Cisplatin "Pfizer" CS 1 mg/ml-Konzentrat zur

Cisplatin "Pfizer" CS 1 mg/ml-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 ml enthält 1 mg Cisplatin.
3. Darreichungsform
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Cisplatin ist als Monosubstanz, vor allem aber in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen zur palliativen Behandlung folgender
maligner Neoplasien wirksam: Hodentumore (einschließlich extragonadaler Keimzelltumore), Ovarial-, Blasen-, Prostata-, Cervix-, Endometriumkarzinom,
Bronchialkarzinome (klein- und nicht -kleinzellig), Ösophaguskarzinom; Tumore im Kopf- und Halsbereich; Neuroblastom; Sarkome; Melanome; Plattenepithelkarzinom; zur Kombinationstherapie bei rezidivierenden Lymphomen
Cisplatin 1 mg/ml wird speziell angewendet: Präoperativ bei Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich sowie bei Plattenepithelkarzinomen der Zunge und des Mundbodens.
Prä- und postoperativ beim Osteosarkom.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosierung richtet sich nach dem therapeutischen Effekt und der individuellen Ansprechbarkeit. Für Erwachsene und Kinder gelten im allgemeinen folgende Dosierungsrichtlinien:
Dosierungsmöglichkeiten je
Cisplatindosis
Therapiezyklus
einmalig (alle 4 Wochen)
50 – 120 mg/m2
oder an den Tagen 1 und 8
50 mg/m2
oder an 5 aufeinanderfolgenden
15 – 20 mg/m2
Tagen
Die genannten Therapiezyklen werden im Abstand von 3 – 4 Wochen, entsprechend dem klinischen Verlauf, wiederholt. Cisplatin kann als Monosubstanz
oder im Rahmen einer Polychemotherapie eingesetzt werden. Die Dosis in der Kombinationstherapie ist entsprechend dem angewandten Schema zu variieren.
Anwendungshinweise
Vor der Verabreichung von Cisplatin Infusionslösung soll eine Flüssigkeitszufuhr durch i. v. Infusion von 1 – 2 Litern physiologischer Kochsalzlösung in 8 – 12
Stunden erfolgen.
Cisplatin Infusionslösung sollte im Bypass mit 2 Litern Infusionsflüssigkeit (Glukose, Natriumchlorid, Mannit), z. B. einer Mischung aus 250 ml Mannitlösung
15%, 750 ml Natriumchloridlösung 0,9% und 1000 ml Glukoselösung 10% appliziert werden (die unverdünnte Lösung darf nicht injiziert werden). Die Lösung
wird innerhalb von 6 – 8 Stunden intravenös infundiert. In den folgenden 24 Stunden ist für reichliche Flüssigkeitszufuhr und entsprechende Urinproduktion
(etwa 150 ml Urin/Stunde) zu sorgen.
Cisplatin kann auch intraperitoneal und intraarteriell (unverdünnt) verabreicht werden.
Bei einer intraarteriellen Cisplatin Therapie ist ebenfalls eine ausreichende Hydratation unbedingt notwendig, wobei am Tag vor der Cisplatin Gabe eine
forcierte Diurese mit einer Flüssigkeitsmenge von 3 Liter/m²/12 Stunden durchzuführen ist. Die Flüssigkeit kann auch p. o. verabreicht werden. 15 Minuten
vor der Cisplatin Gabe sind 50 ml/m² Mannit 20% zu infundieren. Nach der Cisplatin Applikation ist eine forcierte Diurese mit 3 Liter/m²/12 Stunden einzuhalten. Anschließend ist eine Erhaltungsflüssigkeitsmenge von 1,8 Liter/m²/12 Stunden zu verabreichen. Bis 72 Stunden nach der Cisplatin Gabe ist eine Erhaltungsflüssigkeitsmenge von 2 Liter/m²/24 Stunden zu geben.
Konzentrierte Cisplatinlösungen zur intraarteriellen regionalen Tumortherapie
Cisplatin 1 mg/ml wird 1:1 mit 0,9% NaCl-Lösung verdünnt (0,5 mg Cisplatin/ml Lösung) über ein bis mehrere Stunden (12 – 24 Stunden) mittels Katheter in
die zu therapierende Region appliziert.
Verschiedene Autoren empfehlen dabei eine Heparinisierung mit 500 bis 1000 IU Heparin pro Applikation; es wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur zu
beachten.
Bei höheren Verdünnungen gelten die für eine Cisplatin Therapie allgemein üblichen Anwendungsarten.
Unverbrauchte Reste sind zu verwerfen. Siehe auch ”Hinweise für die Handhabung”.
Kurzinfusion
Unmittelbar vor Applikation der Cisplatindosis wird eine 20%ige Mannitlösung injiziert, wobei sich die Menge nach der Nierenfunktion und dem Therapieschema (z. B. 100 ml 10 – 20%ige Mannitlösung pro 20 mg/m2 Cisplatin) richtet. Cisplatin wird anschließend mit 100 ml physiologischer Kochsalzlösung
gemischt und etwa innerhalb von 15 Minuten infundiert.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen Cisplatin oder andere Platinverbindungen
• schwere Nierenschäden
• generalisierte Infektionen
• Knochenmarksdepression sowie Exsikkose
• Varizellen (auch kürzliche Exposition)
• Herpes zoster
• Gicht
• Uratsteine
• periphere Cisplatin-bedingte Neuropathie
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Cisplatin ist eine hoch toxische Substanz mit einer relativ engen therapeutischen Breite und die Wahrscheinlichkeit, eine therapeutische Wirkung ohne toxische Begleiterscheinungen zu erzielen, ist gering. Es wird daher empfohlen, Cisplatin nur in Krankenhäusern unter Aufsicht eines in Chemotherapie erfahrenen Arztes zu verabreichen (siehe „Hinweise für die Handhabung“).
Besondere Vorsicht ist geboten bei
• vorausgegangener Chemo- oder Strahlentherapie
• Eine eventuell auftretende Hyperurikämie kann durch die Gabe von Allopurinol kompensiert werden.
• Hypomagnesämie und Hypokalzämie kann meist durch entsprechende Substitution kompensiert werden.
• Sowohl weibliche als auch männliche Patienten müssen während und auch nach Abschluss der Therapie für einen entsprechenden Konzeptionsschutz
sorgen.
Nach Organsystemen geordnet
• Niere: Cisplatin verursacht eine kumulative Nephrotoxizität. Die Nierenfunktion und die Serumelektrolyte (Magnesium, Natrium, Kalium und Calcium)
sollten vor Beginn der Cisplatin Therapie und vor jedem neuen Zyklus kontrolliert werden. Um eine ausreichende Urinproduktion aufrecht zu erhalten und
um die renale Toxizität zu vermindern, sollte Cisplatin als i. v. Infusion über 6 – 8 Stunden verabreicht werden (siehe „Dosierung und Art der Anwendung“).
Außerdem ist vor Beginn der Behandlung eine intravenöse Hydratation mit 1 – 2 Litern Flüssigkeit über 8 – 12 Stunden empfohlen, gefolgt von einer entsprechenden Hydratation über die folgenden 24 Stunden. Ein neuerlicher Therapiezyklus sollte erst durchgeführt werden, wenn das Serum-Kreatinin unter
1,5 ml/100 ml bzw. der BUN unter 25 mg/100 ml gefallen ist. Besondere Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potentiell nephrotoxischen Substanzen (siehe „Wechselwirkungen“).
• Knochenmark: Bei Patienten, die mit Cisplatin behandelt werden, sollte das Blutbild regelmäßig überwacht werden. Obwohl die Hämatotoxizität im allgemeinen nur mäßig und reversibel ist, können schwere Thrombozytopenie und Leukopenie auftreten. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sind bei Patienten
mit Thrombozytopenie empfohlen: Bei invasiven Untersuchungen ist auf Anzeichen von Blutungen oder Quetschungen zu achten; bei Untersuchungen von
Harn, Stuhl und Erbrochenem auf okkultes Blut. Auf Aspirin und andere nichtsteroidale Antirheumatika sollte verzichtet werden. Bei Patienten mit Leukopenie sollten Anzeichen von Infektionen sorgfältig beobachtet werden; eine unterstützende Antibiotika-Behandlung oder die Transfusion von Blutprodukten
könnten erforderlich sein.
• Gehör: Cisplatin kann eine kumulative Ototoxizität verursachen, die eher bei hohen Dosierungen auftritt. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Audiometrie durchgeführt werden. Wenn Gehörsymptome auftreten oder Gehörveränderungen klinisch evident sind, sollten die Audiogramme regelmäßig wiederholt werden. Eine klinisch signifikante Verschlechterung der Hörfunktion kann eine Dosisreduktion oder einen Abbruch der Therapie erforderlich machen.
• ZNS: Cisplatin kann Neurotoxizität induzieren, daher ist eine neurologische Untersuchung bei Patienten vor einer Cisplatin Therapie angezeigt. Da diese
Schädigungen irreversibel sein können, ist es empfohlen, die Cisplatin Behandlung bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer Neurotoxizität abzubrechen.
• Außerdem sollten Patienten hinsichtlich etwaiger anaphylaktoider Reaktionen beobachtet werden. Geeignete Einrichtungen und Medikation müssen vorhanden sein, um solche Reaktionen sofort behandeln zu können.
Impfstoffe
Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder lebenden attenuierten Impfstoffen bei Patienten mit einer Immunbeeinträchtigung durch eine Chemotherapie,
einschließlich Cisplatin, kann zu schwerwiegenden oder potenziell letalen Infektionen führen. Impfungen mit einem Lebendimpfstoff sind daher bei Patienten
unter Behandlung mit Cisplatin zu vermeiden. Inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, allerdings kann das Ansprechen auf solche Impfstoffe reduziert sein.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Cisplatin wird in der Regel in Kombination mit antineoplastischen Substanzen angewendet, die ähnliche zytotoxische Wirkungen haben, daher ist mit additiven Toxizitätsreaktionen zu rechnen. Andere bekannte Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind:
• Nephrotoxische Substanzen: Aminoglykosidantibiotika, wenn sie gleichzeitig oder binnen 1 – 2 Wochen nach der Cisplatin Therapie verabreicht werden,
können die nephrotoxischen Wirkungen potenzieren. Die gleichzeitige Verabreichung anderer nephrotoxischer Substanzen (z. B. Amphotericin B) ist während der Cisplatin Therapie nicht empfohlen. Für eine verstärkte Diurese sollte kein Schleifendiuretikum (z. B. Furosemid) verwendet werden (Gefahr einer
Tubulusschädigung).
• Ototoxische Substanzen: Die gleichzeitige und/oder sequentielle Verabreichung von ototoxischen Substanzen, wie z. B. Aminoglykosidantibiotika oder
Schleifendiuretika kann die Gefahr einer Ototoxizität erhöhen. Dies gilt besonders bei einer bestehenden Nierenfunktionsstörung.
• Wenn gleichzeitig mit Cisplatin Antihistaminika wie Buclicin, Cyclizin, Meclozin, Trimethobenzamid, Loxapin oder Thioxanthene oder Phenothiazine
verabreicht werden, so können diese Substanzen etwaige Symptome von Ototoxizität wie Schwindel oder Tinnitus maskieren.
• Substanzen die renal ausgeschieden werden: Literaturdaten lassen annehmen, dass Cisplatin die Ausscheidung von Bleomycin und Methotrexat (möglicherweise als Folge der cisplatininduzierten Nephrotoxizität) verändern und ihre Toxizität verstärken kann.
• Antikonvulsiva: Bei gleichzeitiger Gabe von Cisplatin und Phenytoin können die Serumkonzentrationen von Phenytoin vermindert sein; wahrscheinlich
wegen der reduzierten Absorption und/oder dem erhöhten Metabolismus. Bei diesen Patienten sollte der Serumspiegel von Phenytoin kontrolliert und bei
Bedarf eine entsprechende Dosisanpassung vorgenommen werden.
• Gichtmittel: Cisplatin kann die Konzentration von Harnsäure im Blut erhöhen. Daher kann bei Patienten, die gleichzeitig Gichtmittel wie Allopurinol, Colchicin, Probenecid oder Sulfinpyrazon erhalten, eine Dosisanpassung dieser Substanzen notwendig sein, um die Hyperurikämie und die Gicht unter Kontrolle zu halten.
Durch gleichzeitige Gabe von Ifosfamid wird die Eiweißausscheidung erhöht. Cisplatin sollte nicht gleichzeitig mit Chelatbildnern (z. B. Penicillamin) verabreicht werden, da die Wirksamkeit von Cisplatin herabgesetzt wird.
Wegen der immunsuppressiven Wirkung von Cisplatin sollte bei Verabreichung eines Lebendimpfstoffes ein Abstand von 3 Monaten zwischen CisplatinTherapie und Impfung eingehalten werden.
Diagnostische Wechselwirkungen: BUN, Kreatinin und Harnsäure steigen an, Kreatinin-Clearance, Kalzium, Magnesium, Kalium und Phosphat sinken ab.
Eisen kann ansteigen; selten Albuminverminderung.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Cisplatin hat in Tierstudien teratogene, embryotoxische, kanzerogene und mutagene Wirkungen gezeigt. Es kann daher angenommen werden, dass Cisplatin, während der Schwangerschaft verabreicht, dem Fetus schadet. Patientinnen, die während einer Schwangerschaft mit Cisplatin behandelt werden oder
die während der Therapie schwanger werden, müssen über die potentiellen Gefahren für den Fetus aufgeklärt werden.
Es konnte nicht einwandfrei festgestellt werden, ob Cisplatin in die Muttermilch übergeht; die spärlich vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass dies nicht
der Fall ist. Wegen dem großen Gefahrenpotential für den Säugling wird jedoch vom Stillen während der Cisplatin-Behandlung dringend abgeraten.
Während und nach einer Cisplatin Therapie ist für einen sicheren Konzeptionsschutz zu sorgen, dies gilt für männliche ebenso wie für weibliche Patienten.
Wenn nach Abschluss der Therapie Kinderwunsch besteht, sollte zunächst unbedingt eine genetische Beratung erfolgen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Vorsicht ist geboten im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Niere: Eine kumulative und dosisabhängige Nierenfunktionsstörung ist die wichtigste dosislimitierende Nebenwirkung von Cisplatin. Sie kann durch eine
Verabreichung in Form von 6 – 8 Stunden-Infusionen, durch gleichzeitige i. v. Hydratation und durch forcierte Diurese wesentlich reduziert werden.
Die kumulative Toxizität kann schwerwiegend sein und bleibt ein Problem. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, die mit einer Zerstörung der Tubuli
einhergeht, kann in der zweiten Woche nach Verabreichung von Cisplatin auftreten und zu einem Anstieg des Serumkreatinins, BUN und der SerumHarnsäure bzw. einer Verminderung der Kreatinin-Clearance führen.
Die einmalige Verabreichung mittlerer Dosen führt häufig zu geringen, innerhalb von 2 – 4 Wochen reversiblen Nierenfunktionsstörungen, eventuell Mikrohämaturie. Sehr hohe oder in kurzen Zeitabständen verabreichte Dosen können irreversible Schäden durch Tubulusnekrose mit Anurie und Urämie verursachen.
Nach intraperitonealer Instillation von Cisplatin wurde ebenfalls über Nierenversagen berichtet.
Cisplatin kann auch schwere Elektrolytstörungen verursachen, vor allem in Form von Hypomagnesiämie, Hypokalzämie (Symptome: Muskelzucken, Krämpfe, Klonus, Tremor, karpopedale Verkrampfungen, Tetanie) und Hypokaliämie zusammen mit einer Dysfunktion der renalen Tubuli.
Blutbildendes System: Die oft auftretende Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion ist dosisabhängig und bei den üblichen Dosierungen meist leicht bis
mäßig. Sie ist reversibel und äußert sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Der Abfall der Leukozyten bzw. Thrombozyten tritt im allgemeinen
zwischen der 2. und 3. Woche auf. Die Erholung beträgt üblicherweise 4 Wochen. Nach hohen Dosen (mehr als 150 mg/m2) kann es zu schweren Beeinträchtigungen des Knochenmarks kommen (Agranulozytose, Osteomyelofibrose). Cisplatin kann auch Anämie verursachen; diese ist nicht dosisabhängig und
wird manchmal durch Hämolyse verursacht. Es gab einige wenige Berichte über das Auftreten von akuter myelogener Leukämie und myelodysplastischen
Syndromen bei Patienten, die mit Cisplatin behandelt worden waren, aber in den meisten Fällen trat dies bei Kombination mit anderen potentiell leukämogenen Substanzen auf.
Gehör: Bei etwa 10% der Patienten kann es zu einseitigem oder beidseitigem üblicherweise reversiblen Tinnitus und/oder Gehörverlust in hohen Frequenzen
kommen. Diese Nebenwirkung ist dosisabhängig und tritt bei hochdosierter Stoßtherapie häufiger auf als bei wiederholter Verabreichung niedriger Einzeldosen. Sie tritt bei sehr jungen oder sehr alten Patienten häufiger auf. In diesen Fällen sollte daher die Gehörfunktion während der Behandlung überwacht
werden.
Nervensystem: Nach längerer Verabreichung von Cisplatin, seltener nach der ersten Gabe, treten manchmal periphere Neuropathien mit Verlust des Tastsinns und Krämpfe auf. Diese sind üblicherweise sensorisch (z. B. Parästhesien der oberen und unteren Extremitäten). Es kann aber auch zu motorischen
Störungen, verminderten Reflexen und Schwäche in den Beinen kommen. Autonome Neuropathie, undeutliche Sprache, Geschmacksverlust und Erinnerungsverlust, Verwirrtheitszustände, Lähmungen können auftreten. Die periphere Neuropathie kann bei manchen Patienten irreversibel sein. Cerebrovaskuläre Ereignisse wurden bei Patienten unter Cisplatin Behandlung beobachtet. In seltenen Fällen sind nicht nur Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen,
sondern auch mit Blindheit beobachtet worden, die nach sofortigem Absetzen von Cisplatin reversibel waren.
Gastrointestinaltrakt: Übelkeit und Erbrechen, Anorexie, Geschmacksverlust, Bauchschmerzen und Enteritis treten bei einem Großteil der Patienten binnen
1 – 4 Stunden nach der Gabe von Cisplatin auf und dauern bis zu 24 Stunden. In seltenen Fällen können sie auch bis zu 1 Woche anhalten. Die Schwere
dieser Symptome kann durch Aufteilung der Gesamtdosis eines Zyklus auf niedrigere Dosen, die einmal täglich durch 5 Tage verabreicht werden, gelindert
werden. Auch die prophylaktische Gabe von Antiemetika bzw. Neuroleptika ist möglich.
Herz: Selten Herzrhythmusstörungen, EKG-Veränderungen, vereinzelt Bradykardie, Tachykardie, Herzversagen (Herzstillstand)
Leber: Selten kommt es zu reversiblen Funktionsstörungen mit Erhöhung der Serumtransaminasen, Leberfibrose. Eine selten beobachtete Albuminverminderung könnte mit der Cisplatin Therapie in Zusammenhang stehen.
Augen: Optikusneuritis, Papillenödem und kortikale Blindheit wurden selten beobachtet. Diese Erscheinungen sind im allgemeinen nach Absetzen von
Cisplatin reversibel.
Sonstige: Häufig Hyperurikämie (Behandlung mit Allopurinol); weiters können auftreten: schmerzhafte Gynäkomastie, Störungen der Spermatogenese und
der Ovulation, Haarausfall, metallische Zahnfleischablagerungen, Myalgie, Pyrexie sowie lokale Veränderungen (Schwellungen, Erytheme, Hautulcera,
Cellulitis, Hautnekrosen, lokale Phlebitiden), sekundäre, nicht-lymphatische Leukämie, Immunsuppression. Zu pulmonaler Toxizität kam es bei Patienten, die
Cisplatin in Kombination mit Bleomycin oder 5-Fluorouracil erhielten.
Akute ischämische Reaktionen (z. B. Angina pectoris, Raynaud-Syndrom) können insbesondere in Kombination mit anderen Zytostatika, unabhängig von
Dosierung und Therapiedauer, auftreten.
Cisplatin kann die männliche Fertilität beeinträchtigen: es wurden Schädigungen der Spermatogenese und Azoospermie beobachtet. Obwohl die Schädigung
der Spermatogenese reversibel sein kann, sollten Männer, die eine Cisplatin Therapie erhalten, auf diese mögliche Schädigung der männlichen Fertiltiät
hingewiesen werden.
Hypersensibilität: Anaphylaktische und anaphylaktisch-ähnliche Reaktionen mit Erhöhung der Herzfrequenz, Blutdruckabfall, Atemnot und Ödemen, allergischem Fieber können kurze Zeit nach Verabreichung von Cisplatin auftreten. Selten wurde urtikariell-maculopapulöser Rash berichtet. Diese Reaktionen
können durch die Gabe von Sympathomimetika, Kortikoiden oder Antihistaminika beherrscht werden.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der intraarteriellen Therapie: Hautnekrosen in der Nähe der Applikationsstelle als Folge von Extravasaten.
Magenulcerationen nach Applikation von Cisplatin in die Leberarterie.
Bezüglich therapeutischer Maßnahmen bei den erwähnte Nebenwirkungen siehe ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”.
4.9 Überdosierung
Bei einer akuten Überdosierung mit Cisplatin treten die beschriebenen Nebenwirkungen verstärkt auf (z. B. Nierenversagen, schwere Knochenmarksdepression, stark fallende Leukozyten-, Thrombozyten-, und Erythrozytenwerte, therapieresistente Übelkeit und Erbrechen, schwere neuro-sensorische Nebenwirkungen, Leberversagen o.ä.). Es kann auch zum Tod kommen.
Ein spezifisches Antidot für Cisplatin ist nicht bekannt.
Eine Hämodialyse ist nur bis zu 3 Stunden nach der Verabreichung wirksam, da Cisplatin sehr rasch und extensiv an Plasmaproteine gebunden wird.
Ferner sollten die Symptome einer Überdosierung mit den üblichen Maßnahmen unterstützend behandelt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
ATC-Code: L01XA01
Cisplatin ist ein anorganischer Schwermetallkomplex des zweiwertigen Platins mit einer definierten Anordnung der Liganden.
Seine zytozide Wirkung beruht ähnlich wie bei den Alkylantien auf einer Quervernetzung der DNA-Einzel- und Doppelstränge durch Platinierung mit einer
Störung der Matrizenfunktion der DNA. Dadurch werden die RNS-Synthese und die Replikation gestört. Cisplatin wirkt zellphasenunspezifisch und auch auf
ruhende Zellen zytozid. Durch die gleichzeitige Therapie mit anderen Chemotherapeutika wird die Antitumorwirkung synergistisch gesteigert.
Neben Tumorzellen sind die Zielgewebe solche mit einer raschen Zellproliferation wie das Knochenmark, die Gastrointestinalmucosa und die Gonaden.
Cisplatin hat auch immunsuppressive, strahlensensibilisierende und antimikrobielle Eigenschaften.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach intravenöser Applikation von Cisplatin nimmt die Gesamtplatinkonzentration im Plasma biphasisch ab.
Einer raschen initialen Phase mit einer Halbwertszeit von t1/2α = 23 – 49 Minuten folgt eine langsame zweite Phase mit einer Halbwertszeit t1/2β = 58 – 73
Stunden, bedingt durch die starke Plasmaproteinbindung des Platins (ca. 90% nach 3 h).
Die höchsten Platinkonzentrationen findet man in den Nieren, in der Leber und in den Ovarien und Uterus. Das Platin in Cisplatin, aber nicht Cisplatin selbst,
wird rasch und extensiv an Gewebe und Plasmaproteine, einschließlich Albumin, γ-Globulin und Transferrin, gebunden. Nach wiederholten Behandlungszyklen scheint Platin in Körpergeweben zu kumulieren - es wurde in einigen Geweben bis zu 6 Monate nach der letzten Gabe der Substanz gefunden.
Der Metabolismus von Cisplatin ist noch nicht endgültig abgeklärt. Die Biotransformation erfolgt durch rasche nicht-enzymatische Umwandlung in inaktive
Metabolite, die noch nicht genau identifiziert wurden.
Untersuchungen zur Bestimmung der Plasmahalbwertszeit von Gesamtplatin zeigten große interindividuelle Unterschiede und auch große Unterschiede
zwischen den einzelnen Studien: 2 – 72 Stunden bei normalen Personen und 1 – 240 Stunden bei Patienten mit terminaler Nierenschädigung. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren. Die Auswirkungen einer Störung der Nierenfunktion auf die Ausscheidung von Cisplatin und seine platinhältigen
Produkte wurden noch nicht vollständig evaluiert.
Zusammenhänge zwischen den Plasmakonzentrationen von Cisplatin oder Platin und der therapeutischen Wirksamkeit oder Nebenwirkungen sind nicht
eindeutig geklärt. Allerdings lassen Ergebnisse von in vitro Studien annehmen, dass nur nicht-proteingebundene Cisplatinprodukte zytotoxisch sind. Es gibt
auch Hinweise darauf, dass Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte Plasmaspiegel von nicht-proteingebundenem Platin haben können.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die therapeutische Breite von Cisplatin ist relativ eng. Die am häufigsten aufgetretenen toxischen Symptome waren Emesis, Anorexie, Nephrotoxizität,
Lymphopenie und artspezifische Ototoxizität.
Bei chronischer Gabe von Cisplatindosen, welche den 10-fachen der Humandosen entsprechen, kommt es bei Ratten zu Nierenschäden, bei Hunden zu
Nierenschäden und schweren gastrointestinalen Störungen und bei Meerschweinchen zu Gehörschäden.
Da die Plazenta keine Barriere für Cisplatin darstellt, wurde bei Mäusen und Ratten eine erhebliche Embryotoxizität und Teratogenität festgestellt mit einer
embryonalen LD50 bei Ratten von 2,88 mg/kg am 6. Tag. Cisplatin besitzt mutagene Eigenschaften.
Die Untersuchungen von Cisplatin auf Karzinogenität wurde an Hamstern, Mäusen und Ratten durchgeführt. Es wurde eine erhebliche spontane Transformationsfrequenz gemessen, die auftretenden Krankheitsbilder waren vor allem Gesichtspapillome und Sarkome in der Bauchhöhle.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid, Mannitol, Salzsäure, Natronlauge, Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Bei Kontakt mit Aluminium wird Cisplatin abgebaut. Da Aluminium das Platin aus dem Cisplatinmolekül unter Bildung einer schwarzen Ausfällung verdrängt,
was mit einem Aktivitätsverlust verbunden ist, sollten für die Zubereitung oder Verabreichung der Substanz keine Nadeln, Spritzen, Katheter oder Infusionsbestecke aus Aluminium verwendet werden.
In Lösungen mit einem niedrigen Chloridgehalt zerfällt Cisplatin; das Verdünnungsmittel, das bei der Verabreichung verwendet wird, sollte zumindest eine
Chloridkonzentration entsprechend 0,45% Natriumchlorid haben.
Chelatbildner sollten nicht gleichzeitig verwendet werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
24 Monate.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung
Zwischen 15 °C und 25 °C lagern.
Lichtschutz erforderlich.
Die gebrauchsfertige Lösung muss innerhalb 24 Stunden verwendet werden. Sie ist bei Raumtemperatur und vor Licht geschützt zu lagern.
Der Lichtschutz ist auch während der Infusion erforderlich.
Nur zur einmaligen Verwendung. Unverbrauchte Reste sind zu verwerfen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
1 x 50 ml Kunststoffstechampulle (Polypropylen) mit Gummistopfen und Aluminiumkappe
CS (= cytosafe)
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Cisplatin ”Pfizer” CS - Infusionslösung kann mit 0,9% Natriumchloridlösung oder 5% Glukoselösung (mit 0,45% Natriumchloridlösung) verdünnt werden.
Nur klare, farblose bis schwach gelbliche Lösungen verwenden.
Wegen der Toxizität der Substanz werden folgende Schutzmaßnahmen für das Personal empfohlen:
• Das Personal muss in mit der Technik der Rekonstitution und Handhabung vertraut sein.
• Schwangere sind vom Umgang mit diesem Arzneimittel auszuschließen.
• Tragen von Schutzkleidung (Schutzbrille, Mantel, Einmalhandschuhe und -maske) ist unerlässlich.
• Eine geeignete Arbeitsfläche (vorzugsweise eine Sicherheitswerkbank mit Laminar-flow oder Zytostatikawerkbank) soll für die Rekonstitution bestimmt und
mit einer saugfähigen Unterlage auf flüssigkeitsdichter Folie zur Einmalverwendung bedeckt werden.
• Alle Gegenstände, die zur Anwendung oder Reinigung verwendet werden, inklusive Handschuhe, sind in Hochrisikoabfallbehältern der Hochtemperaturverbrennung zuzuführen.
• Beim Verschütten oder bei Austritt der Substanz sollten die kontaminierten Gegenstände in einer 10%igen Natriumhypochloritlösung eingeweicht und
anschließend mit Wasser nachgespült werden.
• Wenn die Substanz mit der Haut in Verbindung kommt, wird der betroffene Bereich mit Seife und Wasser oder mit einer Natriumbicarbonatlösung gründlich
gereinigt. Die Reibung der Haut mit einer Bürste wird dabei nicht empfohlen.
• Bei Augenkontakt soll das Lid zurückgezogen und das Auge mindestens 15 Minuten lang mit Wasser gespült werden. Anschließend ist sofort ärztliche
Versorgung empfohlen. Die Hände sollten nach Entfernen der Handschuhe immer gewaschen werden.
7. Inhaber der Zulassung: Pfizer Corporation Austria, Wien.
8. Zulassungsnummer: 1–24002
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 27. Februar 2001/27. Februar 2006.
10. Stand der Information: April 2008.
Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.