Autoimmunerkrankungen

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Autoimmunerkrankungen
Bernd Kaspers
Institut für Tierphysiologie, Universität München
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Beispiel Pemphigus
Pemphigus
Ist der Pemphigus eine Autoimmunerkrankung?
Nachweis von Antikörpern in den Läsionen
→ Qualifiziert das für eine Autoimmunerkrankung?
Nachweis, das die Antikörper eine kausale Rolle spielen
• eine Übertragung der Antikörper auf z.B. Mäuse führt zum gleichen Krankheitsbild
• eine Entfernung der Antikörper führt zur Heilung
Nachweis, das die Antikörper mit körpereigenen Strukturen reagieren
• Identifizierung des Autoantigens
Adhäsionsstrukturen von Keratinozyten
Desmogleine – Autoantigene beim Pemphigus foliaceus
Nachweis, das diese körpereigenen Strukturen funktionell relevant sind
• Ein Fehlen dieser Strukturen sollte zum gleichen Krankheitsbild führen
• Eine Immunisierung mit diesen körpereigenen Antigenen sollte zum
gleichen Krankheitsbild führen
Autoreaktive B-Zelle sind pathophysiologisch relevant
B-Zellen
Nachweis von Autoantikörpern im Serum
Nachweis von autoreaktiven B-Zellen
Eine Übertragung von Lymphozyten auf ein gesundes Tier sollte die Krankheit auslösen
Der Nachweis von Autoantikörpern ist diagnostisch relevant
ELISA
Immunfluoreszenz
Nachweis von autoreaktiven Lymphozyten
T-Zellen
IL-4, IL-5
IL-13
Nachweis von autoreaktiven T-Zellen
Eine Übertragung dieser T-Zellen auf ein gesundes Tier sollte die Krankheit auslösen
Das klappt nicht
Sind T-Zellen irrelevant?
• Bei vielen Individuen finden sich autoreaktive T-Zellen
• Die allermeisten entwickeln keinen Pemphigus
• Autoreaktivität:
ja
• Autoimmunerkrankung:
nein
Was sagt uns das über Autoimmunerkrankungen?
Autoreaktivität ist physiologisch
Ein Verlust der Kontrolle über die Autoreaktivität führt zur Autoimmunerkrankung
Auslöser von Autoimmunerkrankungen
Umwelt
• Infektionserkrankungen
• Beispiel E. suis
Autoimmunerkrankung
Auslöser von Autoimmunerkrankungen
Umwelt
• Infektionserkrankungen
• Antigene Mimikry
Mikroorganismus
mikrobielles
Antigen
Autoimmunerkrankung
Auslöser von Autoimmunerkrankungen
Umwelt
• Infektionserkrankungen
• UV-Stahlung CLE
Autoimmunerkrankung
UV-Stahlung
Ursachen von Autoimmunerkrankungen
Genetische Prädisposition
Umwelt
• Häufung in best. Rassen
• Infektionserkrankungen
• Häufung in Familien
• UV-Strahlung
• Assoziation mit best. MHC Haplotypen
• Mechanische Reize
Autoimmunerkrankung
Wieso gibt es überhaupt autoreaktive Lymphozyten?
Lymphozyten müssen Pathogene erkennen
Das Problem:
Es gibt eine riesige Zahl an Pathogenen!
Das spezifische Immunsystem braucht somit auch eine
riesige Zahl an Rezeptoren.
Vorzugsweise einen für jedes denkbare Antigen.
B-Zellen haben eine praktisch unbegrenzte Zahl an Rezeptoren
Mehr als 109 verschiedene Rezeptoren
Die Bildung ist zufällig
Diese können praktisch jedes Antigen erkennen
Auch Selbstantigen!
T-Zellen ebenfalls
Eine nahezu unbegrenzte Zahl an Rezeptoren
Die Bildung ist zufällig
Diese können praktisch jedes Antigen erkennen
Auch Selbstantigen!
T-Zellen erkennen auch Autoantigen
UV-Stahlung
T-Lymphozyten
TCR
Dendritische Zelle
MHC
TCR
TCR
1
Genetische Unterschiede
MHC
MHC
MHC
T-Zellen im Pemphigus
B-Zellen
Autoantikörper
Hilfe
IL-4, IL-5,
IL-13
Th2
CD4+
Th1
IFN-γγ
Lymphoyzten werden streng kontrolliert
Zentrale Toleranz
• Zellen, die „Fremd“ erkennen bleiben erhalten
• Im Knochenmark und Thymus werden autoreaktive Bund T-Zellen entfernt
Periphere Toleranz
• In den sekundären lymphatischen Organen werden
autoreaktive B- und T-Zellen entfernt
• Hier spielen regulatorische T-Zellen eine wichtige Rolle
Periphere Toleranz
Th2
CD4+
Treg
CD4+ CD25 +
Th1
• Zytokine
IL-10, TGF-ß
• Zell-Zell-Kontakt
Autoimmunerkrankungen: Pathogenese
Genetische Prädisposition
Umwelt
• Häufung in best. Rassen
• Infektionserkrankungen
• Häufung in Familien
• UV-Strahlung
• Assoziation mit best. MHC Haplotypen
• Mechanische Reize
Autoimmunerkrankung
Verlust der Kontrolle
Pemphigus
Antigenpräsentation
Antigenpräsentation
Th2
Th1
Treg
CD4+ CD25 +
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