Autoimmunerkrankungen
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Autoimmunerkrankungen Bernd Kaspers Institut für Tierphysiologie, Universität München [email protected] Beispiel Pemphigus Pemphigus Ist der Pemphigus eine Autoimmunerkrankung? Nachweis von Antikörpern in den Läsionen → Qualifiziert das für eine Autoimmunerkrankung? Nachweis, das die Antikörper eine kausale Rolle spielen • eine Übertragung der Antikörper auf z.B. Mäuse führt zum gleichen Krankheitsbild • eine Entfernung der Antikörper führt zur Heilung Nachweis, das die Antikörper mit körpereigenen Strukturen reagieren • Identifizierung des Autoantigens Adhäsionsstrukturen von Keratinozyten Desmogleine – Autoantigene beim Pemphigus foliaceus Nachweis, das diese körpereigenen Strukturen funktionell relevant sind • Ein Fehlen dieser Strukturen sollte zum gleichen Krankheitsbild führen • Eine Immunisierung mit diesen körpereigenen Antigenen sollte zum gleichen Krankheitsbild führen Autoreaktive B-Zelle sind pathophysiologisch relevant B-Zellen Nachweis von Autoantikörpern im Serum Nachweis von autoreaktiven B-Zellen Eine Übertragung von Lymphozyten auf ein gesundes Tier sollte die Krankheit auslösen Der Nachweis von Autoantikörpern ist diagnostisch relevant ELISA Immunfluoreszenz Nachweis von autoreaktiven Lymphozyten T-Zellen IL-4, IL-5 IL-13 Nachweis von autoreaktiven T-Zellen Eine Übertragung dieser T-Zellen auf ein gesundes Tier sollte die Krankheit auslösen Das klappt nicht Sind T-Zellen irrelevant? • Bei vielen Individuen finden sich autoreaktive T-Zellen • Die allermeisten entwickeln keinen Pemphigus • Autoreaktivität: ja • Autoimmunerkrankung: nein Was sagt uns das über Autoimmunerkrankungen? Autoreaktivität ist physiologisch Ein Verlust der Kontrolle über die Autoreaktivität führt zur Autoimmunerkrankung Auslöser von Autoimmunerkrankungen Umwelt • Infektionserkrankungen • Beispiel E. suis Autoimmunerkrankung Auslöser von Autoimmunerkrankungen Umwelt • Infektionserkrankungen • Antigene Mimikry Mikroorganismus mikrobielles Antigen Autoimmunerkrankung Auslöser von Autoimmunerkrankungen Umwelt • Infektionserkrankungen • UV-Stahlung CLE Autoimmunerkrankung UV-Stahlung Ursachen von Autoimmunerkrankungen Genetische Prädisposition Umwelt • Häufung in best. Rassen • Infektionserkrankungen • Häufung in Familien • UV-Strahlung • Assoziation mit best. MHC Haplotypen • Mechanische Reize Autoimmunerkrankung Wieso gibt es überhaupt autoreaktive Lymphozyten? Lymphozyten müssen Pathogene erkennen Das Problem: Es gibt eine riesige Zahl an Pathogenen! Das spezifische Immunsystem braucht somit auch eine riesige Zahl an Rezeptoren. Vorzugsweise einen für jedes denkbare Antigen. B-Zellen haben eine praktisch unbegrenzte Zahl an Rezeptoren Mehr als 109 verschiedene Rezeptoren Die Bildung ist zufällig Diese können praktisch jedes Antigen erkennen Auch Selbstantigen! T-Zellen ebenfalls Eine nahezu unbegrenzte Zahl an Rezeptoren Die Bildung ist zufällig Diese können praktisch jedes Antigen erkennen Auch Selbstantigen! T-Zellen erkennen auch Autoantigen UV-Stahlung T-Lymphozyten TCR Dendritische Zelle MHC TCR TCR 1 Genetische Unterschiede MHC MHC MHC T-Zellen im Pemphigus B-Zellen Autoantikörper Hilfe IL-4, IL-5, IL-13 Th2 CD4+ Th1 IFN-γγ Lymphoyzten werden streng kontrolliert Zentrale Toleranz • Zellen, die „Fremd“ erkennen bleiben erhalten • Im Knochenmark und Thymus werden autoreaktive Bund T-Zellen entfernt Periphere Toleranz • In den sekundären lymphatischen Organen werden autoreaktive B- und T-Zellen entfernt • Hier spielen regulatorische T-Zellen eine wichtige Rolle Periphere Toleranz Th2 CD4+ Treg CD4+ CD25 + Th1 • Zytokine IL-10, TGF-ß • Zell-Zell-Kontakt Autoimmunerkrankungen: Pathogenese Genetische Prädisposition Umwelt • Häufung in best. Rassen • Infektionserkrankungen • Häufung in Familien • UV-Strahlung • Assoziation mit best. MHC Haplotypen • Mechanische Reize Autoimmunerkrankung Verlust der Kontrolle Pemphigus Antigenpräsentation Antigenpräsentation Th2 Th1 Treg CD4+ CD25 +
