Integration und Organ Spezialisierung 1. Organspezialisierung

12.12.2008
Voet Biochemistry 3e
© 2004 John Wiley & Sons, Inc.
Energie Metabolismus: Integration und Organ Spezialisierung
1. Organspezialisierung
3. Metabolische Homeostase: Regulation von
Apetit, Energieverbrauch und Körpergewicht
2.
Hormonelle Kontrolle des Energiemetabolismus
4.
Störungen im Energiemetabolismus
1. Organspezialisierung
Hauptwege und Strategien im Energiemetabolismus
Glucagon/Insulin
Verhältnis bestimmt:
1) Glycogenmetabolismus
2) Fettsäuremetabolismus
Cytosolisch:
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3e 1055
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Glycolyse, Glycogen Synthese und
Degradation, Fettsäuresynthese,
Pentosephosphatweg
Mitochondrial:
Fettsäure Abbau, Citronensäurecyclus,
Und oxidative Phosphorylierung
In beiden:
Gluconeogenese, Aminosäureabbau
Fluss der Metaboliten durch membranen
Mediiert durch spezifische Carrier die
Reguliert werden können.
1
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Figure 22-1
Figure 22-2
Rote Pfeile=
guter Ernährungszustand
2
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A. Das Gehirn braucht kontinuierliche Glucosezufuhr
Hohe Respirationsrate -> 20% des O2 Verbrauchs im ruhenden Körper
-> dagegen nur 2% der Körpermasse.
Unabhängig vom Zustand geistiger Aktivität (Schlaf und Wachzustand gleich).
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Energie im Hirn um Plasmamembran Na+ - K+ - ATPase zu versorgen. -> Erhaltung des Membranpotentials
Hirn braucht Glukose in ausnahmefällen (Hungern) Ketonkörper.
-> kein Speicher -> ständige Versorgung über Blutstrom.
-> bei weniger als der Hälfte des Normalwertes -> Hirnstörungen
d.h. bei Insulinüberdosierung -> Koma und Tod.
-> Leber muss Glukosespiegel im Blut konstant halten.
B. Muskel
1) Glucose gespeichert in form von Glykogen.
2) Glucose kann aber nicht exportiert werden da keine Glucose-6-phosphatase -> Muskel Kohlenstoff
Metabolismus dient nur dem Muskel
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3) Muskel kann dennoch als Energiespeicher funktionieren über den Abbau von Protein.
Aminosäuren zu Pyruvat -> Alanin -> Blutstrom -> Leber (=Glucose-Alanin cycle)
4) Muskel nimmt nicht direkt Teil an Gluconeogenese -> keine Glucagon Rezeptoren
5) Muskel Rezeptoren für Adrenalin -> reguliert Glykogen Abbau -> Flucht (Glukagon unabhängig)
6) Herz und Skelettmuskel verschiedene Isozyme der PFK2, Herz PFK2 gegensätzlich zu Leber
PFK2 reguliert die des Skeletmuskels gar nicht reguliert durch Phosophorylierung.
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Quelle von ATP während körperlicher Betätigung im Mensch
Figure 22-3
Muskelkontraktion kann anaerob sein unter starker Belastung
1) Muskelkontraktion ist ATP getrieben d.h. ist abhängig von Atmung.
2) In Ruhezustand brauchen Muskeln etwa 30% des konsumierten O2.
3) Bei hoher Belastung -> Phosphocreatinin + ADP -> Creatin + ATP.
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4) Bei Sprint nicht genug -> ATP Produktion durch Glykolyse von G6P und Lactat Produktion
-> O2- Verbrauch wird verzögert
und in die Leber verlegt ->
Sauerstoffschuld.
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Muskelermüdung hat eine Schutzfunktion
Ermüdung ist nicht begründet im Aufbrauchen von Glykogen
Grund: Protonen Produktion in der Glycolyse senkt den intramuskulären pH von 7 bis auf 6.4
Nicht wie irrtümlicherweise angenommen wegen lactat, denn bei pH7 und hohem lactat
funktioniert der Muskel noch perfekt.
Wie die Ansäuerung des Muskels Müdigkeit bewirkt ist nicht klar.
Erklärungsversuche: 1) Pi durch den Verbrauch von ATP steigt und präzipitiert
bei tiefem pH mit Ca2+ -> Muskelkraft herabgesetzt.
2) K+ das von kontraktierendem Muskel ausgeschüttet wird
kann zur Depolarizstion des Muskels führen
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Muskelermüdung = adaptation zur Verhinderung der Selbstzerstörung des Muskels bei
erschöpfter ATP Versorgung.
Das Herz ist ein aerobes Organ
Herzmuskel kontinuierlich, nicht intermittierend wie Skelettmuskel -> aerober Metabolismus
-> sehr viele Mitochondrien pro Zelle (bis zu 40% des Cytoplasmatischen Volumens) dagegen
Gewisse Skelettmuskelzellen fast keine Mitochondrien.
Brennstoffe: FS, Ketonkörper, Glucose, Pyruvat, Lactat
In Ruhezustand: FS bevorzugte Energiequelle des Herzens.
C. Fettgewebe speichert und
setzt Fettsäuren und
Hormone frei
Adipocyten
Wo: unter Haut, in der Abdominalhöhle, im Skelettmuskel, um Blutgefässe,
um Brustdrüse.
Menge: 70kg Mann -> 15 kg Fett. -> sichert Ueberleben für 3 Monate.
Aufgabe: Speicher, metabolische Homeostase
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Glycerophosphate
shuttle
Meiste FS aus der Leber -> esterifiziert mit glycerol-3-phosphat
-> Triacylglyceride gespeichert
Glycerol-3-phosphat aus DHAP welches aus Glycolyse oder
Gluconeogenese stammt. => Glyceroneogenese.
Hydrolisieren der Triacylglyceride hormonsensitiv (Glucagon,
Insulin, Adrenalin).
Aber auch glycerol-3-phosphate sensitiv:
cytosolic
NADH
=> Wenig glycerol-3-phosphate -> FS werden freigesetzt
Glucose Aufnahme beeinflusst FS Mobilisierung
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Fettleibigkeit ist das Resultat abnormaler metabolischer Kontrolle
Fettleibigkeit = 20% über dem Normalgewicht
Normalerweise Gewichtshomeostase und NahrungsaufNahme über einen Set-point geregelt.
Bei Fettleibigen dieser Set-point abnormal hoch.
Bei Abnehmen zu normalgewicht zeigen diese Individuen
Metabolische Symptome des Hungerns:
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-) Kälteempfindlich
-) 25% reduzierter Kalorienbedarf als normal
-) tiefe Herzrate
-) Verrückt nach Essen
Fettzellen von Fettleibigen:
gleich gross wie normale
mehr in der Anzahl
proliferieren viel mehr in Zellkultur als normale
-> Einmal differenzierte Adipocyten gehen nicht mehr verloren
-> möglicherweise versuchen Adipocyten eine gewisse Grösse beizubehalten
-> Beeinflussung des Metabolismus und somit des Apetits.
D. Leber
Die Leber ist das metabolische Verteilzentrum des Körpers
Nährstoffe werden im Blut im Gleichgewicht gehalten für den Verbrauch im
Hirn, Muskel und anderen Organen.
Nährstoffe die absorbiert werden im Darm in die Portal Vene ausgeschüttet, welche
Direkt in die Leber führt (Ausnahme Fettsäuren).
Die Leber ist ein Blutglukose Puffer
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Aufnahme und Abgabe von Glukose in Antwort zu Glukagon, Insulin, Adrenalin und Glukose.
Nach Carbohydratreicher Malzeit -> Blutglukose etwa 6mM (kurzfristig bis 11 mM).
-> Leber konvertiert Glukose zu G6P (durch Glukokinase, nicht Hexokinase
Glukokinase geringer Affinität zu Glukose, d.h. Konversion wird nur
gemacht wenn Glukose levels relativ hoch sind).
Leberzellen können Glukose direkt aufnehmen ! (im Gegensatz zu Muskel und Fettzellen) d.h. Insulin hat keinen
direkten Einfluss auf Glukoseaufnahme in Leberzellen.
Fructose -> siehe nächstes slide, Galactose und Mannose in Leber auch zu G6P bzw. F6P umgewandelt.
Ueber Nacht fasten -> Glukose etwa 4mM -> Glukose wird ins Blut abgegeben.
Lactat und Alanin aus Muskel werden in der Leber in Enerigemetabolismus eingespeist.
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hungern
genährt
Versorgung von
anderen Organen
Versorgung von
Leber und
anderen Organen
Figure 22-4
Metabolische Wege von G6P in der Leber
G6P ist im Zentrum des Carbohydrat
Stoffwechsels
Figure 22-5
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Der Weg von G6P variiert abhängig von den metabolischen Bedürfnissen
G6P an Scheideweg des Karbohydrat Metabolismus:
1) 2) 3) 4) Zu Glukose
Zu Glykogen
Zu Acetyl-CoA -> FS -> Phospholipide, Cholesterol, Gallensäuren
Pentose Phosphat Weg -> NADPH -> FS Biosynthese, Nukleotid
Biosynthese
Die Leber synthetisiert oder degradiert Triglyceride
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FS : Energiebedarf -> degradation -> AcetylCoA und Ketonekörper -> Blut
Eergiebedarf tief -> synthese von triglyceriden -> VLDL in Blut -> Adipocyten
In Leber FS Synthese und Abbau abhängig von FS Konzentration -> Teufelskreis
Da Synthese und Abbau somit im Gleichgewicht -> verhindert durch KompartmentIerung. -> FS oxidation in Mitochondrien, Syntese in Cytosol. -> geregelt durch
Carnitin palmitoyl transferase I (inhib. Durch MalonylCoA für FS Synth)
-> wenn Energiebedarf tief -> FS können
nicht in Mitochondrien. -> Energiebedarf der
Leber selber -> Abbau von Glukose
Leber -> keine Kettonkörper brauchbar da keine
3-ketoacyl-CoA Transferase -> unter
Hohem Energiebedarf FS Hauptbrennstoff nicht
Glukose oder Ketonkörper.
Aminosäuren sind wichtige metabolische Brennstoffe
Der Glykogenspeicher der Leber reicht um die Glukose levels für etwa 6 Stunden aufrecht zu
Erhalten. Danach Glukoneogenese aus Proteinen von Muskel (alanin) oder aus Harnstoffzyklus
Aus Glutamin.
Fett kann nicht zu Glukose umgewandelt werden in Tieren, da kein energetisch positiver Weg von
AcetylCoA zu oxalacetat existiert.
Die Leber ist die metabolische Hauptverarbeitungseinheit des Körpers
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Zusätzliche Funktionen:
Synthese von Blutplasmaproteinen
degradation von Porphyrinen und Nukleinsäurebasen
Speicher von Eisen
Detoxifizierung von Drogen und Giften (oxidation Cytochrome)
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E. Nieren
Filtern Harnstoff aus Blut
behält wichtige Metaboliten zurück
Hält pH Gleichgewicht aufrecht
Erreicht durch:
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Glutamin -> α-ketoglutarat + 2 NH4+
Glutamin zu NH4+ zur Exkretion von H+
Resultierendes α-ketoglutarat wird zu CO2 um HCO3- Pufferkapazität des Blutes
aufrechtzuerhalten.
Niere ist neben der Leber das einzige Organ das Gluconeogenese machen kann. Während
hungern generiert die Niere bis zu 50% des Glucosebedarfs im Körper.
F. Blut transportiert Metaboliten für Interorganmetabolismus
Glucose und Lactat werden im Cori Zyklus transportiert
starke Muskelalrbeit -> anaerobe Bedingungen
Figure 22-6
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Der Glucose-Alanin Zyklus transportiert Alanin zur Leber
Stickstoff wird vom Muskel zur Leber transportiert (Abfallentsorgung)
Figure 22-7
2. Hormonelle Kontrolle des Energiemetabolismus
Pancreas and adrenal gland secrete hormones
in response to metabolic fuels to maintain the
bodies homeostasis.
Insulin release is triggered by glucose in pancreas
Glucose enters pancreatic beta cells.
Glucokinase = beta cells glucose sensor
G6P is entirely degraded to pyruvate in beta cells.
-> respiratory activity then regulates via unknown
pathways insulin production.
Insulin verursacht Energiespeicherung im Muskel
und Fettzellen
Insulin fördert Glucose Aufnahme in Muskel und Fettzellen über einen insulin sensitiven Glucosetransporter
GLUT4.
Das Hirn exprimiert konstitutiv einen Insulin insensitiven
Glucose transporter -> dauernde Glucoseversorgung.
Die Leber exprimiert GLUT4 nicht und antwortet auch nicht
auf Insulinerhöhung mit Glucoseaufnahme. Aber Insulin
blockiert Gluconeogenese und Glycogenolyse.
Glucagon und Catecholamine sind Gegenspieler von Insulin
Figure 22-8
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12.12.2008
Table 22-1
Guter Ernährungszustand
Figure 22-9a
11
12.12.2008
Fasten/Stress
Figure 22-9b
Figure 22-9
12
12.12.2008
Table 22-2
Mehrere Rezeptortypen und Signaltransduktionswege regulieren den Metabolismus
Insulin
Epinephrin
Glucagon
β adrenergic
receptor
α adrenergic receptor
Zellen können auf spezifische Signale oder Kombination von Signalen reagieren mit einer
Variation in der Stärke und Dauer der zellulären Antwort.
Figure 22-10
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3. Metabolische Homeostase: Regulation von Apetit, Energieverbrauch und Körpergewicht
Metabolische Homeostase: Balance zwischen Energieaufnahme und Energieverbrauch
A. AMP-abhängige Protein Kinase (AMPK) misst den Energiezustand der Zelle
Alle metabolischen Wege durch ATP und AMP beeinflusst (AMP/ATP Verhältniss in Zelle Aufschluss über zustand der Zelle)
Viele Enzyme werden durch AMP allosterisch aktiviert oder inhibiert. Andere werden durch AMPK phosphoryliert.
AMPK aktiviert metabolische Abbauwege die ATP produzieren um ATP für lebenswichtige Prozesse zu sparen.
AMPK selber ist ein heterotrimer das für seine effiziente Aktivität von der LKB1 kinase phospohryliert und aktiviert wird.
AMPK aktiviert Glykolyse im ischemischen Herzmuskel
Herzisoform von PFK, PFK2 wird phospohryliert -> PFK2 aktiviert -> F2,6P wird erhöht -> PFK1 und Glykolyse werden
akttiviert.
In unterversorgtem Herzmuskel (wenig Blut) -> wenig Sauerstoff -> wenig oxidative phosphorylierung -> AMP Anhäufing->
-> AMPK aktiviert -> switch zu anaerober Glykolyse um ATP zu produzieren.
AMPK inhibiert Lipogenese und Gluconeogenese in der Leber
AMPK -> ihibiert
acetyl-CoA carboxylase (committed step in FS synthese)
HMG-CoA reduktase (geschw. best. Schritt in Cholesterin Biosynthese)
Glycogen Synthase
-> wenig ATP-> diese Stoffwechselwege werden abgeschaltet.
AMPK fördert FS Oxidation und Glukose Aufnahme im Skelettmuskel
Da AMPK acetyl-CoA carboxylase inhibiert -> weniger Malonyl-CoA (Startmaterial für FS Synthese)
-> Dies hat zur Folge, dass Carnitin Palmitoyl transferase I aktiver wird (Malonyl-CoA ist deren inhibitor).
-> mehr palmitoyl-CoA kann von Cytoplasma in die Mitochondrien transportiert werden -> mehr FS oxidation.
AMPK erhöht die Expression von GLUT1 und GLUT4 -> Insulinabängiger Eintritt von Glucose in Zellen erhöht.
AMPK inhibiert Lipolyse in Fettzellen
AMPK inhibiert die Hormon-sensitive triacylglycerol Lipase -> das Enzym geht nicht in das Lipiddroplet in den Fettzellen -> kein Spalten von Triglyceriden -> weniger FS in Blutstrom.
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Haupteffekte von AMPK auf Glukose und Lipidmetabolsimus
Figure 22-11
Kollagen ähnlich
globulärer C-Term
B. Adiponectin reguliert AMPK Aktivität
Adiponectin ist ein 247 AS langes Peptidhormon, das
exklusiv von Fettzellen ausgeschieden wird.
Im Blut 3 Formen
Bindet an Adiponectin Rezeptoren auf Leber und
Muskelzellen -> Erhöht die Phosphorylierung und
Aktivität von AMPK-> Regulation von Metabolismus
Erhöhung der Insulinsensitivität, da Adiponectin und
Insulin ähnliche Antworten in Zellen von Leber und
Muskel hervorrufen.
Erniederigtes Adiponectin is assoziiert mit Insulinresistenz
Paradox:
Je mehr Fetzellen, desto weniger Adiponectin im Blut.
Fettzellen -> erhöht TNFalpha -> reduziert Adiponectin.
Figure 22-12
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C. Leptin ist ein Sättigungshormon
‘Lipostat’ im Hypothalamus
Mutante Mäuse -> defekte Gene die
Fettleibigkeit verursachen können
obese (ob)
diabetes (db)
Verbinden der Blutzirkulation zwischen
Normalen und obese (ob/ob) Mäusen
führt zur Normalisierung im mutanten Tier
= Parabiose
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⇒ Zirkulierender Faktor verantwortlich
Gleiches Experiment in db/db Mäusen
⇒ Erfolglos
OB Gen kodiert für Leptin (leptos=dünn)
Nur in Adipocyten exprimiert -> informant
Für Hirn wenn genug Fett da ist.->
Leptin injektion in (ob/ob) Mäuse -> essen
Weniger -> nehmen ab.
Normal (OB/OB, left) and obese (ob/ob, right) mice.
Leptin Behandlung von db/db Mäusen keine
Wirkung -> DB= hypothet. Leptin Rezeptor?
Expression cloning DB Gen codiert für leptin
Rezeptor (OB-R).
OB-R Gewebespezifische Splicevarianten
Wenn Mutation -> leptinbindung und Signaltransduktion nicht möglich.
-> Obese -> Leptinlevels im Serum hoch. ->
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DB -> ‘Leptin’ Resistenz.
X-Ray structure of human leptin-E100.
Struktur ähnlich zu Cytokinen und
Wachstumsfaktoren (4-Helix Bündel)
Im Menschen Obesity nicht durch Leptinstörung, da
mehr Adipocyten auch mehr Leptin produzieren.
Wahrscheinlich ist viel mer eine Leptinresistenz,
verursacht entweder durch geringere Rezeptor Mengen
oder den Rezeptor der Leptin durch die Blut-Hirn Schranke
transportiert.
Erniedrigte Antwort auf Leptin führt zu hohen Konzentrationen
von Neuropetid Y
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Von Hypothalamus sezerniert -> stimuliert Appetit -> Fettakkumulation.
Leptin und Insulin inhibieren NPY Ausschüttung wenn sie an ihre Rezeptoren
gebunden sind.
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D. Ghrelin und PYY3-36 sind regulieren kurzzeitig Appetit
Gastric peptide das Appetit stimuliert
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Bei fasten Ghrelin stimuliert und in Blut ->
Nahrungsaufnahme.
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PYY3-36
Gastrointestinal Trakt
Produziert PYY proportinal
Zur Kalorienaufnahme.
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Infusion von PYY reduziert
Kalorienaufnahme.
Regulatoren:
Insulin
Leptin
NPY
Gastrointestinal Hormone: PYY
Ghrelin
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Nahrungsabhängige Signlae:
lange FS-CoA -> Nahrungsübersch.
AMP-activated kinase AMPK -> Mangel
AMPK inhibiert durch Insulin und Leptin,
stimuliert durch ghrelin.
AMPK aktiv FS-CoA werden oxidiert
mTOR wird inaktiviert, welches leptin
reguliert.
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Verarbeitung der Signale für Fettregulation und Sättigung im Hirn
= Nucleus tractus solitarius
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= Cholecytokinin
(Morton et al., Nature, 2006)
Hypothalamic integration of hormonal signals
Neurons in the Arcuate Nucleus region of the hypothalamus integrate and transmit hunger signals
Arcuate Nucleus: 2 Neuonal types that secrete different
Peptides
Neuropeptide Y (NPY) and Agouti related peptide (AgRP)
-> stimulator of food intake.
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Pro-opiomelanocortin (POMC) -> induces release of
α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH)
Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART)
-> inhibitors of food intake and stimulators of energy
expenditure
Das Gelichgewicht der 2 Zelltypen ist kontrolliert durch:
Leptin, insulin, ghrelin und PYY3-36
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Hormone die den Appetit kontrollieren
Leptinreceptors act through JAK/STAT pathway
Hypothalamische neuronale circuits
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Gleichgewicht
(Morton et al., Nature, 2006)
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E. Kontrolle des Energieverbrauchs durch adaptive Thermogenese
Energie wird gebraucht um Arbeit zu verrichten und um Wärme zu produzieren.
Ueberschüssige Energie als Glykogen oder Fett gespeichert.
Mechanismus nötig um Fettleibigkeit zu verhindern.
2 Möglichkeiten:
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1) 2) Appetitkontrolle (hormonell)
Nahrungsinduzierte Thermogenese = form von adaptiver Thermogenese
Kälteinduzierte Thermogenese: -> abkoppeln der ATP Synthese von Protonengradient
in oxidativer phosphorylierung durch uncoupling protein 1
(UCP1).
UCP1 ist stimuliert durch freie Fettsäuren, welche vermehrt
durch Noradrenalin induzierte Triacylglycerol lipase gebildet
werden. Auch leptin induziert UCP1 das vor allem in braunem
Fettgewebe vorkommt.
.
UCP2 (weisses Fettgewebe) und UCP3 (Muskel und braunes Fettgewebe) sind homologe mit ähnlicher Funktion wie UCP1 aber ob
sie involviert sind in thermogenese ist unklar.
4. Störungen im Energiemetabolismus
Nahrungsaufnahme nicht kontinuierlich -> Anpassung des Metabolismus an Fastenperioden
Falschregulation von metabolischen Prozessen -> Diabetes und Obesity
A. Fasten führt zu metabolischer Anpassung
Absorbierte Brennstoffe werden sofort zugeteilt
Proteine -> AS -> Proteinsysnthese -> bei viel AS -> Energieproduktion oder Glycogensynthese
es gibt keine Speicherdepots für AS.
Carbohydrate -> Glucose -> Energie oder Speichern in Form von Glycogen oder Fette
FS -> triacylglyceridspeicher oder Energiegewinnung.
Blutglucose bleibt fast konstant
Die gegensätzliche Wirkung von Insulin und Glucagon stellen sicher, dass Glucose im Blut
relativ konstant bleibt (kleine Tageszeitabhängige Schwankungen bleiben).
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Gluconeogenese stellt Glucoseversorgung während des Fastens sicher
Langes Fasten -> Leberglycogenspeicher
wird gelehrt.
-> Gluconeogenese wird erhöht
auch in Nieren
Glucose kann nicht aus FS gemacht
werden (Pyruvat und oxalacetat can
not be made from acetyl-CoA)
-> während Fasten
-> Glucose aus glycerol (von fetten)
aber noch wichtiger aus Proteinen
-> Abbau von Muskel
-> nicht ewiger Muskelabbau möglich
-> alternativen Ketonkörper
Figure 22-15
Ketonkörper werden die Hauptenergiequelle während längerem Fasten
FS-> Acety-CoA -> Ketonkörper
Das Hirn kann sich langsam an der Verbrauch von Ketonkörpern gewöhnen
(muss neu Enzyme anschalten um Ketonkörper zu metabolisieren).
-> Muskelabbau wird verringert nach Initiation von Ketonkörperproduktion ->
Muskelabbau geht auf 25% zurück.
-> Die Ueberlebenszeit eines Individuums hängt viel mehr von den Fettreserven ab als
von der Muskelmasse.
z.B. können schwer Uebergewichtige über ein Jahr ohne Nahrung auskommen.
Restriktion in der Kalorienaufnahme verlängert möglicherweise das Leben
Restriktion der Kalorienaufnahme um 30-40% führt in Nagern dazu, dass die Tiere eine
bis zu 50% längere Lebenserwartung haben.
-> Gebiet intensiver Forschung (hängt mit Insulin signaling zusammen, siehe Spezialvorlesung).
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B. Diabetes Mellitus is durch hohe Blutglukose levels charakterisiert
Insulin nicht genug sekretiert oder Zielzellen werden durch Insulin nicht stimuliert.
Konsequenz: Glukose in Blutstrom bleibt hoch und kann in Urin gelangen wo sie einfach
nachgewiesen werden kann.
Wenn Zielzellen nicht reagieren -> obwohl Insulin hoch -> Glukose hoch -> kann aber nicht
in Zellen rein -> Zellen im Hungerzustand ->
-> FS oxidation, Glukoneogenses -> Ketonkörperbildung
-> abnormal hohe Ketonkörperkonzentration -> sind
Säuren -> Pufferkapazität des Blutes runtergesetzt ->
hohe H+, Ammonium, Na+, K+ und Phosphat excretion
-> braucht viel Wasser -> Blutvolumen wird kleiner ->
Durst.
Insulin abhängiger Diabetes wird durch Verlust von pankreatischen beta-Zellen verursacht
Dieser Typ I Diabetes durch autoimmunantwort Verursacht welche spezifisch beta Zellen im Pankreas
tötet.
-> tägliche Insulinspritzen nötig
-> weniger präzise metabolische Kontrolle -> Lebenserwartung um etwa 1/3 herabgesetzt.
-> hyperglycämie -> Glycosylierung
von Linsenproteinen -> Katarakte.
Andere Lösung als Insulinspritzen:
transplantation von beta Zellen
(macht aber immunsupressiva
notwendig).
Figure 22-16
23
12.12.2008
Insulin unabhängiger Diabetes kann durch Mangel an Insulinrezeptoren oder defekter
Insulinsignaltransduktionskaskade verursacht werden
Dieser Typ II Diabetes stellt 90% der Fälle dar.
In Uebergewichtigen Individuen mit genetischer Prädisposition.
Produzieren zwar Insulin aber Zellen antworten nicht darauf = Insulin Resistenz.
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Hyperglycemia induziert Insulinproduktion
-> hohe basallevels von Insulin erschweren Antwort von beta Zellen auf
noch höhere levels von Glucose.
Intrazelluläre Signaltransduktionskaskade von Insulin
Ueberessen -> erhöht Insulinproduktion
-> reduziert mit der Zeit die Produktion
von Insulinrezeptoren -> schlechter Glukose
Aufnahme.
Lösung: Reduktion in der Aufnahme von
Nahrung.
Obesity führt zu mehr FS im Blut ->
reduziert Insulin Signaling. Insulinreceptor
Substrate werden nicht aktiviert -> Insulin
Signaltransduktion reduziert.
Figure 22-17
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12.12.2008
Supprimiert Glucose Auschüttung der Leber
AMPK phospohrylierung wird erhöht
-> reduziert Gluconeogenese im Muskel
und erhöht Glucose verbrauch in Muskel
Fördert Insulin-Stimulierte Glukose im Muskel
TDZ bindet an PPAR-gamma ein Transkriptionsfaktor der Adiponectinsynthese erhöht.
-> erhöhung von AMPK Aktivität.
-> weniger lipolyse, weniger FS export
-> weniger FS in Blut
-> weniger Insulinresistenz.
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