Radiofrequenzablation in Brustdrüsengewebe

Aus der Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin
der Universität zu Lübeck
Direktor: Prof. Dr. med. Jörg Barkhausen
Radiofrequenzablation in
Brustdrüsengewebe: Experimentelle Studie
am Euter
Inauguraldissertation
zur
Erlangung der Doktorwürde
der Universität zu Lübeck
-Aus der Medizinischen Fakultät-
vorgelegt von
Smaragdo Kapsimalakou
aus Athen
Lübeck 2009
1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Beate M. Stöckelhuber
2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Alfred Christian Feller
Tag der mündlichen Prüfung 09.07.2009
Zum Druck genehmigt. Lübeck, den 09.07.2009
gez. Prof. Dr. med. Werner Solbach
-Dekan der Medizinischen Fakultät-
Für meine Tochter Maria
1.
INHALTSVERZEICHNIS
Seite
1.
Inhaltsverzeichnis
1
2.
Einleitung
4
2.1
Minimal-invasive Behandlungsverfahren
4
2.1.1
Kälteverfahren-Kryotherapie
5
2.1.2
Wärmeverfahren-Thermoablation
6
2.1.2.1
Hochintensivierter fokussierter Ultraschall
6
2.1.2.2
Laser-induzierte Thermotherapie
8
2.1.2.3
Radiofrequenz-Ablation
10
3.
Zielsetzung
13
4.
Material und Methodik
15
4.1
Material
15
4.1.1
Gewebe
15
4.1.2
Instrumentarium
18
4.2
Methodik
20
4.2.1
Verfahren der Radiofrequenz-Ablation
20
4.2.2
Histologische Aufarbeitung
21
5.
Ergebnisse
22
5.1
Radiofrequenz-Ablation
22
5.2
Histologische Ergebnisse
23
1
5.2.1
Nicht laktierendes Gewebe
30
5.2.2
Laktierendes Gewebe
30
6.
Diskussion
38
6.1
Laktierendes Euter
39
6.2
Nicht laktierendes Euter
39
6.3
Histologische Aufarbeitung
41
6.4
RF-Ablation bei Brusttumoren
41
7.
Zusammenfassung
47
8.
Literatur
49
9.
Danksagung
56
10. Lebenslauf
57
2
Abkürzungsverzeichnis
MWK
Mikrowellen Koagulation
HIFU
Hochintensivierter fokussierter Ultraschall
LITT
Laser-induzierte Thermotherapie
RFA
Radiofrequenz-Ablation
CT
Computertomografie
MRT
Magnetresonanztomografie
3
2.
EINLEITUNG
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung der Frau mit ca. 51000
Neuerkrankungen in Deutschland und ca. 220000 Neuerkrankungen weltweit pro
Jahr.
In den vergangenen Jahrzehnten gab es entscheidende Veränderungen beim
operativen
Vorgehen.
Die
Mastektomie
wurde
weitgehend
durch
die
brusterhaltende Therapie ersetzt (Smigal C et al., 2006). Dieses Verfahren wurde
sehr schnell sowohl von den Patientinnen als auch von den Operateuren
angenommen, da sich in groß angelegten Studien gezeigt hat, dass ähnliche
Überlebensraten von Frauen nach Mastektomie verglichen mit brusterhaltender
Therapie und postoperativer perkutaner Radioatio erzielt wurden (Fisher B et al.,
1989). Es gibt in der Behandlung von Brustkebs einen starken Trend hin zu
weniger invasiven Verfahren, die das Potenzial besitzen, ein Malignom zu
zerstören unter weitgehender Schonung des umgebenden Gewebes (Smigal C et
al., 2006, Fisher B et al., 1989). Diese ermutigenden Ergebnisse haben die
Wissenschaftler veranlasst, den nächsten Schritt hin zu minimal invasiven
Verfahren unter visueller Kontrolle zu gehen.
2.1.
Minimal-invasive Behandlungsverfahren
Eingeteilt werden die minimal-invasiven Behandlungsverfahren in zwei Gruppen:
Kälteverfahren (Kryotherapie) und Wärmeverfahren (Thermoablation).
2.1.1
Kryotherapie
4
Kryotherapie ist das älteste der lokalen Thermoablationsverfahren und wurde von
Cooper erstmals 1963 zur Therapie von Lebertumoren vorgeschlagen (Cooper IS
et al., 1963). Als lokales Verfahren, auch Kryochirurgie bezeichnet, kommen
Gefriertechniken zum Einsatz, um eine Zerstörung krankhaft veränderter Gewebe
zu erreichen. Man unterscheidet geschlossene Verfahren, bei denen eine
Kältesonde von außen mit dem Gewebe im Kontakt gebracht wird, von offenen
Verfahrensweisen, bei denen Kühlmittel direkt ins Gewebe eingebracht werden.
Der Arbeitsbereich liegt bei -70 bis -200° C. Derartige Verfahren werden in der
Dermatologie angewandt, um z. B. Tumoren, Warzen/Viruspapillome oder
überschießendes Narbengewebe zu entfernen. Kryotherapie zeigt gute Erfolge
auch in der Behandlung größerer Tumoren. So findet die Kryochirurgie auch bei
interventionellen Therapieverfahren von Tumoren Anwendung, wie etwa zur
Therapie von Lebermetastasen sowie in Form von Studien bei Lungen- oder
Prostatatumoren (McCall JL et al., 1995).
Indikationen für die Kryotherapieanwendung in der Leber sind Inoperabilität bei
multiplen Metastasen sowie große Metastasen (> 4 cm). Es stehen noch keine
mittel- bis langfristigen Ergebnisse zur Verfügung. (Seifert JK and Junginger TH,
2004).
Vorteile der Kryotherapie sind für den Patienten, dass der Eingriff perkutan
durchgeführt wird und keine Vollnarkose nötig ist. Das bedeutet, dass auch
Patienten therapiert werden können, die aufgrund ihrer Gesamtsituation (HerzKreislauf-Erkrankungen, Multimorbidität) nicht operabel oder nur eingeschränkt
operationsfähig sind. Zudem ist die Kryotherapie eine sehr wirksame und schnelle
5
Prozedur, die meist mit nur ein bis zwei Arztbesuchen verbunden ist (Morris DL,
1996).
Der wichtigste Nachteil des Verfahrens ist die Kältenekrose des angrenzenden
gesunden Gewebes. Nicht selten wird ein Erfrieren der Haut mit Blasen, Rötung,
Schwellung oder fleckigen Hautveränderungen beobachtet, das mit verzögerter
Wundheilung und Infektion einhergehen kann.
2.1.2. Wärmeverfahren - Thermoablation
Die besondere klinische Bedeutung der interstitiellen thermischen Therapie
beruht
auf
der
patientenschonenden,
minimalinvasiven
Art
dieser
Behandlungsform. Ihr Einsatz ist vor allem bei Patienten interessant, für die
aufgrund von Begleiterkrankungen nur eingeschränkt Behandlungsalternativen
existieren.
In
der
Regel
kann
die
interstitielle
Thermotherapie
unter
Lokalanästhesie ambulant durchgeführt werden.
Die zur Therapie benötigte Wärme kann durch unterschiedliche physikalische
Verfahren erzeugt werden wie
¾
Hochintensivierter fokussierter Ultraschall
¾
Laser-induzierte Thermotherapie
¾
Radiofrequenz-Ablation
2.1.2.1.
Hochintensivierter fokussierter Ultraschall
Hochintensiver
fokussierter
Ultraschall
(HIFU,
High
Intensity
Focussed
Ultrasound) ist ein neues Verfahren zur Behandlung von Tumoren.
Durch die Absorption des Schalls wird das Gewebe auf bis zu 100° C erhitzt und
6
damit zerstört.
Nach der Lagerung des Patienten wird die optimale Positionierung des HIFUSchallkopfes für das jeweilige therapeutische Ziel ermittelt. Wichtig ist hierbei die
stabile Ankopplung des Schallkopfes an die Haut des Patienten, um einen Verlust
von akustischer Energie und eine unerwünschte Erwärmung bzw. Verbrennung
der Haut zu verhindern. Ultraschallwellen werden in biologischem Gewebe
absorbiert
und
die
akustische
Energie
in
Wärme
umgewandelt.
Der
Temperaturanstieg führt zu einer Dysbalance des thermischen Gleichgewichts.
Ein Wärmeverlust erfolgt hauptsächlich durch Konduktion in das umliegende
Gewebe und Konvektion durch den vorbeiströmenden Blutfluss. Die zelluläre
Homöostase kann bei geringen Temperaturerhöhungen bis 40° C noch
aufrechterhalten werden. Bei 46° C treten nach 60 Minuten und bei 50° C bereits
nach
4-6
Minuten
irreversible
Zellschäden
auf.
Übersteigt
die
Temperaturexposition des Gewebes eine gewisse Grenze, die bei ca. 65° C liegt,
erfolgt nahezu augenblicklich eine Koagulation der Zellproteine, die zu
irreversiblen Schäden von Enzymen und Nukleinsäurekomplexen führt. Zellen,
die derartige thermale Schädigungen erfahren, bilden in den folgenden Tagen
eine Koagulationsnekrose aus. Temperaturen über 105° C führen zu einer
Verkochung und Vaporisation des Gewebewassers und einer Karbonisation des
Gewebes. Diese Prozesse wirken sich nachteilig auf den Ablationsprozess aus,
da sie die Energieübertragung auf das Gewebe verlangsamen und erniedrigen.
Daher ist es entscheidend, im Zielvolumen Temperaturen zwischen 65° C und
100° C zuverlässig zu erreichen (Dubinsky TJ et al., 2008).
Vorteile des HIFU-Verfahrens sind wie bei der Kryotherapie, dass der Eingriff
7
perkutan durchgeführt wird und keine Vollnarkose nötig ist. Ein weiterer Vorteil ist,
dass nur der Tumor bzw. die Metastase zerstört wird, umgebendes Organgewebe
aber weitgehend erhalten bleibt.
Dieses Verfahren wird derzeit hauptsächlich bei Prostatakarzinomen in Studien
eingesetzt. Bislang wurden weltweit ca. 12.000, in Europa ca. 4000 Patienten mit
Prostatakarzinom behandelt. Da es sich um noch laufende Studien handelt, steht
das abschließende Ergebnis im Vergleich zu den etablierten Verfahren der
Operation und Strahlentherapie noch aus.
Die
Nachteile
des
Verfahrens
sind
Ultraschallartefakte
wie
dorsaler
Schallschatten hinter dem Tumor, Wiederholungs- und Refraktionsartefakte.
Insbesondere letztgenannte führen zur Energiedeposition im den Tumor
umgebenden Weichteilgewebe.
Auch die Menge an absorbierter Energie wird unter der Annahme berechnet, dass
die Ausbreitung der Ultraschallwellen im Gewebe zwischen Schallkopf und
Zielgewebe linear ist. Diese Hypothese ist nicht immer richtig. Die Absorption von
Ultraschallenergie in Bindegewebe, Fettgewebe und stark vaskularisiertem
Gewebe ist sehr unterschiedlich. Ausgeprägte Energieabsorption kann zum
Untergang von gesundem Gewebe führen (Dubinsky TJ et al., 2008).
2.1.2.2.
Die
Laser-induzierte Thermotherapie
Laser-induzierte
Thermotherapie
(LITT)
ist
ein
minimalinvasives
Therapieverfahren zur Zerstörung von Tumorgewebe.
Bei der LITT wird Energie über einen aus einer speziellen Glasfaser bestehenden
optischen Leiter in das zu zerstörende Gewebe eingeführt. Die Glasfaser geht in
8
einen Diffusor über, an dem das Laserlicht freigesetzt wird. Als Energiequelle
dient ein Nd-YAG-Laser (Neodym dotierter Yttrium-Aluminium-Granat-Laser) mit
einer Wellenlänge von 1064 nm, der bereits klinisch weit verbreitet sind. Mittels
eines speziellen Laserapplikators wird das Laserlicht in dem Gewebe verteilt und
dort durch Absorption in Wärme umgewandelt, welche die Verödung von
malignen Gewebebereichen bewirkt
(Hosten N et al., 2003).
Das Ausmaß der Gewebebeschädigung kann bisher nur geschätzt werden, wobei
zur Abschätzung davon ausgegangen wird, dass in dem Volumen, in dem die
Temperatur während der Behandlung höher als 60° C ist, eine vollständige
Denaturierung aller Proteine stattfindet, während in dem Volumen, in dem die
Temperatur zwischen 43° C und 60° C liegt, der Zelltod gemäß einer
Wahrscheinlichkeitsfunktion eintritt. Diese Wahrscheinlichkeitsfunktion ist bedingt
durch
die
unterschiedlichen
thermischen
Empfindlichkeiten
verschiedener
Gewebetypen. Aufgrund der speziellen Tumorphysiologie und des veränderten
Stoffwechselstatus wird jedoch von einer höheren Thermosensibilität maligner
Gewebe ausgegangen. Der Zelltod im hyperthermisch erwärmten Bereich kann
eventuell erst mit einer Verzögerung von einigen Tagen bis Wochen eintreten.
Um
großvolumige
Gewebekarbonisierung
Koagulationszonen
unbedingt
zu
vermieden
erzielen,
werden.
muss
Die
eine
maximale
Wirkungszone der LITT ist - bedingt durch den Applikator - auf eine Größe von 50
mm im Durchmesser beschränkt. Innerhalb des therapierten Volumens können
Temperaturen bis über 100° C erreicht werden (Vogl TJ et al., 1997, Vogl TJ et
al., 2000).
9
Der
Anwendungsbereich
umfasst
schwerpunktmäßig
die
Therapie
von
Lebermetastasen, zusätzlich werden auch umschriebene Weichteiltumoren der
Kopf-Hals-Region,
des
Beckens
und
der
Extremitäten
sowie
einzelne
Lymphknotenmetastasen behandelt.
Ein wichtiger Vorteil ist ähnlich der HIFU-Therapie, dass nur der Tumor bzw. die
Metastase zerstört wird, umgebendes Organgewebe aber weitgehend geschont
bleibt. Außerdem wird die LITT-Therapie wie die HIFU- und Kryotherapie
perkutan durchgeführt unter Umgehung des Anästhesie- und Operationsrisikos.
Nachteile der Methode sind die hohen Systemkosten, die relativ lange
Behandlungsdauer sowie die Gefahr der Karbonisierung des angrenzenden
gesunden Gewebes.
2.1.2.3.
Die
Radiofrequenz-Ablation
RF-Ablation
(RFA)
hepatischer
Tumoren
fand
erstmals
1990
an
Schweinelebern durch Rossi statt (Rossi et al., 1990).
Die Thermoablations-Elektrode wird bildgesteuert in den Tumor eingebracht und
an einen RFA-Generator angeschlossen. Die RFA-Generatoren arbeiten im
Bereich von 375 bis 480 kHz bei einer Leistung von 60 bis 250 Watt. An der
Spitze
der
nicht
isolierten
Elektrode
werden
Radiofrequenzwellen
als
elektromagnetische Wellen eines Hochfrequenz-Wechselstroms ausgestrahlt.
Diese
Radiofrequenzwellen
induzieren
Ionen-Bewegungen
um
die
Elektrodenspitze im umgebenden Gewebe. Als Resultat entsteht durch
molekulare Friktion, d.h. Reibungsenergie, eine Gewebserhitzung bis zu 80-105°
C. Die Hitze breitet sich weiter in das umgebende Gewebe aus. Durch die
10
Wärmeentwicklung entstehen Nekrose und Destruktion des Gewebes. Erst wenn
Tumorzellen für ca. 10 bis 30 Minuten auf über 45 bis 50° C erhitzt werden,
denaturieren ihre intrazellulären Proteine und ihre Zellmembranen werden durch
Schmelzen der Lipid-Doppelschicht zerstört. Ab einer Temperatur > 65° C
entstehen Tumornekrosen (Dodd GD et al., 2000, Curley SA, 2001).
Gewebe zu erhitzen hat u. a. den Vorteil gegenüber chemischen Verfahren, dass
kein direkter Kontakt zu Gewebezellen notwendig ist. Auch wirken Septen und
fibrotisches Gewebe auf den Läsionseffekt nicht limitierend.
Die RFA-Elektroden erzeugen bisher bei regulär durchgeführter RF-Ablation
nekrotische sphärische Ablationsareale in Größen zwischen drei bis fünf cm
Durchmesser.
Zur Sichtung der Ablationsgröße und als Nachkontrolle dienen die bildgebenden
Verfahren Ultraschall, bevorzugt mit Kontrastmittel, Computertomografie (CT) vor
und nach intravenöser Kontrastmittelgabe, Magnetresonanztomografie (MRT) vor
und nach intravenöser Gadoliniumgabe sowie seltener Positronen-EmissionsTomografie (PET) und Spektroskopie.
Die RF-Ablation hat einen hohen Stellenwert in der Behandlung von nicht
resektablen primären Leberzelltumoren (HCC) und Lebermetastasen erlangt
(Mirza AN et al., 2001, Curley SA, 2001, Curley SA et al., 1999) und
vielversprechende Ergebnisse werden in der Behandlung von Nieren-, Lungen-,
Hirn, Prostata- und Knochentumoren erzielt (Mirza AN et al., 2001). Die Erfahrung
mit der RF-Ablation bei Patienten mit Brusttumoren ist sehr limitiert. Einzelne
Studien wurden bisher publiziert.
11
Da Brustgewebe im Vergleich zu Lebergewebe vorwiegend aus Fett-, Binde- und
Drüsengewebe besteht und im Vergleich zur Leber wesentlich weniger
durchblutet ist, ist die Untersuchung des Verhaltens von Hitze in Brustgewebe
von grundlegender Bedeutung und bisher nicht untersucht.
12
3.
ZIELSETZUNG
Die Radiofrequenzablation RFA ist eine etablierte Methode zur Therapie von
Tumoren der Leber und wird zunehmend auch in anderen Organen eingesetzt.
Bislang gibt es keine wissenschaftliche Arbeit zur Wärmeausbreitung in
Brustgewebe bei der RF-Ablation.
Da die Brust aus unterschiedlichen Gewebearten zusammengesetzt ist, nämlich
Fett, Binde- und Drüsengewebe, ist die Art der Wärmeausbreitung von
entscheidender Bedeutung, vor allem, ob die Demarkierung zum angrenzenden
gesunden Gewebe scharf oder unscharf ist. Davon ist es abhängig, ob die RFAblation in diesem Organ sicher durchzuführen ist. Vor allem bei oberflächlichen,
hautnah gelegenen und in der Tiefe, nahe der Brustwand gelegenen
Brusttumoren spielt das Wissen um die Wärmeausbreitung und Demarkierung
eine wichtige Rolle.
Dies ist die erste Studie, die systematisch die Wärmekonduktion in Brustgewebe
bei der RF-Ablation am Modell des Kuheuters untersucht als Grundlage für einen
späteren Einsatz in der humanen Brust.
Dabei sollen folgende Fragen beantwortet werden:
¾
Wie konfiguriert ist in der histologischen Aufarbeitung das abladierte Areal
um die Elektrodenspitze?
¾
Wie ist die Demarkierung zum gesunden Gewebe?
¾
Gibt es eine Übergangszone zwischen abladiertem und gesundem
Gewebe?
13
¾
Wie groß ist in der histologischen Aufarbeitung das durch Hitze destruierte
Areal um die Elektrodenspitze in Abhängigkeit von der applizierten Temperatur?
Der Schwerpunkt der Arbeit liegt in der Erstmaligkeit dieser Untersuchung,
die es bisher in der Literatur nicht gibt. Der Wert der Arbeit liegt nicht auf
der Hypothesen-Testung, sondern in der Generierung der Hypothese.
14
4.
MATERIAL UND METHODIK
4.1.
Material
4.1.1.
Gewebe
Es wurden insgesamt sechs Kuheuter, drei nicht laktierende und drei laktierende,
aus dem Schlachtbetrieb der Norddeutschen Fleischzentrale GmbH in Bad
Bramstedt abgeholt.
Das laktierende und nicht laktierende Eutergewebe hat eine dem menschlichen
Brustgewebe nahezu identische Morphologie und Histologie. Mepham TB
schreibt, dass “… mammographic architecture and morphology as well as
histology of the bovine udder are remarkably uniform to human breast …”
(Mepham TB, 1987, Weber AF, 1977, Michel G, 1981). Zudem verglich der
Pathologe am Institut für Pathologie des UK S-H, Campus Lübeck Eutergewebe
mit menschlichem Brustgewebe und fand keine morphologischen Unterschiede.
Abbildung 1 zeigt die Mammografie eines a) nicht laktierenden und b)
laktierenden Euters.
15
Abbildung 1a. Mammografie eines nicht laktierenden Eutergewebes.
16
Abbildung 1b. Mammographie eines laktierenden Eutergewebes.
17
4.1.2 Instrumentarium
Verwendet wurde ein 150 Watt Modell 1500 Generator (RITA Medical Systems,
Mountain View, CA, USA, Abbildung 2).
Abbildung 2. Generator
Als Ablationselektrode diente eine schirmchenförmig expandierbare Nine-Array
Starburst XL Nadelelektrode (RITA Medical Systems, Mountain View, CA, USA,
Abbildung 3).
Die Nadelelektrode ist 15 cm lang und die Antennen können bis zu einer Länge
von 5 cm ausgefahren werden. An fünf Sondenspitzen befinden sich
Thermosensoren, die ein kontinuierliches Echtzeit-Monitoring der aktuellen
Temperaturen an den Enden ermöglichen.
18
Abbildung 3. Starburst XL Nadelelektrode.
Ein Laptop (Acer Travel Mate 8000 Series, Acer Inc., Taipei, Taiwan) mit speziell
für dieses Instrumentarium vom Hersteller entwickelter Software (RITA Medical
Systems, Mountain View, CA, USA) wurde verwendet, um graphisch in Echtzeit
den Kurvenverlauf an den Antennenspitzen, die Generatorleistung und die
Impedanz über die Zeit darzustellen (Abbildung 4).
Das Ultraschallmonitoring während der Thermoablation erfolgte mit einem
hochfrequenten linearen Breitband-13MHz-Schallkopf (Toshiba Aplio, Toshiba
Medical Systems, Nasu, Japan).
19
4.2.
4.2.1.
Methodik
Verfahren der Radiofrequenz-Ablation
Das Euter wurde auf einem Tisch positioniert. Die Neutralelektrode wurde auf der
Rückseite des Euters, die dem Tisch zugewandt war, befestigt. Nach der
Stichinzision
erfolgte
die
perkutane
Platzierung
der
Nadelelektrode
im
Eutergewebe unter Ultraschallkontrolle. Nach Visualisierung der Nadelspitze
wurden die Antennen unter Ultraschallkontrolle auf eine Länge von 3 cm
ausgefahren. Wenn alle Antennen regelrecht ausgefahren in Längsrichtung
sonografisch dargestellt waren, wurde der Schallkopf um 90° rotiert und die
korrekte Lage der Antennen wurde in den drei Dimensionen bestätigt.
Dann wurde die Elektrode mit dem Generator verbunden. Die Zieltemperatur, die
zwischen 50 bis 120° C gewählt werden kann, wurde auf 60° C eingestellt. Der
vorgegebene Leistungseinstellung lag bei 150 W (Anzeige SET POWER (W)).
Die Zeit für die Ablationsdauer wurde auf 15 Minuten eingestellt (Anzeige TIMER
(min)). Die Zeit kann auf Werte von 0,1 bis 60,0 Minuten eingestellt werden Der
Zeitgeber beginnt mit dem Countdown, sobald die Zieltemperatur erreicht ist.
Zusätzlich wurden Temperatur an den Sondenspitzen und die Impedanz in
Echtzeit über den Laptop aufgezeichnet.
Am Ende der Ablation wurde der Generator abgeschaltet, die Antennen wurden
eingezogen und die Nadelelektrode wurde entfernt.
Der gleiche Vorgang wurde an anderen Stellen des nicht laktierenden und
laktierenden Euters bei 60° C, 70° C, 80° C, 90° C und 100° C wiederholt. Das
20
Experiment wurde an drei verschiedenen Tagen an insgesamt drei nicht
laktierenden und drei laktierenden Eutern durchgeführt.
Während
des
Ablationsvorganges
wurde
wiederholt
Ultraschallmonitoring
durchgeführt, um mögliche RF-Ablationsbedingte Veränderungen des Gewebes
zu beobachten.
Das Ablationsareal mit einem drei cm Sicherheitssaum wurde mit einem Skalpell
reseziert, in 10%-igem Formalin fixiert und in das Institut für Pathologie, UK S-H,
Campus Lübeck gebracht.
4.2.2.
Histologische Aufarbeitung
Das resezierte, in Formalin eingebettete Gewebe wurde mittig durch das derb zu
palpierende Ablationsareal aufgeschnitten. Der Durchmesser der Ablationsareale
wurde in zwei senkrecht zueinander stehenden Raumrichtungen mit einem
digitalen Messschieber bestimmt und gemittelt.
Anschließend wurden die Präparate in Paraffin eingebettet, in zwei mm dicke
Scheiben geschnitten und mit Hämatoxylin-Eosin gefärbt.
Der maximale Durchmesser der Ablationszone und sowie der Übergangszone
zwischen abladiertem und normalem Gewebe wurde für alle Temperaturschritte in
allen drei Versuchen bestimmt. Verwendet wurde ein OLYMPUS BX50 Mikroskop
(Olympus GmbH, Hamburg, Germany). Der Durchschnittswert der drei ermittelten
Werte wurde jeweils errechnet.
21
5.
ERGEBNISSE
5.1.
Radiofrequenzablation
Die Zeit bis zum Erreichen der eingestellten Zieltemperatur lag zwischen 2,0 und
4,5 Minuten.
Die Temperatur an den Sondenspitzen und die Impedanz wurden in Echtzeit über
den Laptop aufgezeichnet (Abbildung 4).
Abb 4. Monitoring der Temperaturen an den Antennenenden. Nach der
Thermoablation sind am Monitor der Kurvenverlauf der Temperaturen (oben) und
die Leistungs-Effizienz-Kurven (unten) am nicht laktierenden Euter bei 100° C
dargestellt.
22
5.2.
Histologisches Ergebnis
Die Ablationszone zeigte sich als eine rundliche, einer nahezu kompletten
Koagulationsnekrose ähnlichen Reaktion mit eosinophilem Zytoplasma und
zellulärer Destruktion. Normales Gewebe mit kleinen Zonen Koagulationsnekrose
ähnlicher Reaktion befand sich an der Grenze zum normalen Gewebe, der
Übergangszone entsprechend.
Die Läsionsgrößen, d.h. der maximale Durchmesser des destruierten Gewebes
und die Übergangs- oder Transitionszone zum normalen Gewebe im nicht
laktierenden und laktierenden Eutergewebe, sind in den nachfolgenden Tabellen
aufgeführt.
23
Erster Versuch
Tabelle 1
Nichtlaktierend
Laktierend
maximaler
Durchmesser
Ablationszone
Übergangszone
maximaler
Durchmesser
Ablationszone
Übergangszone
60° C
0,3 cm
70° C
0,6 cm
80° C
1,0 cm (zerfasert)
90° C
0
100° C
1,2 cm
0,1 cm
0,1 cm
0,1 cm
0,2 cm
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
0,7 cm
nicht
ausreichend
abgrenzbar
1,5 cm
(zerfasert)
0,1 cm
0,2 cm
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
24
Zweiter Versuch
Tabelle 2
Nichtlaktierend
maximaler
Durchmesser
Ablationszone
Übergangszone
Laktierend maximaler
Durchmesser
Ablationszone
Übergangszone
60° C
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
70° C
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
80° C
1,0 cm
(geringe
Eosinophilie)
0,1 cm
90° C
1,0 cm
100° C
1,3 cm
0,1 cm
0,2 cm
0,6 cm
0
0,8 cm
0,1 cm
0
0,2 cm
25
Dritter Versuch
Tabelle 3
60° C
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
Laktierend maximaler
ausreichend
Durchmesser
Ablationszone abgrenzbar
Übergangszone nicht
ausreichend
abgrenzbar
maximaler
NichtDurchmesser
laktierend Ablationszone
Übergangszone
70° C
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
80° C
1,5 cm
0,1 cm
90°
nicht
ausreichend
abgrenzbar
nicht
ausreichend
abgrenzbar
1,1 cm
0,8 cm
(geringe
Eosinophilie)
0,2 cm
0,1 cm
100°
1,3 cm
0,1 cm
1,0 cm
0,2 cm
26
Zusammenfassung der drei Versuche
Tabelle 4
Mittelwerte der Durchmesser von Ablations- and Übergangszone des laktierenden
und nicht laktierenden Eutergewebes aus den drei Versuchen für jede Ablationstemperatur.
Nichtlaktierend
Laktierend
60° C
70° C
80° C
90° C
100° C
Maximaler
Durchmesser
Ablationszone.
Übergangszone
0,3 cm
0,6 cm
1,0 cm
1,0 cm
1,27 cm
0,1 cm
0,1 cm
0,1 cm
0,1 cm
0,17 cm
Maximaler
Durchmesser
Ablationszone.
Übergangszone
0
0
0,7 cm
1,3 cm
0,9 cm
0
0
0,17 cm
0,15 cm
0,2 cm
27
1,6
1,4
1,2
D
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
T
60
70
80
90
100
T
L1
L2
L3
Graphik 1. Durchmesser des Ablationsdefektes in Abhängigkeit von der
Temperatur im laktierenden Eutergewebe.
L1 (blaue), L2 (rote) und L3 (gelbe) Linie entsprechen den drei
laktierenden Eutern.
28
1,6
1,4
1,2
D
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
T
60
70
80
90
100
T
NL1
NL2
NL3
Graphik 2. Durchmesser des Ablationsdefektes in Abhängigkeit von der
Temperatur im nicht laktierenden Eutergewebe.
NL1 (blaue), NL2 (rote), NL3 (gelbe) Linie entsprechen den drei nicht
laktierenden Eutern.
29
5.2.1.
Nicht laktierendes Gewebe
Wie aus den Tabellen und Graphiken zu ersehen ist, gibt es im nicht
laktierenden Gewebe einen Zusammenhang zwischen dem Durchmesser
des durch Thermoablation destruierten Gewebes mit Ausnahme bei 80°
und 90° C, bei denen der Durchmesser jeweils bei identisch 1,0 cm lag.
Der maximale Ablationsdefekt betrug 1,27 cm bei 100° C und die minimale
Defektgröße 0,30 cm bei 60° C.
Die Übergangszone zwischen destruiertem Gewebe und umgebendem
normalem Gewebe war schmal und gut bis sehr gut demarkiert. Sie lag im
Temperaturbereich zwischen 60° und 90° C bei 0,10 cm und bei 100° C
bei 0,17 cm (Abb. 5, 7, 9).
5.2.2.
Laktierendes Gewebe
Im laktierenden Gewebe war der Ablationsdefekt bei 60°und 70° C nicht
sicher abgrenzbar. Bei höheren Temperaturen war kein Zusammnehang
zwischen Temperatur und Durchmesser des Ablationsdefektes zu sehen.
Der maximale Durchmesser des Ablationsdefektes betrug 1,30 cm bei 90°
C und die minimale Defektgröße 0,70 cm bei 80° C.
Die Übergangszone zwischen destruiertem Gewebe und umgebendem
normalem Gewebe war bei und unterhalb von 80° C nicht ausreichend
abgrenzbar. Bei 90° und 100° C lag sie bei 0,15 und 0,20 cm (Abb. 6, 8,
10).
30
Die Demarkierung der Ablationszone und Übergangszone waren im
laktierenden verglichen mit dem nicht laktierenden Euter insgesamt
weniger gut abgrenzbar.
31
T
A
N
Abb. 5. Histologisches Präparat nach RF-Ablation im nicht laktierenden
Euter bei 80° C: Die Ablationszone (A) ist durch eine 0,1 cm messende
Übergangszone (T, gelb punktierte Linie) vom normalen Gewebe (N)
abgesetzt.
32
T
A
N
Abb. 6. Histologisches Präparat nach RF-Ablation im laktierenden Euter
bei 80° C: Die Ablationszone (A) ist durch eine 0,1 cm messende
Übergangszone (Transitionszone, T, gelb punktierte Linie) von normalem
Gewebe (N) abgesetzt.
33
N
T
A
Abb. 7. Histologisches Präparat nach RF-Ablation im nicht laktierenden
Euter bei 90° C: Die Ablationszone (A) ist durch eine 0,17 cm messende
Übergangszone (Transitionszone, T, gelb punktierte Linie) vom normalen
Gewebe (N) abgesetzt.
34
T
N
A
Abb. 8. Histologisches Präparat nach RF-Ablation im laktierenden Euter
bei 90° C: Die Ablationszone (A) ist durch eine 0,15 cm messende
Übergangszone (Transitionszone, T, gelb punktierte Linie) vom normalen
Gewebe (N) abgesetzt.
35
A
T
N
Abb. 9. Histologisches Präparat nach RF-Ablation im nicht laktierenden
Euter bei 100° C: Die Ablationszone (A) ist durch eine 0,17 cm messende
Übergangszone (Transitionszone, T, gelb punktierte Linie) vom normalen
Gewebe (N) abgesetzt.
36
N
T
A
Abb. 10. Histologisches Präparat nach RF-Ablation im laktierenden Euter
bei 100° C: Die Ablationszone (A) ist durch eine 0,20 cm messende
Übergangszone (Transitionszone, T, gelb punktierte Linie) vom normalen
Gewebe (N) abgesetzt.
37
6.
DISKUSSION
Die RF-Ablation hat ihren festen Stellenwert in der Behandlung nichtresektabler Lebertumoren (Mirza AN et al., 2001, Curley SA et al., 1999)
und erfolgversprechende Ergebnisse wurden in der Behandlung von
Nieren-, Lungen-, Prostata und Knochentumoren berichtet (Mirza AN et
al., 2001). Die Erfahrungen mit der RF-Ablation bei Brustmalignomen sind
bisher sehr begrenzt.
Da die Brust aus unterschiedlichen Gewebearten zusammengesetzt ist,
nämlich Fett, Binde- und Drüsengewebe, ist der Gewebewiderstand und
damit die Art der Wärmeausbreitung bei der RF-Ablation im Vergleich zum
homogenen Lebergewebe sehr verschieden. Auf Grund der Verflüssigung
von Fett in Brustgewebe bei Einwirkung von Hitze wurde diese Technik
zunächst für die Behandlung von Brusttumoren nicht eingesetzt.
Das laktierende und nicht laktierende Eutergewebe hat eine dem
menschlichen Brustgewebe nahezu identische Morphologie und Histologie
(Mepham TB, 1987, Weber AF, 1977, Michel G, 1981).
Dies ist die erste Studie, die systematisch die Wärmekonduktion in
Brustgewebe bei der RF-Ablation am Modell des Kuheuters untersucht als
Grundlage für einen späteren Einsatz in der humanen Brust.
Der Schwerpunkt der Arbeit liegt in der Erstmaligkeit dieser Untersuchung,
die es bisher in der Literatur nicht gibt. Der Wert der Arbeit liegt nicht auf
der Hypothesen-Testung – dafür ist die Fallzahl zu klein –, sondern in der
Generierung der Hypothese. Da die Daten direkt voneinander abhängig
38
sind, weil sie teilweise vom selben Euter stammen, wäre es nicht statthaft,
über die beiden Variablen applizierende Temperatur und Durchmesser
des Ablationsareales, einen Korrelationskoeffizienten zu berechnen. Ein
aufwändiges statistisches Modell lässt die Fallzahl nicht zu.
6.1.
Laktierendes Euter
Histologisch zeigt das laktierende Eutergewebe große sinusoidale
Milchgänge, welche auch großenteils Milch enthalten. Dadurch ist die
Wärmeausbreitung
sehr
inhomogen
und
die
Demarkierung
der
Ablationszone vom angrenzenden normalen Gewebe unscharf, eine
Übergangszone kaum oder nicht abgrenzbar, insbesondere bei niedrigen
Temperaturen von 60° und 70° C. Bei höheren Temperaturen sind die
Ablationszone sowie die Übergangszone besser abgegrenzt, aber noch
immer ohne Zusammenhang mit der Ablationstemperatur. Deswegen ist
die laktierende Brust nicht geeignet für die Thermoablation, die gerade für
Einzelfälle von Brustmalignomen während der Schwangerschaft eine
einfache, unkomplizierte Methode wäre.
6.2.
Nicht laktierendes Euter
Das nicht laktierende Eutergewebe zeigte nach der RF-Ablation einen
Zusammenhang zwischen abladierender Temperatur und Durchmesser
der Ablationszone, außer bei 80° und 90° C, bei der die Durchmesser der
Ablationszone ca. 1,0 cm breit waren. Im Weiteren ist der Übergang
39
zwischen Nekrosezone und Übergangszone sehr gut im nicht laktierenden
Eutergewebe sichtbar.
Damit
scheint
ein
Zusammenhang
zwischen
Temperatur
und
Durchmesser der Ablationszone sichtbar zu sein, welcher in größeren
Studien bestätigt werden muss.
Wie die Ergebnisse dieser Arbeit, aber auch erste Feasibility-Studien zur
RF-Ablation
von
Brusttumoren
gezeigt
haben,
ist
dieser
neue
Behandlungsweg möglich (Fornage DB et al., 2005, Curley SA et al.,
2001, Dodd GD et al., 2000, Goldberg SN et al., 1998, Mirza AN et al.,
2001, Raman SS et al., 2000, Rossi et al., 1990, Vogl TJ et al., 2000).
Außer der Gewebedestruktion sind die Wärmeausbreitung und die
Demarkierung des abladierten Areales zum umgebenden gesunden
Gewebe wichtige Aspekte, besonders bei Läsionen, die oberflächlich nahe
der Haut oder in der Tiefe nahe der Brustwand gelegen sind (Izzo F et
al.,.2001).
Im Allgemeinen gilt, je höher die lokale Temperatur, desto geringer ist die
Zeitdauer für die Thermoablation. Bei der Behandlung von Lebertumoren
beginnt die Hitzekoagulation bei 70º C und die Gewebeexsikkation bei
100º C mit daraus resultierender Koagulationsnekrose des Tumorgewebes
und des umgebenden Leberparenchyms (Müller G und Roggan A, 1995,
Curley SA et al., 2001).
Da es bei Einwirkung von Hitze in Fettgewebe zur Kolliquationsnekrose
kommt, wäre eine direkte Feedback-Kontrolle der applizierten RF-Energie
hilfreich basierend auf direkter Temperaturmessung im Zentrum des zu
40
abladierenden Gewebes, um eine Temperaturangleichung unmittelbar
unterhalb des Schmelzpunktes von Fett zu ermöglichen (Hilger I et al.,
2005). Ein solcher Feedback-Mechanismus der applizierten RF-Energie
wäre sogar unerlässlich, um ausgedehnte Fettnekrosen und Verkohlung
(Karbonisation) zu verhindern. Unter diesen Bedingungen wäre der
Kollateralschaden reduziert bzw. auf einem kalkulierbaren Niveau und die
Ablationszeit reduziert.
6.3.
Histologische Aufarbeitung
In der vorliegenden ex-vivo-Studie wurde die Hämatoxylin-Eosin-Färbung
verwendet.
Bei in-vivo-Gewebe sollte die NADH- (Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid-)
Diaphorase Zellvitalitätsfärbung an gefrorenen Schnitten angewendet
werden.
6.4.
RF-Ablation bei Brusttumoren
Die RF-Ablation in der Behandlung von Brusttumoren wurde zum ersten
Mal von Jeffrrey (Jeffrey SS et al., 1999) durchgeführt, der fünf Frauen mit
lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom (4 bis 7 cm Größe) behandelte.
In dieser initialen Studie wurde nicht der gesamte Tumor, sondern nur ein
Teil des Tumors abladiert. Alle Patientinnen unterzogen sich anschließend
der brusterhaltenden Therapie oder Mastektomie. Bei der histologischen
Aufarbeitung zeigte sich in der HE-Färbung eine Ablationszone von 0,8 bis
1,8 cm. Auf der Grundlage dieser ersten Ergebnisse folgerten die Autoren,
41
dass
die
Thermoablation
bei
invasivem
Brustkrebs
den
Zelltod
herbeiführen kann, aber nur bei einem Tumordurchmesser bis zu 3 cm
effektiv ist.
Die Arbeitsgruppe um Izzo (Izzo F et al., 2001) führte die Ultraschallgesteuerte
RF-Ablation
mit
unmittelbar
folgender
operativer
Tumorresektion bei 26 Frauen mit T1 und T2 Brusttumoren (0,7 bis 3 cm
Größe) durch. Bei der histologischen Aufarbeitung beobachteten sie in der
Zellvitalitätsfärbung bei 25 Patienten (96%) eine komplette Tumornekrose.
Eine
Patientin
hatte
einen
mikroskopischen
Fokus
von
vitalem
10
Frauen
Tumorgewebe am Stichkanal.
Noguchi
(Noguchi
M
et
al.,
2006)
abladierte
bei
Mammakarzinome von einer Größe < 2 cm. Danach erfolgte in sieben
Fällen die großzügige Tumorresektion und in drei Fällen die Mastektomie.
In den brusterhaltend resezierten Patientinnen waren die chirurgischen
Resektionsränder frei von Tumorgewebe und in allen Fällen kein vitales
Tumorgewebe mehr zu finden.
Fornage (Fornage DB et al., 2004) behandelte 20 Frauen mit 21 Tumoren
(</= 2 cm Größe) mit RF-Ablation. In der histologischen Untersuchung war
das abladierte Areal in 17 von 20 Patientinnen zu sehen, partiell
demarkiert in drei und nicht sichtbar in einer Patientin (eine der beiden
Brusttumoren mit vorangegangener neoadjuvanter Chemotherapie). Ein
roter hyperämischer Ring um das Ablationsareal als Ausdruck der
thermalen Schädigung und pathophysiologischen Reaktion auf die Hitze
war sichbar in 14 Fällen, partiell sichtbar in fünf und schlecht abgrenzbar
42
in zwei Fällen (vorangegangene Chemotherapie). Der Durchmesser des
Ringes konnte in 17 Fällen gemessen werden und betrug 2,3 bis 4,5 cm.
In keinem Fall zeigte die NADH-Diaphorase-Färbung vitale Zellen im
abladierten Gewebe, entsprechend einer kompletten Abtötung der Zellen.
Klimberg (Klimberg VS et al., 2006) beschritt einen neuen Weg der RFAblation bei Brustkrebs. Bei 41 Patienten, bei denen die Mastektomie
(Gruppe
I,
22
Patientinnen)
oder
Lumpektomie
(Gruppe
II,
19
Patientinnen) erfolgte, wurde die RF-Ablation der Resektionshöhle
durchgeführt unter dem Aspekt, bereits bei der ersten Thermoablation
negative
Resektionsränder
zu
erzielen.
Die
Resektionshöhle
mit
umgebendem Sicherheitssaum wurde reseziert und histopathologisch
mittels HE-Färbung untersucht. Im Intervall von bis zu 24 Monaten nach
Operation war kein Lokalrezidiv aufgetreten. Bei zwei Frauen war an
anderer Stelle ein Rezidiv aufgetreten, jedoch nicht im ursprünglichen
Operationsgebiet.
Einen Überblick über Studien zur RF-Ablation bei Brustmalignomen gibt
Tabelle 5.
43
Tabelle 5: Literaturübersicht bisher publizierter Studien zur RF-Ablation bei Brustkrebs.
Studie
Tumorgröße
Anzahl der
Therapie
Ergebnisse
RFA, anschließend
Ablationszone 0,8 – 1,8 cm
geschrittene
Mastektomie oder
Durchmesser
Erkrankung
Tumorresektion
Patientinnen
Jeffrey et al.
Izzo et al.
Nogushi et al.
Lokal fort-
T1 und T2
T1
5
26
10
RFA unter US-
Komplette Koagulationsnekrose bei
Kontrolle
25 von 26 Patientinnen
Intraoperative RFA
Komplette Koagulationsnekrose bei
der Resektionshöhle,
allen Patientinnen
anschließend
Resektion
Burak et al.
</= 2 cm
10
RFA, anschließend
Keine residualen Läsionen
Resektion
nachwiesen mittels MRT bei 8 von 9
der Patientinnen
44
Fornage et al.
Hayashi et al.
Singletary et al.
</= 2 cm
</= 3 cm
T1
21
22
30
RFA, anschließend
Komplette Koagulationsnekrose bei
Resektion
allen Patientinnen
RFA, anschließend
Komplette Koagulationsnekrose bei
Resektion
19 von 22 Patientinnen
Intraoperative RFA
Komplette Koagulationsnekrose bei
und anschließend
87% der Patientinnen
Resektion
45
46
Schlussfolgerung
Die RF-Ablation in Brustgewebe ist durchführbar.
Es scheint ein Zusammenhang zwischen Temperatur und Durchmesser
des Ablationsareales zu geben, welcher in größeren Studien bestätigt
werden muss.
Die RF-Ablation der Brust könnte das Potenzial bergen, möglicherweise in
der Zukunft die operative Tumorresektion bei kleinen Brusttumoren zu
ersetzen.
47
7.
ZUSAMMENFASSUNG
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung der Frau mit ca. 51000
Neuerkrankungen in Deutschland und ca. 220000 Neuerkrankungen
weltweit pro Jahr. Die Operation ist bisher der Goldstandard für die
Mehrheit der Patientinnen. Die Mastektomie wurde weitgehend durch die
brusterhaltende Therapie ersetzt. Es gibt in der Behandlung von
Brustkebs einen starken Trend hin zu weniger invasiven Verfahren, die
das Potenzial besitzen, ein Malignom zu zerstören unter weitgehender
Schonung des umgebenden Gewebes. Die RF-Ablation ist eine etablierte
Methode zur Therapie von Tumoren der Leber und wird zunehmend auch
in anderen Organen, u.a. in der Brust, eingesetzt. Allerdings gibt es bis
heute keine wissenschaftlichen Arbeiten zur Wärmeausbreitung in
Brustgewebe.
Dies ist die erste Arbeit, die die Beurteilung der Wärmausbreitung bei der
Radiofrequenzablation in Brustdrüsengewebe am Modell des Euters als
Grundlage für einen späteren Einsatz in der humanen Brust untersucht.
Der Schwerpunkt der Arbeit liegt in der Erstmaligkeit dieser Untersuchung,
die es bisher in der Literatur nicht gibt. Der Wert der Arbeit liegt nicht auf
der Hypothesen-Testung, sondern in der Generierung der Hypothese.
Die
RF-Ablation
wurde
in
laktierendem
und
nicht
laktierendem
Eutergewebe an jeweils drei Eutern in drei Durchgängen durchgeführt. Im
Anschluss erfolgten die histologische Untersuchung des resezierten
Gewebes zur Beurteilung der Demarkation von normalem und abladiertem
48
Gewebe sowie die Bestimmung des Nekroseareals in Abhängigkeit von
der Temperatur.
Im nicht laktierenden Gewebe zeigte sich eine direkte Zusammenhang
zwischen dem Durchmesser des durch Thermoablation destruierten
Gewebes mit Ausnahme bei 80° und 90° C, bei denen der Durchmesser
jeweils bei identisch 1,0 cm lag. Der maximale Ablationsdefekt betrug 1,27
cm bei 100° C und die minimale Defektgröße 0,30 cm bei 60° C. Die
Übergangszone zwischen destruiertem Gewebe und umgebendem
normalem Gewebe war schmal und gut bis sehr gut demarkiert. Sie lag im
Temperaturbereich zwischen 60° und 90° C bei 0,10 cm und bei 100° C
bei 0,17 cm.
Mit diesen Versuchen haben wir nachgewiesen, dass es wenig bis kaum
Wärmeleitung im nicht laktierenden Eutergewebe gibt. Eine sichtbare
Demarkation zwischen der Ablationszone und der Übergangszone
bedeutet die komplette Kontrolle der Wärmausbreitung. Die laktierende
Brust zeigt keine guten Voraussetzungen für eine RF-Ablation, vermutlich
wegen ihrer großen sinusoidalen Milchgänge.
Die RF-Ablation in Brustgewebe ist durchführbar. Die RF-Ablation der
Brust könnte das Potenzial bergen, möglicherweise in der Zukunft die
operative Tumorresektion bei kleinen Brusttumoren zu ersetzen. Dies
muss jedoch in weiteren randomisierten Studien in vivo belegt werden.
49
8.
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Publizierte, zitierbare Abstracts
Stoeckelhuber BM, Kapsimalakou S, Bergmann-Koester CU, Noack
F, Rudolf I (2007) Radiofrequenzablation der Brust: Experimentelle
Studie am Kuheuter. Senologie 4: 136
Vorträge
Stoeckelhuber BM, Bergmann-Koester CU, Rudolf I, Noack F,
Kapsimalakou S, Lubienski A. Radiofrequenzablation der Brust:
Experimentelle Studie am Euter. 27. Jahrestagung der Deutschen
Gesellschaft für Senologie, Lübeck, 21.-23.06.2007
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experimental study for evaluation of heat conduction in the bovine
udder and review of the literature. Eingereicht für die 95th
Scientific Assembly and Meeting of the Radiological Society of
55
North America (RSNA), Chicago, 29.11-04.12.2009
56
9.
DANKSAGUNG
Die vorliegende Dissertation entstand in der Klinik für Radiologie und
Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus
Lübeck.
Ich danke unserer kommissarischen Direktorin, Frau Priv.-Doz. Beate M.
Stöckelhuber für die Anregung und Überlassung des Themas, die
uneingeschränkte und konstante Unterstützung sowie Betreuung und
Förderung dieser wissenschaftlichen Arbeit.
Ein herzlicher Dank gilt Herrn Dr. med. Frank Noack, Institut für Pathologie
des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck für die
enge und freundliche Zusammenarbeit bei der Bearbeitung und
Auswertung der histologischen Bilder sowie für die vielen lehrreichen und
interessanten Diskussionen.
Schließlich gilt ein ganz besonderer Dank meiner Mutter und meinem
Lebenspartner, die mich liebevoll und unermüdlich bei der Durchführung
und dem Abschluss dieser Arbeit ermutigten.
57
10.
LEBENSLAUF
Name, Vorname
Kapsimalakou Smaragdo
Staatsangehörigkeit
griechisch
Mutter
Kapsimalakou Karabatsou Maria
Vater
Kapsimalakos Georgios
Geburtsdatum
27. August 1977
Geburtsort
Athen
Familienstand
ledig, eine Tochter
Privatadresse
Mönkhofer Weg 233
23562 Lübeck
Telefon
1) 0451-1403685
2) 0176-23447236
e-mail
[email protected]
58
Schulbildung
1983 – 1989
Grundschule in Athen
1989 – 1992
7. Gymnasium von Athen
(Leistungsauszeichnungen und 1. Platz
zwischen meinen Mitschülern in allen Klassen)
1992 – 1995
7. Lykeion von Athen
(Leistungsauszeichnungen und 1. Platz
zwischen meinen Mitschülern in allen Klassen)
1995
Griechisches Abiturzeugnis mit der Note 18,9
(beste Note 20)
1997
Panellenische Aufnahmeprüfung
(Punkte: 5997 aus 6400)
Berufsausbildung und Hochschulbildung
1997 – 2000
Vorklinisches Studium der Humanmedizin an
der Universität Athen
2000 – 2003
Klinisches Studium der Humanmedizin an der
Universität Athen
2002 – 2003
Praktisches Jahr
1. Klinik für Innere Medizin, Akademisches
Lehrkrankenhaus „Attikon“ der Universität von
Athen"
59
Klinik für Chirurgie, Akademisches
Lehrkrankenhaus „Kratikon“ der Universität von
Athen
Klinik für Psychiatrie, Akademisches
Lehrkrankenhaus „Aeginiteion“ der Universität
von Athen
1. Kinderklinik, Akademisches
Lehrkrankenhaus „St. Sofia“ der Universität von
Athen
1. Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe,
Akademisches Lehrkrankenhaus „Alexandra“
der Universität von Athen
Labor der Gerichtsmedizin und Toxikologie der
Universität von Athen
2003
Diplom der Medizinschule der Universität von
Athen, Gesamtnote „Sehr Gut“
2003
Approbation - Arbeitserlaubnis als Arzt
Beruflicher Werdegang und Weiterbildungen
2001
Arzthelferin in den Abteilungen für Innere
Medizin, Chirurgie und Notfallmedizin des
Bezirkkrankenhauses von Siteia, Kreta
60
2002
Arzthelferin in den Abteilungen für Innere
Medizin, Chirurgie und Notfallmedizin des
Krankenhauses von Zakynthos
2002 – 2003
Gewählte Sekretärin der Gesellschaft der
Medizinstudenten in Griechenland
2003 – 2005
Wissenschaftliche Mitarbeiterin der Abteilung
für Thoraxerkrankungen der Klinik für Innere
Medizin des akademischen
Lehrkrankenhauses „Evgenidio“ der Universität
von Athen - verantwortlich für das Labor für
Ergospirometrie des akademischen
Lehrkrankenhauses „Evgenidio“ der Universität
von Athen
2004
Erfolgreiche Beteiligung am Kurs „Advanced
Trauma Life Support“ des „American College of
Surgeons“
Wissenschaftliche Tätigkeit
2000
Anästhesie bei Diabetes Melitus (Übersetzung
aus dem Englischen)
2002
8. Panhellenischer Kongress für
Medizinstudenten, Ioannina: Pathogenese des
Magenkarzinoms (Vortrag)
61
2003
9. Panhellenischer Kongress für
Medizinstudenten, Athen: Zur chirurgischen
Behandlung des Magenkarzinoms (Vortrag)
2003 – 2005
Experimenteller Anteil der Doktorarbeit mit dem
Thema: „Diastolische Dysfunktion und Toleranz
am Herz-Atmungs-Belastungstest von
Patienten mit Herzinsuffizienz“
2003 – 2005
40 publizierte Abstracts auf verschiedenen
Kongressen und acht Publikationen in
Zeitschriften
Lehrtätigkeit
2003 – 2005
Vorlesungen im Rahmen des Wahlpflichtfaches
„Erste Hilfe” an Studenten der Medizinischen
Schule von Athen
2003 – 2005
Vorlesungen im Rahmen des Pflichtfaches
„Intensivmedizin“
Berufliche Tätigkeit
seit April 2006
Assistenzärztin in der Klinik für Radiologie und
Nuklearmedizin des Universitätsklinikums
Schleswig Holsteins - Campus Lübeck.
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Sprachkenntnisse
1986 – 1991
Französisch in der Grundschule und
Gymnasium
1991
First Certificate in English (FCE), University of
Cambridge
2003
Certificate of Proficiency in English (CPE),
University of Michigan
2005
Zertifikat Deutsch als Fremdsprache (ZdaF),
Goethe-Institut Athen
2005
Mittelstufe II und Oberstufe am Goethe Institut
Göttingen
2005 – 2006
Schwedisch an der Volkshochschule Göttingen
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Erklärungen an Eides Statt
Hiermit erkläre ich an Eides Statt, dass die Dissertation von mir selbst
ohne die unzulässige Hilfe Dritter verfasst wurde, auch in Teilen keine
Kopie anderer Arbeiten darstellt und die benutzten Hilfsmittel sowie die
Literatur vollständig angegeben sind.
Des weiteren versichere ich hiermit, dass ich weder vorher noch
gleichzeitig
andernorts
einen
Zulassungsantrag
gestellt
oder
die
Dissertation vorgelegt habe.
Ich erkläre hiermit, mich bisher keinem Promotionsverfahren unterzogen
zu haben.
Ich erkläre hiermit, dass ich der Zulassung von Zuhörerinnen oder
Zuhörern bei der mündlichen Prüfung widerspreche.
Lübeck, den
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