/Tag i.v. für 7 Tage (bei HSV-2) Meldepflicht: Erkrankung und Tod 21 Virusenzephalitis Symptome vielgestaltig, abhängig von befallener Hirnregion ⇒ Herdsymptome, Krampfanfälle und psychiotische Episoden • Enteroviren • Arboviren (Flavi- und Bunyaviren) regional unterschiedlich Europa und Nordasien: FSME (RSSE, CEE), England: Louping ill-Virus Süd- und Ostasien: Virus der Japanischen Enzephalitis Nordamerika: LaCrosse- und St.Louis-Enzephalitis-Virus • sporadisch: HSV, auch CMV, EBV, VZV, HHV-6, Masernvirus Mumps-, Influenza-, Adeno- und Rötelnvirus, HIV • Raritäten: Tollwut, tropische Infektionen mit Flavi-, Alpha-, Arena- und Bunyaviridae • Slow-Virus-Infektionen: PML, SSPE, PRP 22 Arbovirus-Enzephalitis EEE (Alphavirus) USA WEE (Alphavirus) USA St Louis USA (Flavivirus) Californische USA Enzephalitis (Bunyavirus) JEV (Flavivirus) Asien Murray ValleyAustralien (Flavivirus) FSME (Flavivirus) Europa Venezuela Amerika (Alphavirus) Powassan USA, Kanada (Flavivirus) Aedes spp. Culex spp. Culex spp. Vögel, Pferde Vögel, Pferde Vögel 50% Letalität 2 % Letalität 10% Letalität Enzephalitis Aedes spp. Kleinsäuger selten Culex spp. Culex spp. Vögel, Schweine Vögel 8% Letalität ~ 70 % Letalität Enzephalitis Zecken Stechmücken Säuger, Vögel Nager ~ 10 % Letalität ~ 70 % Letalität Enzephalitis Zecken Nager selten 23 Globale Verbreitung der Arbovirusenzephalitiden Gelbfieber: Afrika, Amerika Dengue: weltweit Tropen und Subtropen 24 Virusenzephalitis Pathogenese: Komplikation einer systemischen Infektion Initiale Vermehrung im Bereich der Eintrittspforte - GIT bei Entero- und Adenoviren - RT bei Masern- und Influenzaviren - subkutanes Gewebe bei Infektionen durch Zecken und Moskitos Herpesviren: meist Reaktivierung aus Latenz hämatogene Aussaat oder retrograder axonaler Transport 25 Freies Virus oder infizierte Leukozyten überwinden die Blut-Hirn-Schranke Zytokinfreisetzung von virusspezifischen T-Zellen oder infizierten Wirtszellen Neurone und Oligodenozyten Astrozyten Zytokin-induzierte mononukleäre Infiltrate Infektion neuraler Zellen oligoklonale intrathekale Antikörperbildung Pathogenese der viralen Enzephalomyelitis Virusausbreitung und Zerstörung infizierter Zellen Kontrolle der Infektion aber Immunpathologische Läsionen 26 Inzidenz der paralytischen Poliomyelitis: USA 1951-1985 27 Kinderlähmung - Poliomyelitis Minor Illness: Fieber, Kopfschmerzen, GIT-Symptomatik, Abgeschlagenheit Komplikation: Meningitis Major Illness: paralytische Poliomyelitis (1:1000, mit Alter zunehmend) 1400 v. Chr. 1968 28 Polio-Impfung seit 1955 1978/88 1983/85 1992 2001 VPI 2 Impfstoffe: IPV und OPV Salk: formaldehyd-inaktiviert Sabin: attenuiert, Schluckimpfung (Problem: Reversion, Persistenz?) VP2 VP3 Ausbrüche von Poliomyelitis in Holland (80 Fälle) in Spanien 25, Finnland 9, Israel 19 Fälle letzter Polio-Fall in Deutschland (importiert) Europa poliofrei Impfempfehlung in Deutschland (STIKO) • IPV (8., 12. und 16. Woche, 11.-14. Monat) in Hexavac® • Boosterungen alle 10 Jahre • gegenwärtig hohe Seroprävalenzrate in allen Altersgruppen 29 Auf dem Weg zur Eradikation der Poliomyelitis Effiziente Routine-Impfprogramme → Auffrischimpfung - Kältekette gesichert, optimierte technische Ausrüstung - Schulung der Impfteams - verbesserte Infektions- und Impfüberwachung - erwünschte Nebeneffekte Nachweis eines Impfschutzes Kambodscha Masern DPT 1993 1997 Masern 35 % 37 % 70 % 68 % letzter Poliofall 1997 1992/95 1997 Indien: Bihar Uttar Pradesh 5% 24 % 22 % 39 % Nepal 71 % 89 % Lancet 354, 1999 30 Poliovirus-Eradikation 1988 2001 Poliovirusübertragung nachgewiesen oder wahrscheinlich 31 Therapie für Picornaviren: Pleconaril Verhinderung der Freisetzung des viralen Genoms aus dem Kapsid (Uncoating) durch Bindung in den canyons zwischen den Kapsomeren hohe Dosierung notwendig → Nasenbluten, Fieber Pleconaril 32 Virusenzephalitis Klinik: • unspezifischer fieberhafter Infekt (einige Tage Dauer) • nach kurzem Intervall Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, etc. dazu Vigilanzstörungen, neurologische Herdbefunde, autonome Störungen, Aphasie, Ataxie, epileptische Anfälle, Hemiparese, Hirnnervenausfälle, Gesichtsfelddefekte, Stauungspapille • falls Rückenmark mitbetroffen: schlaffe Lähmungen, Blasen- und Darmlähmungen • psychotische Veränderungen mit Halluzination, Verhaltensstörungen (insbesondere HSVE) • nahezu pathognomonisch für Tollwutvirusinfektion: Hydrophobie (Angst, inspiratorischer Muskelkrampf) 33 Virusenzephalitis Diagnose: CCT, MRT, EEG → CSF Neuroradiologie: bei Enzephalitis: Signalverlust auf T1-gewichteten, Signalanhebung auf T2-gewichteten Bildern EEG: Allgemeinveränderungen und/oder Herdbefund Liquor (nach CT oder MRT!): wenig eindrucksvoll, Pleozytose 50-500 mononukleäre Zellen/µl, mäßige Protein- und Laktaterhöhung Erregernachweis durch PCR (und Isolation) spezifische intrathekale IgG-Synthese 34 Herdbefunde im MRT bei Virusenzephalitis Akute Entmarkungsenzephalomyelitis: Intensitätserhöhung im Marklager FSME (u.a. Zeckenenzephalitiden): asymmetrischer Stammganglienbefall Herpes-Simplex-Enzephalitis: temporobasale, periinsuläre und zinguläre Läsionen 35 Virusenzephalitis Aufgrund nur punktueller Untersuchungen bleiben viele virale Enzephalitiden ätiologisch ungeklärt Serologische Untersuchungen FSME und Windpocken (IgM) unergiebig bei HSV, Paramyxo-, Adeno- und Influenzavirus Liquor-PCR essentiell für Enteroviren und Herpesviren insbesondere bei Immunsupprimierten Serum/Liquor-Paar: intrathekale Antikörperbildung Speichel, Hornhaut-Abklatsch: Tollwut 36 Virusenzephalitis Therapie: Aciclovir (hochdosiert: 3x 10 mg/kg KG/d i.v.) Ganciclovir (2x 5 mg/kg KG/d i.v.) Foscarnet (3x 60 mg/kg KG/d i.v.) antikonvulsiv, diuretisch, antiödematös Prophylaxe: Impfung (MMR: ab 12. Monat und im 23. Monat FSME in Endemiegebieten (Grundimmunisierung 3x, Auffrischimpfung alle 3-5 Jahre) als Reiseimpfung: JEV, Tollwut: postexpositionell (auch präexpositionell für Risikogruppen) Meldepflicht:: Erkrankungs- und Todesfälle 37 Manuskript aus 13. Jahrhundert Abdallah ibn al-Fadl (Schule von Bagdad) beschreibt die Krankheit: “Und sie schwitzen. Manche von ihnen fliehen das Licht, andere erfreuen sich daran. Manche von ihnen bellen wie Hunde. Und wenn man ihnen zu nahe kommt, wird man in ähnlicher Weise heimgesucht. Die Leute berichten, sie hätten zwei oder drei Menschen gesehen, die gebissen wurden und verschont blieben.” 38 Herpes Simplex Virus-Infektionen • Primärinfektion • Genesung - Latenz in Nervenzellen • Reaktivierung • Axonaler Transport • Rekurrenz und Rekrudeszenz 39 Herpes-Simplex-Enzephalitis (HSVE) Inzidenz 2-5/1 Mio. Einwohner/Jahr (200-400 in Deutschland) 30 % nach primärer Infektion keine Korrelation mit Rezidivhäufigkeit (Herpes labialis) keine saisonale Häufung Altersgipfel 2. Lebensjahrzehnt 5-10 % aller Virusenzephalitiden, jedoch 50 % der Todesfälle >95 % HSV-1, außer neonatale HSVE 40 Herpes-Simplex-Enzephalitis (HSVE) Infektionsweg, Pathogenese: Tractus olfactorius → Temporallappen und transaxonale Ausbreitung: limbisches System, Gyrus cinguli, Stammganglien, Thalamus, Vierhügelplatte, Mittelhirn, Pons, Medulla oblongata seltener N. V, VI, X → Rhombenzephalitis (i.d.R. letal) Stadien (!): • Prodromalstadium 1-4 Tage • Psychotische Symptome (z..B. Wernicke-Aphasie) mit Fieber und Meningismus • Krampfanfall (komplex-fokal → generalisiert) • Sopor → Koma (intrakranielle Drucksteigerung) 41 Herpes-Simplex-Enzephalitis (HSVE) Diagnostik Lumbalpunktion, Liquor-PCR, EEG Bildgebende Verfahren MRT (T2-gewichtet) Differentialdiagnose Therapie Reye-Syndrom, ADEM, Hirnvenenthrombose, Hirninfarkt ACV 3x 10mg/kg KG/d i.v. für 14-21 Tage Forcarnet 2x 60mg/kg KG/d i.v. Cefotaxim o. Ceftriaxon Ampicillin (bei Verdacht auf Listeriose) ITS, Hirndruck senken, antikonvulsiv 42 Herpes-Simplex-Enzephalitis (HSVE) klinisch mehrphasiger Verlauf neurologische Symptomatik 1.-2. Tag CCT normal Liquor pathologisch MRT pathologisch EEG pathologisch Verdacht Virusenzephalitis Verdacht HSVE HSV-PCR in CSF positiv HSVE gesichert ab 10. Tag ITS & ACV + Cephalosporin spezifische intrathekale Antikörperproduktion Fortsetzung ACV-Therapie für 14-21 Tage 43 Myelitis 1 parainfektiös oder allergisch, demyelinisierend 1-4 Wochen nach Infektion oder Impfung Erreger: Masern-, Mumpsvirus, HSV-2, HIV, VZV (Zoster), Poliovirus, HTLV1 Pathogenese: hämatogen oder transneural → weiße Substanz (Poliomyelitis: graue Substanz) Klinik: schlaffe > spastische Lähmung, Sensibilitätsstörung HSV-2 (H.genitalis) → akuter Harnverhalt Polio: Zwerchfell- und Interkostalmuskulatur 44 Myelitis 2 Diagnostik: MRT (und Elektrophysiologie) lymphozytäre Pleozytose bis 200/µl Gesamteiweiß bis 80 mg/dl bei Polioverdacht:: 2 Stuhlproben bei VZV, HSV-2, Masern, Mumps, HIV: Klinik und PCR und AI (Serum-Liquor-Paar) bei HTLV1: Antikörper im Serum Differentialdiagnose: Leptospirosen, Rickettsiose raumfordernder Prozeß Tuberkulosespondylitis akute Exazerbation einer MS Therapie: Erfolg unsicher (Immunpathogenese!) ACV 3x 10mg/kg KG/Tag i.v. für 14 Tage (bei HSV-2) 45 Periphere Fazialisparese Inzidenz: 25/100.000 Einwohner/Jahr meist rezidivierend, bilateral in < 1 % Erreger: Borrelien und VZV HSV, CMV, Influenzaviren, HIV Pathogenese: kranielle Neuritis Störung der Blut-Liquor-Schranke → Ödem → immunvermittelte Demyelinisierung Klinik: einseitige Lähmung der Gesichtsmuskulatur, Parästhesien Rückbildung in 4-6 Wochen (bei 50%) prognostisch ungünstig: Hyperakusis, verminderte Tränensekretion, Alter >60 Jahre, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie Diagnostik: CCT, MRT, Liquor (PCR, Serologie) Therapie: spontane Rückbildung in 50-60 % Borrelien: Ceftriaxon oder Penicillin G oder Doxycyclin VZV: ACV 3x 5 mg/kg KG/d für 7 Tage + Steroide (initial 150 mg) 46 Polyneuroradikulitis (GBS) Inzidenz: 0,5/100.000 Einwohner/Jahr Erreger: assoziiert mit RT- oder GIT-Infektionen, Infektiöse Mononukleose C.jejuni, Mykoplasmen-Pneumonie, Zoster, Mumps selten: Borrelien, HIV, CMV Pathogenese: uneinheitlich, toxisch? neuroallergisch? Antikörper gegen Myelin und mehrere Viren im Liquor Klinik: aufsteigende Lähmung unter Einschluß von Hirnnerven, an den Beinen beginnend, symmetrisch; Verlauf: akut, subakut oder langsam progredient, chronisch-rezidivierend häufig initial Parästhesien; beidseitiger Fazialisbefall Diagnostik: Protein bis 300 mg/dl, Zellzahl normal, spezifische Antikörper Elektrophysiologie: distale Latenzen Therapie: ITS, Vermeidung von Komplikationen: Thrombose, Lungenemboli evtl. Kortiikosteroide, Plasmapherese 47 Slow-Virus-Infektionen Chronische Krankheitsprozesse, überwiegend ZNS befallen, keine etablierte Therapie Drei Kriterien: Inkubationszeit - langsame Progredienz Beschränkung auf ein Organ(system) Erreger: konventionelle Viren und Prionen 48 Charakteristika von Slow-Virus-Infektionen Prionen intra- und extrazelluläre Viruspartikel nicht nachweisbar kein Hinweis auf das Vorliegen von Nukleinsäure-Genomen kein Nachweis von Antigen oder Immunantwort ungewöhnliche Resistenz (Temperatur, UV- & Röntgenstrahlen, chemische Einflüsse) Konventionelle Viren Nachweis von Virusstrukturen Nukleinsäuregenom vorhanden unauffällige antigene Eigenschaften normales Resistenzverhalten 49 Humane Slow-Virus-Infektionen des ZNS Subakute spongioforme Enzephalopathien Subakute/chronische Enzephalomyelitiden SSPE (subakute sklerosierende Panenzephalitis) PRP PML (Progresssive Rötelnpanenzephalitis) (progressive multifokale Leukoenzephalopathie) Kuru Morbus Creutzfeld-Jacob Gerstmann-Sträußler-ScheinkerSyndrom Tödliche familiäre Insomnie (FFI) 50 Picorna-Viren Enterovirus Poliovirus Typ 1-3 Coxsackievirus A1-24 Coxsackievirus B1-6 ECHO-Virus 33 Typen Enteroviren Typen 68-71 Rhinovirus Humane Rhinoviren >100 Typen Aphthovirus Maul- und Klauenseuche-Virus 7 Typen Parechovirus Humanes Echovirus 22 51 Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (P ML) JC-Virus (Polyomavirus) 52 Pathognomonische Befunde bei SSPE • Humorale Hyperimmunreaktion im Liquor • Normale T-Zell-Funktionen • Nukleokapsideinschlüsse in Zellkern und Zytoplasma • Keine (infektiösen) Viruspartikel, kein “Budding” im ZNS • Keine Riesenzellbildung, kein CPE 53 Konsequenzen der Virusinfektion im ZNS Direkter Effekt: Destruktion Funktionsverlust Indirekter Effekt: Immunpathologie Autoimmunität 54 Masernvirus-Infektionen des ZNS Viruspartikel/ Antigen Histopathologie Infiltrate Pathogenese Ent- Gliose Einschlußmarkung körper APME -/- +/++ + - - Autoimmunreaktion MIBE +/+ (+) - + + Immunsuppression SSPE -/+ ++ - ++ ++ inkomplette Virusreplikation 55 Postinfektiöse Enzephalomyelitis (akute perivenöse, demyelinisierende Enzephalitis) • VZV geringe Morbidität und Mortalität • Masernvirus Mortalität >20 %, Defektheilungen • Rötelnvirus selten • Mumpsvirus selten • RT-Viren (influenza-, Adenoviren, RSV) relativ häufig (undiagnostiziert), geringe Morbidität 56 Virusinduzierte Autoimmunität im ZNS Postinfektiöse Enzephalomyelitis Masernvirus, Influenzaviren, VZV, Mumpsvirus, Rötelnvirus Postvakzinale Enzephalomyelitis Tollwutvirus, (Vakziniavirus) Multiple Sklerose verschiedene DNA/RNA-Viren 57 Ätiologie der Multiplen Sklerose Multiple Sklerose Genetik Umwelt spezifische Erreger Autoimmunität Mikrozirkulationsstörung Diät 58 Ätiologie der Multiplen Sklerose Autoimmunität Viren EBV HHV6 Retroviren Masern „Bürgerkrieg des Immunsystems“ IgG Banden TH1 TCR Bakterien Chlamydien 59 Virologische Diagnostik von ZNS-Infektionen • Erregernachweis aus Liquor PCR (Therapieindikation & Erfolgskontrolle) (Virusisolation, Antigennachweis) • Antikörperteste (immer Serum-Liquor-Paar) Antikörperindices (“Reiberschema”) Isoelektrische Fokussierung und Affinitätsimmunblot (Oligoklonalität) Routinesuchtests (ELISA, IFT, etc. z.B. FSME) 60 Entzündliche Erkrankungen des ZNS/PNS • Enzephalitis Erregerbedingte entzündliche Reaktion des Gehirns mit neurologischen Symptomen, Bewußtseinstörungen und entsprechendem Liquorbefund. Virus-Enzephalitis: akut - subakut, post- / parainfektiös - latent - Slow-Virus • Enzephalopathie Fluktuierende diffuse Hirnfunktionsstörung, psychische und vegetative Symptome, neurologische Herdsymptome, meist metabolisch • Meningitis Akute Erkrankung mit meningealem Reizsymtomatik (Gehirn, Rückenmark) • Polyneuropathien Sehr wechselhafte Symptomatik motorischer, sensibler und/oder vasomotorischer Störungen • Vaskulopathie Immunvaskulitis, Angiome, Kollagenose, Moya-Moya, Begleitartieriitis bei Meningitis, Meningoenzephalitis 61 Enzephalitis • Klinik Beginn mit Kopfschmerzen und Fieber, zunehmend: Wesensveränderung Müdigkeit, Abnahme der Vigilanz, Koma Krampfanfälle, Paresen, vegetative Reizsymptome, Hirnnervenausfälle • Diagnostik Erregernachweis im Liquor, Stuhl, Rachensekret, -abstrich, Serum Antikörper im Serum und Antikörperindex Serum/Liquor Liquor: Protein ↑, Pleozytose, Zucker ↓ EEG-Veränderungen Augenhintergrund: Stauungspapille, Optikusneuritis, -atrophie, Chorioretinitis • Therapie kausal oder symptomatisch • Prognose von Erreger, Therapiebeginn, Alter und Ausmaß des Hirnprozesses abhängig Spätschäden: Anfallsleiden, Demenz, Lähmungen 62 Enzephalitis • Herpesenzephalitis (HSVE) aszendierende Infektion bei Neugeborenen, später antero- oder retrograder axonaler Transport (70% Reaktivierung, >95 % HSV-1) fieberhafte Prodromi (mit und ohne Exanthem), Krämpfe, Sprachstörungen, Wesensänderung, Automatismen temporale Herdzeichen im EEG und CCT/MRT ACV-Therapie auf Verdacht, PCR im Liquor (14-21 Tage) DD: Abszess, Tumor, subdurales Hämatom, Infarkt, Hirnvenenthrombose • Subakute Sklerosierende Panenzephalitits (SSPE) Myelinabbau im Marklager der Hemisphären, bildgebend: kortikale Atrophien, Hirnstamm- und Kleinhirnatrophie, Parenchymläsionen, Hydrocephalus Enzephalitits, Myoklonien, typisches EEG (Radermecker-Komplexe) 63
