Lokoregionale Hyperthermie in Kombination mit Strahlentherapie

AusderMedizinischenKlinikundPoliklinikIII
derLudwig-Maximilian-UniversitätMünchen
Direktor:Prof.Dr.W.Hiddemann
LokoregionaleHyperthermieinKombinationmitStrahlentherapieoderChemotherapiebei
MammakarzinomenundBrustwandrezidiven
Dissertation
zumErlangendesDoktorgradesderMedizin
andermedizinischenFakultätder
Ludwig-Maximilian-UniversitätzuMünchen
vorgelegtvon
NinaPernthaler
ausBozen
2016
MitGenehmigungdermedizinischenFakultät
derUniversitätMünchen
Berichterstatter:Prof.Dr.RolfIssels
Mitberichterstatter:Prof.Dr.ReinholdTiling
Dekan:Prof.Dr.med.dent.ReinhardHickel
TagdermündlichenPrüfung:14.6.2016
1
Inhaltsverzeichnis
Seite
1EinführungundHintergrund
7
1.1DasMammakarzinomderFrau
7
1.1.1Epidemiologie
1.1.2Risikofaktoren
1.1.3Diagnostik
8
1.1.4Klinik
9
1.1.4.1Symptome
1.1.4.2Lokalisation
1.1.5Histopathologie 9
1.1.5.1HistologischeKlassifikation
1.1.5.2Hormonrezeptoren
10
1.1.5.3HER2/neu
1.1.5.4Grading
1.1.5.5Tumorstadien
1.1.5.6Resektionsränder
12
1.1.5.7Metastasierungswege 13
1.1.6Prognosefaktoren(aktuell2014) 13
14
14
15
16
1.1.6.1AllgemeinePrognosefaktoren
1.1.6.2GenetikundBRCA1/BRCA2
1.1.7Therapie 1.1.7.1PrimäreTherapie:
1.1.7.1.1ChirurgischeTherapie
1.1.7.1.2Strahlentherapie
1.1.7.1.3Chemotherapie
1.1.7.1.4EndokrineTherapie 2
1.1.7.1.5Antikörpertherapie
1.1.7.2PalliativeTherapie
16
1.2DieHyperthermie 17
1.2.1Einleitung
1.2.2Geschichte
1.2.3LokoregionaleHyperthermiebeiBrustwandrezidiven
18
desMammakarzinoms–bisherigeErgebnisse 1.2.4LokoregionaleHyperthermieimBrustwandbereich
19
1.2.4.1Hyperthermieplanung
1.2.4.2Behandlung
1.2.5Wirkmechanismus
20
21
1.2.5.1Radiosensitivierung
1.2.5.2Chemosensitivierung
1.2.5.3DirekteZytotoxizität
1.2.6Nebenwirkungen 22
1.2.7Kontraindikationen
22
23
3PatientenundMethoden 24
3.1Patientenkollektiv 3.2Auswertung
25
2FragestellungenundZiele 3.3Behandlungsübersicht
3
3.5Hyperthermie-Ablauf
26
3.6Hyperthermie-VerfahrenundverwendeteGeräte 3.7Routineuntersuchungen
27
3.8DefinitionderToxizität
3.9KarnofskyIndex
28
3.10Dosisreduktion
29
3.11DatenerfassungundAuswertung 3.12DokumentationundverwendeteSoftware
30
4Ergebnisse 31
4.1Patientencharakteristika
31
4.2Behandlung
31
4.2.1ÜberlebensparameterfürPatientinnenmitRadiotherapie
4.2.1.1Insgesamt
4.2.1.2InAbhängigkeitvonVortherapien
4.2.1.3InAbhängigkeitvonHormonrezeptor-Status
31
33
34
4.2.1.4InAbhängigkeitvonHer2neuÜberexpression 35
4.2.1.5InAbhängigkeitvonadj.vs.neoadj.Therapie 36
4.2.1.6InAbhängigkeitvonMetastasierung
38
4.2.2ÜberlebensparameterfürPatientinnenmitChemotherapie
4.3ToxizitätderTherapie
40
42
42
4.3.1HämatologischeToxizität 4.3.1.1Anämie
4.3.1.2Thrombozytopenie
4.3.1.3Leukopenie
4.3.1.4Nephrotoxizität
4
4.3.2Nicht-hämatologischeToxizität
4.3.2.1Verbrennungen
4.3.2.2FieberundInfektionen
4.3.2.3ÜbelkeitundErbrechen
43
43
4.3.2.4Alopezie
4.3.3Hyperthermie-assoziierteToxizität
4.3.3.1Hyperthermie-bedingteSchmerzen
4.3.3.2LagerungsbedingteSchmerzen
4.4DurchführbarkeitderTherapie
43
4.4.2GründefüreinenTherapieabbruch
45
46
5.3DiskussionderErgebnissedervorliegendenretrospektivenAnalyse
47
4.4.1Dosisreduktion
5Diskussion 5.1Einleitung
5.2Hyperthermie
5.3.1ErgebnisseüberdieWirksamkeitderHyperthermie
beiStrahlentherapie-PatientenundChemotherapie-Patienten 5.3.1.1EinflussfaktorenaufdieErgebnisse
5.3.1.1.1Grading
48
5.3.1.1.2Linie
5.3.1.1.3Her2neu-Status
5.3.1.1.4Tumorstadium
5.3.1.1.5Metastasen 5.3.1.1.6NeoadjuvanteTherapievs.AduvanteTherapie
49
5.3.1.1.7Hormonrezeptor-Status
50
5
5.3.1.2RadiatiomitHyperthermievs.
ChemotherapiemitHyperthermie
50
5.3.1.3FazitüberdieWirksamkeitderHyperthermie 51
5.3.2VerträglichkeitundDurchführbarkeit
5.3.2.1Toxizität
51
52
5.3.2.1.1HämatologischeToxizität
5.3.2.1.2Nicht-hämatologischeToxizität
5.3.2.1.3Hyperthermie-assoziierteToxizität
53
5.3.2.3FazitVerträglichkeitundDurchführbarkeit
53
5.3.2.2Durchführbarkeit
5.4Ausblick
54
6Zusammenfassung 55
7Anhang
57
8Literaturverzeichnis
61
9Danksagung
66
6
1EinführungundHintergrund
1.1DasMammakarzinomderFrau
1.1.1Epidemiologie
DasMammakarzinomist-imGegensatzzumsehrseltenauftretendenMammakarzinomdesMannes
-dashäufigsteMalignomderFrauundstelltmiteinerInzidenzvonetwa610/100.000Einwohner
proJahrinDeutschlandeinernstzunehmendesGesundheitsproblemdar.DieInzidenziststeigend,
dieMortalitätnimmtjedochinderEuropäischenUnionunddenUSAaufgrundeinerfrüheren
DiagnosestellungundderVerbesserungdermedikamentösenTherapieab(Bauerfeind,2009;Sauer,
2010).
1.1.2Risikofaktoren
“BeiallgemeinhohemErkrankungsrisikoinderweiblichenBevölkerungvon7–12%sindGruppen
vonFrauenmiterhöhtemMammakarzinom-Risikodefiniert:
-
FrauenmitfamiliärerBelastung(RisikoeinschätzunginAbhängigkeitvonUmfangundGrad
derVerwandtschaft)
FrauenmitbereitsaufgetretenenBrusterkrankungenundPräkanzerosen
FrauenimhöherenLebensalteraufgrundderAltersverteilungdesMammakarzinoms
(Erkrankungsgipfel>60.Lebensjahr)beisteigendhoherLebenserwartung.“(Bauerfeind
2009)
WeiteregesicherteRisikofaktorensindkonstitutionelleFaktorenwiederbody-mass-Indexund
körperlicheAktivität,derMenopausenstatusundReproduktivitätscharakteristikawiedieAnzahlder
GeburtenunddasAlterbeiderersterGeburt.(Kaaksetal.,2005;Phippsetal2010).
EinepositiveFamilienanamneseerhöhtdasErkrankungsrisikofüreinMammakarzinomumetwadas
Zweifache,beierstgradigenVerwandtenistdiesesRisikohöheralsbeizweit-odermehrgradigen
Verwandten.EinewesentlicheRollefürdasgenetischeRisikospieltdieMutationderBrustkrebsSuszeptibilitätsgenebreastcancer1(BRCA1)undbreastcancer2(BRCA2).Sieregulierenals
TumorsuppressorgenedasWachstumunddieDifferenzierungimBrustepithel(Mavaddatetal.,
2010).BeieinerBRCA1/2MutationliegtdieErkrankungswahrscheinlichkeitfürBrustkrebsbiszum
80.Lebensjahrbei30-80%.
DieSubstitutionvonHormoneninderPostmenopauseistindenletztenJahrendurchentsprechende
StudiendatenzurErhöhungdesMammakarzinom-RisikosindenFokusderKritikgeraten.Ineinigen
StudienwurdedieHormonersatztherapiealseinerderentscheidendenRisikofaktorenbeider
EntstehungdesMammakarzinomsuntersucht.(Cancer,1997;CollaborativeGrouponHormonal
FactorsinBreast,2001;Collins,Blake,&Crosignani,2005).EineStudievonEisenetal(2008)zeigte
hingegeneinenprotektivenEffektderHormonersatztherapiebeipostmenopausalemBRCA1-
positivenMutationsträgerinnen.
7
RisikotabellefürdieEntwicklungeinesMammakarzinoms
Risikofaktor
RelativesRisiko
1Fall(Verwandte1.Grades)
2,6-2,8
2Fälle(Verwandte1.Grades
4,2-6,8
AlterbeiMenopause
<45Jahre
1,0
>55Jahre
2,0
Alterbei1.Geburt
<20Jahre
1,0
>30Jahre
1,9
Nullipara
1,5
Kombinationen
RR<50Jahre
RR>50Jahre
EineBiopsiewegeneinesverdächtigenMammabefundes
1,7
1,3
1Verwandte+1eigeneBiopsie
4,4
3,3
1Verwandte+1eigeneBiopsien+1.Geburt>30+Menarche<12 5,8
4,2
Familienanamnese
Tabelleaus„DieOnkologie“(Hiddemann,Bertram,2.Auflage,S.954)
1.1.3Diagnostik
DieDiagnostikbeinhaltetdieAnamnese,diekörperlicheUntersuchung,dieLaborchemieunddie
apparativeDiagnostik.
BeiderAnamnesewirdaufdiefamiliäreVorbelastungundaufeineeventuellbestehendeB–
Symptomatik(Fieber,Nachtschweiß,Gewichtsverlust)geachtet.BeiderkörperlichenUntersuchung
istdiePalpationderBrustundderAxillabeidseitsStandard.DabeiwirdnebenpalpablenKnotenauf
weiteremalignitätsverdächtigeVeränderungenderBrustgeachtet,zudeneneineeingezogeneoder
sekretierendeMamilleoderexzematöseHautveränderungenzählen.
8
DieapparativeDiagnostikbestehtprimärinderSonografiederBrustundderMammografie.Als
schnelleundkostengünstigeMethode,dieohneionisierendeStrahlungarbeitet,istdieSonografie
MittelersterWahlbeiderDiagnostikeinespalpablenKnotensderMamma.Siedientder
DifferenzierungzwischenbindegewebigenVerdichtungenoderZysten,wiesieinsbesonderebei
jungenPatientinnenhäufigvorkommen,undeinersolidenRaumforderung.
DieMammografieistdieUntersuchungmitderhöchstenSensitivitätunterdenbildgebenden
Verfahren.SieermöglichtalseinzigeBildgebungdieDiagnoseeinesMammakarzinomsim
FrühstadiumundwirdbeiBestehenvonRisikofaktorenundabeinemAltervon50Jahrenals
„Screening“angewandt.DieStrahlenbelastungliegtbei2-5mSvproMammografie(Bauerfeind,2009;
Shrimpton,Hillier,Lewis,&Dunn,2005).MammagrafischeAnhaltspunktefüreinMalignomderBrust
sindvorallemderNachweiseinerGewebsvermehrungunddasVorhandenseinvongruppierten
Mikrokalzifikationen.VerdächtigsindaucheineVeränderungenderDrüsenarchitektur,die
VergrößerungeinesGangesundasymmetrischeMammae.
DabeiguterSensitivitätdieSpezifitätderMRTlediglichbeietwa70%liegt,wirddiesesVerfahren
nurinAusnahmefällen,wiez.B.demVorliegeneinesBrustimplantats,gewählt.DieSkelettSzintigrafiedientderDetektionvonKnochenmetastasen(Dempke,2006).
BeiMalignitätsverdachtwirdeineBiopsiedernachgewiesenenStrukturveränderungangestrebt.
StandardsinddieStanzbiopsieunddieVakuumbiopsie.
1.1.4Klinik
1.1.4.1Symptome
KlinischpräsentierensichdiePatientenjenachZeitrahmendervorbestehendenErkrankungmit
einempalpablenBefundderMammaodermitSymptomenderMetastasierung.Häufigsinddie
PatientenjedochklinischunauffälligundwerdeninVorsorgeuntersuchungenerfasst.
1.1.4.2Lokalisation
DerüberwiegendeAnteilderMammakarzinomebefindetsichimoberenäußerenQuadranten(49%),
gefolgtvonderMamilla(17%)unddemobereninnerenQuadranten(16%).MiteinemAnteilvon6
%sindMammakarzinomeimunterenäußerenQuadrantendagegenselten.Entsprechendder
LokalisationdesMammakarzinomsunterscheidetsichderlymphatischeMetastasierungsweg.
1.1.5Histopathologie
1.1.5.1HistologischeKlassifikation
Histopathologischlassensichdasinvasive(85-95%)unddasnicht-invasiveMammakarzinom(5-15%,
Carcinomainsitu)unterscheiden.DasducaleCarcinomainsitu(DCIS)wirdalsunmittelbarer
VorläuferdesinvasivenKarzinomsbeschrieben.DurchseinehäufigeAssoziationzumammografisch
detektierbarenMikrokalzifikationenistderAnteilandenDCISzudenneudiagnostizierten
Mammakarzinomenstetiggestiegen(Petru,Jonat,Fink,&Köchli,2005).Dasinvasiv-ductale
9
MammakarzinomistmiteinemAnteilvon65-80%derhäufigsteTyp;außerdemgibtesinvasive
Subtypen(lobulärestubuläres,medulläres,papilläresundmuzinösesKarzinom),diesichinihrem
klinischenVerlaufundihrerTherapieempfindlichkeitunterscheiden.(Guarneri&Conte,2004;Sauer,
2010).
DasinflammatorischeMammakarzinomlässtsichklinischoftschwervoneinerMastitis
unterscheidenundtrittseltenauf.EsistdurcheinenaggressivVerlaufmitfrüherAusbreitungder
malignenZellenentlangderLymphspaltenderHaut(lymphangiosiscarcinomatosa)charakterisiert.
1.1.5.2Hormonrezeptoren
“BeialleninvasivenMammakarzinomenundi.d.R.auchbeieinemDCISistimRahmender
PrimärdiagnostikdieBestimmungdesÖstrogenrezeptorsundProgesteronrezeptorsobligat
durchzuführen“(Bauerfeind,2009).DerHormonrezeptor-StatusistprädiktivfürdasAnsprechenauf
eineadjuvanteendokrineTherapieundhatsomiteineentscheidendeAuswirkungaufdiePrognose
desTumors.DabeiwirdalsGrenzwertderhormonsensitivenTumoreeineimmunhistochemische
Anfärbungvon>10%derZellkernefestgelegt.
1.1.5.3HER2/neu
HER2/neu(Humanepidermalgrowthreceptor2)gehörtzurGruppederWachstumsfaktorRezeptoren.20-30%dermetastatischenBrusttumorezeigeneineHER2/neuÜberexpression.In
zahlreichenStudienwirddieserÜberexpressionunteranderemZellzyklus-regulierende
SignalwegstörungenundeineHemmungderApoptosezugeschrieben.ZudemsindmitHER2/neu
einigenegativePrognosefaktorenassoziiert,zudeneneinschnellesTumorwachstum,einTrendzu
RezidivenundeinschlechtesAnsprechenaufdieStandard–Chemotherapiemitkonsekutiv
verringerterÜberlebenszeitgehören(Gorietal.,2004;Untch,2010;Wangetal.,2000).EinTumor
hatabeinemimmunhistochemischenScorevon2+,derdurchdieFloureszenz-in-situ-Hybridisierung
(FISH)oderdurchdieChromogen-in-situ-Hybridisierung(CISH)bewertetwird,eineschwache
HER2/neuÜberexpression,abeinemScorevon3+giltdieÜberexpressionvonHER2/neualsstark
(Hiddemann&Bartram,2010).
Patientinnen,diewederpositivfürHormonrezeptorensind,nocheineÜberexpressionvonHER2/neu
aufweisen,werdeninderLiteraturals„triplenegativebreastcancer“beschrieben.Siehabeneine
schlechtePrognose,sindschwierigzubehandelnundhabeneinhohesRezidivrisiko(Carey,2010).
1.1.5.4Grading
BeiderEinteilungeinesTumorsnachdemGradseinerDifferenzierung(Grading)wirdaufdie
AusprägungderEntwicklungvontubulärerStrukturen,aufdasAuftretenvonKernpolymorphienund
aufdieMitoserategeachtet.DementsprechendgibtesgutdifferenzierteTumoremitdemGrading1
(G1),mäßigdifferenzierteG2-Tumoreundschlechtdifferenzierte,hochmaligneG3-Tumore
1.1.5.5Tumorstadien
DasTNM-StadiumgibtAuskunftüberdieklinische(c)unddiepathologische(p)GrößedesTumors
(T),denLymphknotenbefall(N)undeineFernmetastasierung(M).BeieinemMammakarzinommit
multiplenMalignomknotenwirddemTumorstadiumdasSuffix„m“hinzugefügt,beieinervaskulären
InfiltrationdasSuffix„v“.AuchderLymphknotenbefallNkannweiterdifferenziertwerden:N1
10
beschreibteineMetastasierunginipsilateraleaxilläreLymphknoten,N2beschreibtipsilaterale
axilläreLymphknoten,dieanStrukturenfixiertsindoderLymphknoten,dieentlangderA.mammaria
verlaufen.IpsilateraleinfraklaviculäeLymphknotenoderdasgleichzeitigeAuftretenvonaxillärenund
A.mammaria–LymphknotenwerdenalsN3charakterisiert.DerBegriff„nodalnegativ“beschreibt
einentumorfreienLymphknotenstatus,N0.
TNMStadiendesMammakarzinoms
T-Primärtumor
Tx
Primärtumornichtbeurteilbar
T0
KeinAnhaltfürPrimärtumor
Tis
Carcinomainsitu
T1
Tumor2cmoderwenigeringrößterAusdehnung
T1mic
Microinvasionvon0,1cmoderwenigeringrößter
Ausdehnung
T1a
>0,1cmabernicht>0,5cmingrößterAusdehnung
T1b
>0,5cmabernicht>1cmingrößterAusdehnung
T1c
>1cmabernicht>2cmingrößterAusdehnung
T2
>2cmabernicht>als5cm
T3
Tumor>5cmingrößterAusdehnung
T4
TumorjeglicherGrößemitdirekterAusdehnungauf
BrustwandoderHaut
T4a
MitAusdehnungaufdieBrustwand
T4b
MitÖdem,UlzerationderBrusthautoder
SatellitenmetastasenderHautderselbenBrust
T4c
T4aundT4bgemeinsam
T4d
InflammatorischesMammakarzinom
N–regionäreLymphknoten
Nx
Lymphknotennichtbeurteilbar
N0
KeinAnhaltfürLymphknotenmetastasen
N1mic
Micrometastase:<0,2mmabernicht>2mmingrößter
Ausdehnung
N1
Metastase(n)in1–3ipsilateralenaxillären
Lymphknotenund/oderipsilateraleLymphknoten
entlangderA.mammariainternamit
mikroskopischer(en)Metastase(n),diebeider
11
Sentinel-
Lymphknoten-Dissektionentdecktwurden,abernicht
klinischerkennbarbwaren
N2
Metastase(n)in4–9ipsilateralenaxillären
Lymphknotenoderinklinischerkennbarenc
ipsilateralen
LymphknotenentlangderA.mammariainternaohne
axilläreLymphknotenmetastasen
N3
Metastaseninmindestens10ipsilateralenaxillären
Lymphknoten;oderinipsilateraleninfraklavikulären
Lymphknoten;oderinklinischerkennbaren
LymphknotenentlangderA.
mammariainternamitmindestenseineraxillären
Lymphknotenmetastase;odermehrals3
axilläreLymphknotenmetastasenmitklinischnicht
erkennbarer(en),mikroskopisch
nachweisbarer(en)Metastase(n)inLymphknoten
entlangderA.mammariainterna;oder
Metastase(n)inipsilateralensupraklavikulären
Lymphknoten
M–Fernmetastasen
Mx
Vorliegenvonfernmetastasenkannnichtbeurteilt
werden
M0
KeinAnhaltfürFernmetastasen
M1
Fernmetastasen
1.1.5.6Resektionsränder
NachExzisioneinesTumorsmussinderHistopathologiefestgestelltwerden,obderTumor
vollständigentferntwurde.ZudiesemZweckwirddasPräparathistologischaufseineTumorfreiheit
andenExzisionsrändernuntersucht.EinResektionsstatusR0bedeutet,dassderTumorimGesunden
reseziertwurde,R1beschreibteinTumorpräparat,aufdessenRändernmikroskopischTumorzellen
nachgewiesenwerdenkönnenundR2isteinExzisionspräparat,beidembereitsmakroskopisch
erkennbarist,dassderTumornichtvollständigentferntwurde.
12
1.1.5.7Metastasierungswege
AbhängigvonderhistomorphologischenundbiologischenCharakteristikkanneineMetastasierung
bereitsfrüherfolgen.AmHäufigstenmetastasiertdasMammakarzinomlymphogenindieAxillaund
hämatogeninLeberundLunge(zusammen50-75%).DesWeiteren,miteinemAnteilam
Metastasierungsverhaltenvon25-49%,sinddiePleura,dasSkelett,dieHautunddieNebenniere
betroffen.InandereOrganemetastasiertdasMammakarzinomin5-20%,dazugehörtbeispielsweise
daszentraleNervensystem(Hiddemann&Bartram,2009).
1.1.6Prognosefaktoren
1.1.6.1AllgemeinePrognosefaktoren
SeitderKonsensuskonferenzvonSt.Gallen2009wirdeineEinteilungdesMammakarzinomsindrei
Risikogruppenempfohlen.AlsFaktorenfürdieEinschätzungdesVerlaufeseinesMammakarzinoms
werdendieTumorgröße,derNodalstatus,derHormonrezeptor-undHER2/neu-Status,das
AuftretenvonGefäßinvasion,dasGradingunddasAltergenannt.
Risikogruppen(Konsensuskonferenz,St.Gallen2009)
Risiko
Charakteristik
Lowrisk
nodalnegativ;dieTumorgrößeliegtunter1cm,die
Hormonrezeptorensindpositiv,HER2/neuist
negativ.DerTumormussimGradingeinemG1
Tumorentsprechen,diePatientinmussüber35
JahrealtseinundesdarfkeineAnzeichenfüreine
Gefäßinvasiongeben.
Indermediaterisk
Nodalnegativ,wobeidieanderenobengenannten
Kriteriennichterfülltseinmüssen.AuchTumoremit
1-3befallenenLymphknoten,abereinemnegativen
HER2/neu-StatusgehörenindieseGruppe.
Highrisk
Alleanderen
EinweitererPrognosefaktorkanndurchdieSubtypisierungdesÖstrogen-RezeptorsinLuminal-Aund
Luminal-Bgewonnenwerden.TumoremitÖstrogen-Rezeptor-SubtypLuminal-Bhabeneinehöhere
ProliferationsrateundeineschlechterePrognose(Cheangetal.,2009).DieDifferenzierungvon
Luminal-A-undLuminal-B-TumorenberuhtlautdenderzeitgültigenEmpfehlungenaufeinem
14%igenCut-off-WertdesProliferationsmarkersKi67.(KonsensuskonferenzSt.Gallen2013)
1.1.6.2GenetikundBRCA1/BRCA2
DieFernmetastasierungvonMammakarzinomenistdieHauptursachefürdiehoheMortalitätsrate
dieserTumore.InderaktuellenForschungwerdendeshalbGenprofileuntersucht,diebereitszum
13
ZeitpunktderDiagnoseeineAussagebezüglichdesVerlaufsundderPrognoseeines
Mammakarzinomserlauben,mitdemZiel,dieanschließendeBehandlungsstrategieindividuell
anzupassen.Dabeisindinsbesonderedie70-Gen-Signatur(Mammaprint)undder21-GenRezidivscore(Onkotype)zunennen.DieseTestsuntersuchenGene,diebeimZellzyklus,der
Ausbreitung,derMetastasierungundderAngiogenesedesTumorseineRollespielen.(Hartmann,
Gerber,Elling,Heintze,&Reimer,2012;Manjili,Najarian,&Wang,2012).InderNSABPB14Studie
hattenPatientenmiteinemniedrigen21-Gen-Rezidivscore(Oncotype)einRisikovon6,8%für
Fernmetastasen,beiPatientenmiteinemhohenRezidivscorelagdiesesRisikobei30,5%(Paiketal.,
2004).
1.1.7Therapie:
DiezeitlicheAbfolgederKomponenteneinerMammakarzinom-Therapieistindividuell
unterschiedlichundallenvoranabhängigvondenRisikofaktoren.Grundsätzlichstehendie
chirurgischeResektiondesTumors,dieneoadjuvanteoderadjuvanteChemo-,Hormon-und
StrahlentherapiesowiediepalliativeTherapiezurAuswahl.
1.1.7.1PrimäreTherapie
1.1.7.1.1ChirurgischeTherapie
DiechirurgischeTherapiebestehtinderbrusterhaltendenTherapieunddermodifiziertenradikalen
Mastektomie.
BrusterhaltendeTherapie(BET):
TrotzgroßerErfolgeinderChemo-,Hormon-undRadiotherapiebleibtdieChirurgiederwichtigste
TeilderkurativenTherapie(Verkooijenetal.,2005).Esgilt,dassnichtdieRadikalitäteiner
operativenExzisiondesMammakarzinomsdasÜberlebenderPatientenverlängert,sondernallen
voran,obderTumorzumDiagnosezeitpunktmetastasierthat.DaherhatsichdieSentinelLymphknoten-BiopsiemitbrusterhaltenderTherapie(BET)inKombinationmiteinerpostoperativen
RadiatioalsStandardverfahrendurchgesetzt.UnterderVoraussetzung,dassderTumorwederHaut
oderMuskulaturinfiltriert,nocheineretromammilläreoderzentraleLokalisationdesTumors
vorliegt,wirdeinelokaleTumorentfernungunterErhaltderBrustvorgenommen.„EineSentinelLymphknoten-BiopsiewirdalsStandarderachtetbeiklinischnegativerAxilla.EineAxilladissektion
solltebeiallenPatientinnenmitnegativemSentinel-LymphknotenundausgewähltenPatientinnen
mitlediglichmikroskopischemoderEinzelzell-Befallvermiedenwerden.“(KonsensuskonferenzSt.
Gallen,2009)
DurchdieSentinel-Techniksollgeklärtwerden,obdasMammakarzinombereitslymphogen
metastasierthat.DazuwirdeinFarbstoffoderradioaktiv-markiertesTechnetiumvorderOperation
peritumoralsubdermalinjiziert.DersomarkierteLymphknotenkannentwederdurchseineFarbe
oderdurchseineRadioaktivitätmiteinerGamma-Hand-Sondedetektiertwerden.Anschließendwird
dieserersteLymphknotendesAbflussgebietes(Sentinel-Lymphknoten)entferntundhistologisch
14
begutachtet.BeiTumorfreiheitdesLymphknotenskannaufeineAxilla-Dissektionverzichtetwerden
(Petruetal.,2005).
ModifizierteradikaleMastekomie(MRM):
WenndieVoraussetzungenfüreineBETnichtgegebensind,beispielsweisebeieinerungünstigen
RelationzwischenTumorgrößeundBrustvolumen,wirdeinemodifizierteradikaleMastektomie
(MRM)vorgenommen.DurchdiesesVerfahrensollenFolgeschäden,wiesiebeiderradikalen
klassischenMastektomieentstehen,minimiertwerden.EswerdendergesamteBrustdrüsenkörper,
dieMamilleunddiePectoralisfasziereseziert,sowiedieaxillärenLymphknotendesLevelsI
(subscapulär,interpectoral,pectoral)unddesLevelsII(apikal,zentral).DieMRMisttrotzder
erheblichenpsychologischenBelastungderPatientininetwa20-30%derFälledieMethodeder
Wahl.
1.1.7.1.2Strahlentherapie
EineadjuvanteRadiatioistnachbrusterhaltenderTherapieobligat.DieDosissollca.50Gybei
konventionellerFraktionierungbetragen(5×1,8-2,0Gy/Woche).BeiausgedehnterLymphknotenMetastasierungoderR2ResektionwirdzudemdieAxillabestrahlt.(Abu-HamarAeletal.,2010;
Williamsetal.,2011).EinelokaleDosisaufsättigung(Boost-Bestrahlung)desTumorbettessenktdie
lokaleRezidivrateinderBrust,bewirktjedochkeinenÜberlebensvorteil.DieempfohleneBoost-Dosis
beträgt(10-)16GyinkonventionellerFraktionierung(5x1,8-2,0Gy/Woche).(AGO-S3Leitlinie2012)
LediglichbeipräinvasivenTumoren(DCIS)kannbeieinerGröße<2cm,einemNon-high-grade
KarzinomundeinemResektionsrand>1cmaufeineadjuvanteStrahlentherapieverzichtetwerden
(Petruetal.,2005).
1.1.7.1.3Chemotherapie
IsteineChemotherapieindiziert,kanndiesevorderOperation(neoadjuvant)oderdanach(adjuvant)
durchgeführtwerden.BeideVerfahrensindhinsichtlichdesGesamtüberlebensgleichwertig.Die
neoadjuvanteTherapiekannzueinerhöherenRateanbrusterhaltendenTherapienführen.Zuden
erfolreicheingesetztenZytostatikabeimMammakarzinomzählendieGruppederAnthrazykline
(Doxorubicin,Epirubicin),derTaxane(Paclitaxel,Docetaxel),FluorouracilundCyclophosphamid.Das
bevorzugteChemotherapie-SchemaistFEC/DOCmitdenKomponentenFluorouracil,Epirubcinund
Cyclophosphamid,dasmitDocetaxelkombiniertwird.
NeuadjuvanteChemotherapie:GemässdenAGO-Leitlinienvon2013wirddieneoadjuvante(primäre,
präoperative)systemischeTherapiealsdieStandardbehandlungbeiPatientinnenmitlokal
fortgeschrittenen,primärinoperablenoderinflammatorischenMammakarzinomenimRahmeneines
multimodalenTherapiekonzeptesangesehen.Als„lokalfortgeschritten“geltenTumoremiteinem
Durchmesservonmehrals5cm,Haut–oderThoraxwandmetastasenundeinemultiple
Lymphknoten-Metastasierung.(Shenkieretal.,2004).WennneoadjuvanteineChemotherapieKombinationzumEinsatzkommt,solltedieseeinAnthrazyklinundeinTaxan(beiHER2-Positivität
15
Trastuzumab)enthalten.DieDauerderpräoperativenTherapiesollte6-8Zyklen(entspr.18-24
Wochen)betragen.
AdjuvanteChemotherapie:EineIndikationfüreineadjuvanteChemotherapiebestehtbeiHER2positivenTumoren,beiendokrinnichtsensitivenTumoren(ERundPRnegativ),beinodal-positiven
Tumorenodernodal-negativenTumorenmithohemRezidivrisiko,beiG3Tumorenundbeijungem
Erkrankungsalter(<35Jahre).DieadjuvanteChemotherapiesollteeinTaxanenthalten.Eine
anthrazyklin-undtaxanhaltigeadjuvanteStandard-Chemotherapiedauert18-24Wochen.
1.1.7.1.4EndokrineTherapie
DerselektiveÖstrogenrezeptormodulator(SERM)TamoxifenistderammeistenbenutzteWirkstoff
inderHormontherapie.TamoxifenwirktantagonistischimBrustgewebe,agonistischjedochim
KnochenundhatsomiteinenpositivenEffektaufdieKnochendichte.BeiPatientinnenmitöstrogen-
und/oderprogesteronrezeptor-positivenTumorenisteineendokrineBehandlungklarindiziert.Bei
prämenopausalenPatientinnenistTamoxifendieendokrineTherapiederWahl.Dieantiöstrogene
TherapiemitTamoxifen20mgproTagsollübereineZeitdauervon5Jahrenbzw.biszumRezidiv
erfolgen.BeipostmenopausalenFrauensindAromatasehemmerder3.Generation(z.B.Anastrozol)
demTamoxifenhinsichtlichdeskrankheitsfreienÜberlebensüberlegen.Eskönnendabei
verschiedeneendokrineTherapieschematazumEinsatzkommen,z.B.2–3JahreTamoxifen,gefolgt
vonAromatasehemmernbiszueinerGesamttherapiedauervon5Jahren;oder5Jahre
Tamoxifentherapiegefolgtvon5JahrenAromatasehemmern.
1.1.7.1.5Antikörpertherapie
DermonoklonaleAntikörperTrastuzumabrichtetsichgegendenHER2/neu-Rezeptorundhemmt
dadurchdasdurchHER2/neugetriggerteWachstumdesTumors.Erhatzudemeinezytotoxische
AktivitätgegenüberZellen,dieHer2neuüberexprimieren(Komarovaetal.,2011).Patientinnenmit
HER2-überexprimierendenTumorenmiteinemDurchmesser≥1cmsolleneine(neo-)adjuvante
BehandlungmitTrastuzumabüber1Jahrerhalten.DieadjuvanteBehandlungmitTrastuzumabsollte
vorzugsweisegleichzeitigmitderTaxan-PhasederadjuvantenChemotherapiebegonnenwerden.
1.1.7.2PalliativeTherapie
ZurpalliativenTherapiegehörenMaßnahmen,diezurVerbesserungderLebensqualität,zur
SchmerzreduktionundzurSymptomkontrollebeitragen.Dazugehörenpatientenadaptierte
Therapien,mitdeneneineBeschwerdelinderungbeimöglichstgeringerToxizitäterreichtwerden
will.ImGegensatzzurneoadjuvantenoderajuvantenTherapiegilthierkeinkurativerAnsatz.
16
1.2Hyperthermie
1.2.1Einleitung
UnterregionalerHyperthermieverstehtmandieErwärmungeinesTumorgebietesdurchäußere
ApplikatorenaufTemperaturenvon40-44°C.Bereitsabca.42,5°CwirktWärmezytotoxisch,siehat
ineinemBereichvon40–43°CaberaucheinenadditivenEffektaufChemo–undRadiotherapie
(Hiddemannetal.,2009;Ott,Issels&Wessalovski,2010).
GrundsätzlichbestehtdieMöglichkeitderlokoregionalenHyperthermie,derregionalen
TiefenhyperthermieundderGanzkörperhyperthermie.DaindervorliegendenArbeitDatenzur
lokoregionalenHyperthermieverwendetwerden,wirdaufdieBeschreibungderanderen
Hyperthermie-Verfahrenverzichtet.
1.2.2VorgeschichteundStandderklinischenStudien
Endedes19.JahrhundertentdecktederChirurgWilliamColey,dassPatienten,dienachihrer
operativenTumorentfernungeinepostoperativeInfektionentwickelten,einebessere
Überlebensratezeigten,dadurchdieInfektioneineImmunantworthervorgerufenwurde.Es
entstandderGrundsteinderÜberlegungenzurbesserenTumorkontrolledurchdieAktivierungdes
Immunsystems.AmAnfangdes20.JahrhundertserforschteneinigeWissenschaftler(Doyen,E.,
1910,Müller,C.1913),dassgewissemenschlicheTumorendurchErhitzungmitTemperaturenunter
55°Cselektivzerstörtwerdenkönnen.1963wiesCrilediebiologischenEffektedererhöhten
TemperaturenimTumorgebietkonkretnach.Inden70gerJahrenbemerkteman,dasseinestrikte
KorrelationzwischenTemperaturundWachstumsgeschwindigkeitinTumorzellenbesteht,undzwar
beigutverträglichenTemperaturenzwischen40°Cund43°C.AußerdemwurdedieHyperthermieals
potenterSensitiviererfürStrahlen-undChemotherapieentdecktundsokonntemaneinen
zusätzlichenNutzeninderTumortherapienachweisen(LindneretIssels,2011).
2010konnteindererstenrandomisiertenPhase-III-Studiegezeigtwerden,dassdieregionale
HyperthermiedenNutzenderChemotherapiebeimWeichteilsarkomverbessert.Dieregionale
HyperthermiewurdedaraufhinindenESMO-Guidelines(2012)aufgenommenundzähltheutezuden
leitliniengerechtenTherapieverfahrenbeiWeichteilsarkomen.(Isselsetal.,2010)
1996wurdendieErgebnissevonfünfrandomisiertenStudienüberdieWirksamkeiteiner
StrahlentherapieinKombinationmitHyperthermiebeiBrustkarzinomenveröffentlicht.Die
untersuchtenPatientenhattenentwederfortgeschrittenenPrimärtumorenoderRezidiveander
Brustwand.Diecompleteresponserate(CR)war41%fürdiealleinigeRadiatioimUnterschiedzu59
%fürRadiatiomitHyperthermie(OR2,3).DerEffektwarabhängigvonderGrößedesTumors:
Tumore<16cm²hattenCRvon70%,Tumore>16cm²hingegen45%.AußerdemwardieWirkung
abhängigvonderTiefederTumorlokalisationunddemVorliegenvonFernmetastasen.Patientenmit
FernmetastasenhatteneinehöhereTodesrate,sodassdieAutorenannahmen,dasssieanden
Fernmetastasenverstarben,ohnedassdienötigeZeitbestand,dieWirkungderTherapieim
Tumorgebietzuerkennen.DengrößtenEffektzeigtedieHyperthermiebeiPatienten,diebereits
vorbestrahltwaren:BeinichtvorbestrahltenPatientenwarendieErgebnissevergleichbar,
17
unabhängigdavon,obdieRadiatioalleineoderinKombinationmitHyperthermieverabreichtwurde.
BeivorbestrahltenPatientenhattedieGruppemitalleinigerRadiatioeineCRvon31%,danur
palliativeStrahlendosengegebenwerdenkonnten,dieKombinationsgruppedagegenhatteeineCR
von57%(p<0,01).DiePatientenmitalleinigerRadiatiohattenin31%derFälleeinelokale
Progression,diePatientenmitHyperthermiein17%derFälle.ImDPFSundOSzeigteninsgesamt74
%derPatientennachHyperthermiebehandlungeineProgressionaußerhalbdesTherapiegebietes
währenddesfollow-up;esistdabeizubedenken,dassetwa50%derPatientenbereitszum
TherapiestartFernmetastasenhatten.EsresultiertdahereinschlechtesÜberleben,obwohldie
DatenfürdielokaleKontrollevielversprechendwaren.Das2-Jahres-Überlebenbetrugetwa40%.
DasGesamtüberlebenwarfürbeideGruppenvergleichbar(Vernon,CC,Hand,JW,Field,SB1996).
SeitdemwurdeneinigeStudienzurHyperthermiebeiBrustwandtumorenpubliziert.
1.2.3LokoregionaleHyperthermiebeiBrustwandrezidivendesMammakarzinoms–bisherige
Ergebnisse
2005veröffentlichteJonesetal.eineStudiezurHyperthermiebeioberflächlichliegendenTumoren
undlegteeinenSchwerpunktderUntersuchungenaufdiethermaleDosis,diefürdielokaleKontrolle
einesTumorsnotwendigist.DieStudiengruppesaheinenZusammenhangzwischendemlimitierten
EinsatzvonHyperthermieunddenfehlenden,präzisenDatenzurnotwenigenthermalenDosis
währendderHyperthermie-Behandlung.„DerGrundfürdenBedarfanthermalerDosimetrieist,dass
erstsoeineprüffähigeVerschreibungderHyperthermiemöglichgemachtwird.WieinjederForm
derTherapiebrauchteseinestabilewissenschaftlicheBasis,indiesemFalldieDosimetrie,umzu
widerspruchsfreienBehandlungskonzepten,DatenreportsundzuQualitätssicherheitzuführen“,so
dieStudieJonesetal.2005.Darinkonntegezeigtwerden,dasseineTemperaturvon>10CEM43°C
T90(=einethermaleDosis>43°C,dievon90%desZielvolumenserreichtwird)fürdielokale
KontrolleeinesTumorsvonVorteilist.AußerdemergabdieStudieeinensignifikantenVorteilfür
Patienten,derenoberflächlicherTumormitHyperthermieundRadiatiobehandeltwurden,im
UnterschiedzuPatientenmitalleinigerRadiatio.DieCRlaginderHyperthermiegruppebei66%,in
derRadiatiogruppebei42%(OR2,7;95%CI1,2bis5,8).AuchhierzeigtesicheindeutlicherVorteil
beiPatienten,diebereitsvorbestrahltwarenundlediglicheinegeringeStrahlendosiserhalten
konnten.InKombinationmitHyperthermiereichtedieseDosisfüreineCRvon68%,während
PatientenmitalleinigerRadiatioeineCRvon24%hatten.InderGruppedernicht-vorbestrahlten
PatientenwarderUnterschieddeutlichwenigerausgeprägt(CT65%inderHyperthermiegruppe
versus51%inderRadiatiogrupppe).
Eineebenfalls2005veröffentlichteStudiekonntedieWirksamkeitderpostoperativen
ThermoradiotherapiebeifortgeschrittenenundrezidivierendenMammakarzinomenzeigen.Das3-
Jahres-Gesamtüberlebenlagbei89%,miteinemkrankheitsfreienÜberlebenvon68%undeiner
lokalenKontrollratevon80%.DieuntersuchtenPatientenhattenHochrisiko-Tumoremitmarginalen
Resektionsgrenzen(Welz,2005).
EinederwenigenrandomisiertenPhase-III-StudienwurdevonseitendesMedicalResearchCouncils
durchgeführt.DieuntersuchtenPatientenwurdeninzweiGruppenunterteilt:Patientenmiteinem
BrustwandrezidiveinesMammakarzinomsundPatientenmiteinemlokalfortgeschrittenen
MammkarzinombeiintakterBrust.DiesezweiGruppenwurdennochmalsaufgeteilt:EineGruppe
18
erhielteineThermoradiotherapie,dieandereGruppeerhielteinealleinigeStrahlentherapie.Vonden
Patienten,diedieThermoradiotherapieerhielten,hattenfast50%zumZeitpunktderTherapie
Fernmetastasen.DiePatientenmitThermoradiotherapiehatteneinecCRvon59%,beiPatientenmit
alleinigerStrahlentherapiebetrugdiecCRRate67%(Zagar2010).
EbenfallsimJahr2010zeigteeinerandomisiertePhase-I/II-StudiedieguteEffektivitätvon
HyperthermieinKombinationmitneoadjuvantemliposomalenDoxorubicinundPaclitaxel.Die4Jahres-ÜberlebensratebetrugfürdaskrankheitsfreieÜberleben63%undfürdasGesamtüberleben
75%(Vujaskovic,2010).
DieWirksamkeitvonliposomalemDoxorubicininKombinationmitHyperthermiewurde2014in
einerPatientengruppebestätigt,diebereitsmehrfacherfolglosvortherapiertwurde.Eskonnten
vielversprechendeobjektiveAntwortratenfestgestelltwerden,diejedochbeidieserpalliativen
PatientengruppekeinewesentlicheLebenszeitverlängerungerbrachte.(Zagaretal,2014)
2013wurdeeineStudiemitknapp200Patientinnenpubliziert,diebereitseinRezidivihres
MammakarzinomserlittenhattenundsomiteineRisikogruppedarstellten.Eswurdenichtnurdie
EffizienzderadjuvantenBehandlungmitRadiotherapieundHyperthermiegeprüft,sondernauchein
SchwerpunktaufdieVerträglichkeitdieserTherapieoptiongelegt.DasErgebniszeigteeinehohe
lokaleKontrollrate(5-Jahres-LPFS78%)beiakzeptablerToxizität,wobeidieToxizitätnachden
„CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents“gemessenwurde.(Linthorstetal.2013).
Lindhorstetalpublizierteauch2015eineStudiezuHoch-Risikopatienten,diebereitsvorbestrahlt
wurdenundnichtchirurgischreseziertwerdenkonnten.AuchhierkonntebeigeringerToxizitäteine
zufriedenstellende5-Jahres-LPFS(39%)undoverallsurvival(18%)festgestelltwerden.(Linthorstet
al2015)
1.2.4LokoregionaleHyperthermieimBrustwandbereich
DieHyperthermieisteinVerfahrenzurErwärmungeinesTumorsauftherapeutischeTemperaturen
von40-45°CmiteinerbegrenztenEindringtiefe.Charakteristischfürloko-regionale
HyperthermiegeräteimOberflächenbereichistdieGenerationeineselektrischenFeldes,dasaufdas
zubehandelndeGebietangeordnetist.DievomGeräterzeugtenMikro-undRadiowellenerhöhen
durchihreInterferenzdieEnergieundkonzentrierensieaufdasZentrumdesTumorgebietes
(Lagendijketal.,1998).DieelektromagnetischeKoppelungzwischendemApplikatorunddem
KörpergewebeerfolgtdurcheinenWasserbolus.DieEindringtiefederMikro-undRadiowellen
beträgtetwa3cm,sienimmtjedochbeiTumorregionenwiederAxillaab,dahierdieKontaktfläche
zwischenHautundApplikatorinhomogenist.StandardinderOberflächenhyperthermiesind
ApplikatorenvomSpiral-undSingle-Horn-Typ(Ottetal.,2010).
1.2.4.1Hyperthermieplanung
Nurdiesorgfältige,multidisziplinärePlanungderHyperthermiedurchÄrzte,Physikerund
ElektrotechnikergemäßderQualitätsrichtlinienderESHO(EuropeanSocietyofHyperthermic
Oncology)ermöglichtdiefachgemäßeBehandlungeinesPatientenmitHyperthermie.
19
ImerstenSchritterfolgtdieLokalisationdesTumorsmittelsCT/MRT.Anhanddersogewonnenen
KenntnisüberdiegenaueLagebeziehungdesTumorszuumliegendenanatomischenStrukturenkann
entschiedenwerden,obeineHyperthermiemitdernötigenTemperatursonden-Einlagemöglichist.
DernächsteSchrittbeinhaltetdieAnfertigungvondreidimensionalenBilderndeszubehandelnden
Gebietes,wasdieBerechnungdesfürdieTherapiebenötigtenelektrischenFeldesermöglicht.
AufgrundderVielzahlanweiterenKomponenten,diefürdieErstellungeinesHyperthermieBehandlungsplansnötigsind,wurdedasPlanungsprogramm„Hyperplan“erarbeitet,daszuzüglichzu
technischenBerechnungenOptionenfürPatienten-spezifischeVariablenenthältunddie
BenutzerfreundlichkeitdesHyperthermiegerätesverbessert.AufdemPlanungssystemkönnenso
dreidimensionaleDatensätzevisualisiertundz.B.UntersuchungsbefundewieCT-Sequenzen
integriertwerden(Gellermannetal.,2000;Wustetal.,2002).
AußerdemmusseinBehandlungsplanerstelltwerden,deru.a.dieZieltemperaturimTumor,die
EnergieamBeginnderHyperthermie,deninitialenTemperaturanstiegunddieHöchsttemperatur
beinhaltet,aberauchdieDefinitionvonStartundEndederTherapie,dieTherapiedauer,dieAnzahl
derBehandlungenunddiemaximalesystemischeTemperaturfestlegt.(Bruggmoseretal.,2011;
Lagendijketal.,1998).
1.2.4.2Behandlung
DerPatientmusssogelagertwerden,dassdasHyperthermiegerätmiteinerGenauigkeitvoneinem
ZentimeteraufdasTumorgebieteingestelltwerdenkann.WährendderBehandlungmussdie
systemischeTemperatur,sowieBlutdruckundHerzfrequenzalle15Minutenkontrolliertwerden.Da
dasAuftretenvonSchmerzenalsParameterfürdieSchädigungdesgesundenGewebesgewertet
werdenkann,solltenAnalgetikanurbeivorbestehendenSchmerzenzurAnwendungkommen.
EineadäquateThermometriespielteinegroßeRolleinderHyperthermie,daeinUnter–oder
ÜberschreitendertherapeutischenTemperaturenrechtzeitigerkanntwerdenmuss.Beider
OberflächenhyperthermiekanndiesdurchdieApplikationvonSondenaufdieepitumoraleHaut
erfolgen.DieverwendetenTemperatursondendürfennichtmitdemelektrischenEnergiefeld
interferierenundmüssengemäßinternationalemStandardkalibriertwerden.JenachLokalisation
desTumorsgibtesdieMöglichkeitderinvasivenThermometrie,beiderTemperatursondendurch
einenoperativenEingriffinnerhalbdesTumorsangebrachtwerden.DieTemperaturimZielvolumen
kanndurchsogenanntesMappingkontrolliertwerden.HierbeiwirdeineTemperatursondedurch
einenKatheterimbehandeltenGebietallefünfbiszehnMinutenbewegt,umdieHomogenitätder
zugeführtenTemperaturzuüberprüfen(Lagendijketal.,1998;Ottetal.,2010).
DiedurchgeführteBehandlungmussanschließenddokumentiertwerden.DieseDokumentation
beinhaltetu.a.diePositiondesPatienten,dieAnzahlderTemperatursondenunddasverwendete
Hyperthermie-SystemmitAngabederAmplitude,derFrequenzundderEnergiedeselektrischen
Feldes.AußerdemmussdasAuftretenvonSchmerzinseinerDauerundCharakteristikfestgehalten
werden.
20
1.2.5Wirkmechanismus
DieHauptwirkungderHyperthermieaufdenTumorberuhtgrundsätzlichaufdreiPrinzipien:
-Radiosensitivierung
-Chemotherapie-Sensitivierung
-direkteZytotoxizität
1.2.5.1Radiosensitivierung:
Bereits1987zeigteeineStudievonOvergaarddenpositivenEffektderKombinationvon
RadiotherapiemitHyperthermieaufeinenTumor,indiesemFalldemmalignenMelanom.Durchdie
HyperthermiekonntedieStrahlendosissignifikantverringertwerden,unddamitnahmenauchdie
strahlenabhängigenNebenwirkungenab.In18MonatenBeobachtungszeitwarennurnoch56%der
alleinmitRadiatiobehandeltenTumorenunterlokalerKontrolle,beiderHyperthermiewarenes86
%(Overgaard&Overgaard,1987).
InnerhalbeinesTumorssindeinGroßteilderZellenaufgrundeinerungeordnetenVaskularisation
hypoxischunddadurchnichtsensitivfürionisierendeStrahlung(Dietzel,1983).Temperaturen
zwischen40-43°CverbessertdieReoxygenierung,indemsiedurcheinevermehrtePerfusiondie
Sauerstoffkapazitätsteigert.AußerdeminhibiertdieHyperthermieMechanismenderintratumoralen
DNA-ReparaturenvonSchäden,diedurchdieStrahlentherapieverursachtwerden.Dadurchbleiben
DNA-Doppelstrangbrüchebestehen(Ottetal.,2010).
1.2.5.2Chemotherapie-Sensitivierung
DurchdielokalamTumorapplizierteWärme(40°-43°C)kommteszurvermehrtenPerfusiondes
Tumorgebietes,wodurchZytostatikagezielteranihrenWirkungsortgelangen.Außerdembestehtein
SynergismuszwischenChemotherapieundHyperthermie.DasAusmaßderthermalen
ChemosensitivierungkannsowohlinvitroalsauchinvivodurchdenQuotientendes
TumorzellwachstumswährendalleinigerChemotherapieundChemotherapieinKombinationmit
Hyperthermiequantifiziertwerden(Issels,2008).
1.2.5.3DirekteZytotoxizität
EswirdeinZusammenhangzwischenTemperaturundZeitfürdenklonogenenZelltodvon
exponentiellwachsendenZellenbeobachtet.AbeinerdefiniertenTemperatur(z.B.42,0°C)
denaturierenProteineundführensozurApoptosederZelle.MechanismenzurZelleliminierungsind
dieHemmungderZellproliferation,dieDepolarisationdermitochondrialenMembranundder
AnstoßvonApoptose-Signalwegen(Ottetal.,2010).
21
1.2.6Nebenwirkungen
HauptnebenwirkungistdieDysästhesie,diedurchhitzebedingteReizungenamperipheren
Nervensystementstehenkann.AußerdemwerdenseltenVerbrennungenoderinEinzelfällen
subkutaneFettnekrosenbeobachtet(Bornsteinetal.,1993;Haveman,VanDerZee,Wondergem,
Hoogeveen,&Hulshof,2004).
1.2.7Kontraindikationen:
GrundsätzlichbewirktdieOberflächenhyperthermiekeineVerschlechterungdesAllgemeinbefindens,
weshalbdieHyperthermieauchbeimultimorbidenPatienteneingesetztwerdenkann.
KontraindikationensinddasBesteheneinesHerzschrittmachersundMetallimplantateim
Therapiefeld.
22
2FragestellungundZiele
AufdenvorliegendenErgebnissenaufbauendsollenfolgendeFragenaneinemretrospektiverfassten
Patientenkollektivbearbeitetwerden:
-
LokaleKontrollrateundÜberlebensparameterbeivorbestrahltenPatientinnendiemit
RadiatioundlokoregionalerHyperthermiebehandeltwurden
LokaleKontrollrateundÜberlebensparameterbeiPatientinnenmitlokalfortgeschrittener-
Erkrankung,diemitChemotherapieundlokoregionalerHyperthermiebehandeltwurden
Risikofaktoren
ToxizitätderKombinationsbehandlung
23
3PatientenundMethoden
3.1Patientenkollektiv
DieregionaleTiefenhyperthermievonExtremitäten-oderAbdomen/Becken-Sarkomenbildetden
SchwerpunktanderHyperthermie-EinheitimKlinikumGrosshadern.DaheristdieAnzahlder
PatientenmitoberflächlichenMalignomenwiedemMammakarzinomvergleichsweisegering.
AusgewertetwurdenPatientenmiteinemfortgeschrittenenMammakarzinomodereinem
Brustwandrezidiv,diebis2010imKlinikumGroßhadernundPartnerklinikenmitlokoregionaler
Oberflächenhyperthermiebehandeltwurden.
32PatientenkonntennachdiesenKriterienindieAnalysemiteinbezogenwerden.
24
3.2Auswertung
DiezuuntersuchendeZielgrößebestandimTumoransprechensowiederÜberlebenszeitder
Patienten.EswurdedieZeitbiszumAuftreteneinesTumorprogress(progressionfreesurvival,PFS)
unddasGesamtüberleben(overallsurvival,OS)untersucht.DieseParameterwurdensowohlfürdie
gesamtePatientengruppeberechnet,alsauchfürdiezweiUntergruppen„Radiatiomit
Hyperthermie“und„ChemotherapiemitHyperthermie“.
EswurdenFaktorenanalysiert,dieeinenEinflussaufdieBehandlungsergebnissebewirkenkönnen.
DieuntersuchtenFaktorenwaren:
-
Vorbehandlung
-
Grading(G1-G3)
-
Hormonrezeptor-Status/HER2/neu–Status
-
AdjuvanteTherapievs.neoadjuvanteTherapie
-
Metastasierung
EinweitererSchwerpunktdieserretrospektivenAnalyselaginderVerträglichkeitTherapie.Eswurde
hierfürdieToxizitätunddieDurchführbarkeituntersucht.
Toxizität:
-hämatologischeToxizität
-nicht-hämatologischeToxizität(z.B.gastrointestinaleVerträglichkeit)
-Hyperthermie-assoziierteToxizität
Durchführbarkeit:
-Dosisreduktion
-GründefüreinenTherapieabbruch
3.3Behandlungsübersicht
DerBehandlungsplanderStrahlentherapie-KombinationistinderfolgendenTabelle1dargestellt.
EineausführlicheTabellezurStrahlendosisjedesPatientenfindetsichimAnhang.Der
BehandlungsplanderChemotherapie-Kombinationwurdeindividuellabgestimmt.AlsBeispielistdie
KombinationmitGemcitabin/CisplatinistinTabelle2dargestellt.
25
Tabelle1
Tag1
Tag2
Tag3
Tag4
RTX
RTX
RTX
RTX
1,8/2,0GyED
1,8/2,0GyED
1,8/2,0GyED
1,8/2,0GyED
Hyperthermie
Hyperthermie
Tabelle2
Tag1
Tag2
Tag3
Tag4
Gemcitabin
Cisplatin
Cisplatin
1000mg/m²
25mg/m²
25mg/m²
Hyperthermie
Hyperthermie
3.5Hyperthermie-Ablauf
VorBeginnderHyperthermie-SitzungwurdenTemperatursondenanderHaut,Blase,Rektumund
Vaginaeingeführt.DieTherapiedauerteinsgesamt90Minuten,davonbetrugdieAufwärmphase30
MinutenunddietherapeutischePhase60Minuten.DieLeistungschrittweisebiszueinem
Temperaturbereich,derzwischen40-43°Cbetragensollte,erhöht.
3.6Hyperthermie-VerfahrenundverwendeteGeräte
EswurdennurPatientenausgewertet,diemiteinerlokoregionalenHyperthermiebehandeltwurden;
dieverwendeteApplikatorartwarderSpiral-oderSingle-Horn-Typ,derfürdie
Oberflächenhyperthermieamgeeignetstenist.BehandlungenfürausgedehntereTumorenim
TiefenbereichmitdemSigma-Eye-Applikatorwurdenausgenommen.
26
3.7Routineuntersuchungen
VorStartderTherapiewurdenzumStagingfolgendeUntersuchungendurchgeführt:
-
körperlicheUntersuchungmitErfassungdesKarnofsky-Index
-
BlutbildundlaborchemischeUntersuchungenfürdieOrganfunktion(Niere,Leber)
-
CToderMRTzurBeurteilungdesTumorssowieAusschlussvonMetastasen
DieLaboruntersuchungenwurdenproZykluswiederholt.WährendderTherapieerfolgteein
ZwischenstagingsowienachAbschlusseinNachstaging;beiVerdachtaufProgresswurdeeine
weiterführendeBildgebungveranlasst.
InZusammenarbeitmitderRadiologiedesKlinikumGroßhadernwurdedieStaging-Bildgebungnach
RECIST-Kriterien(„responseevaluationcriteriaforsolidtumors“,Therasseetal.,2000)bezüglichdes
AnsprechensaufdieverabreichteTherapieausgewertet.
Tumoransprechen:
RECIST-Kriterien
KompletteRemission(CR)
VerschwindenallerLäsionen
PartielleRemission(PR)
≥30%ReduktiondeslängstenDurchmessersder
Läsion
StabileErkrankung(SD)
PatienterfülltwederdieKriterienderPRnochder
Progression
ProgressiveErkrankung(PD)
≥20%ZunahmederTumorgrößeinderSummeder
längstenDiameterverglichenmitdembesten
Ansprechen,oderAuftreteneinerneuenLäsion
3.8DefinitionderToxizität
ImKapitelToxizitätwurdediehämatologische,dienicht-hämatologischeunddie
hyperthermieassoziierteToxizitätderTherapieuntersucht.DiehämatologischeToxizitätwurde
anhandderCTCAEKriterien(Version4.0,2010)charakterisiertundumfasstindieserArbeitdie
KriterienAnämie,Thrombozytopenie,LeukozytopenieunddieBeeinträchtigungderNierenfunktion
anhanddesKreatinin-Wertes.
27
Einteilungderhämatologischen ToxizitätgemäßdenKriterien
derCTCAE(2010)
Grad1
Grad2
Grad3
Grad4
Grad5
Anämie
Hämoglobin
HB<10–
(Hb)<
8g/dL
Referenzbereich
(RB)–10g/dL
Hb<8g/dL
Lebensbedrohliche Tod
Konsequenzen,
dringende
Intervention
indiziert
Leukozyten
<RB–
3000/mm³
<3000–
2000/mm³
<2000-
1000/mm³
<1000/mm³
Thrombozyten
<RB–
75000/mm³
75000–
50000–
<25000/mm³
50000/mm³ 25000/mm³
Tod
Kreatinin
>1–1,5xRB
>1,5–3xR
Tod
>3xRB
>6xRB
Tod
DienichthämatologischeToxizitätumfassttherapieassoziierteSymptomederPatienten:Fieberund
Infektionen,ÜbelkeitundErbrechenundAlopezie.
DieHyperthermie-assoziierteToxizitätbeinhaltetdiedurchdieLagerungunddie
TemperaturerhöhungentstandenSchmerzenderPatientenundggf.auftretendeVerbrennungen.Die
VerbrennungenwerdeninGradeaufgeteilt:
GradderVerbrennung
Grad1
Rötung,Epidermisbetroffen
Grad2
Blase,bisindieunterenDermisreichend
Grad3
VerbrennungbisinssubkutaneFettgewebe
Grad4
Verkohlung
3.9KarnofskyIndex(KI)
DerKarnofskyIndexbeschreibtdengesundheitlichenZustanddesPatientenvorBeginnderTherapie.
DurchdiesenPerformance-Statussollfestgehaltenwerden,obbeieinemPatientzumZeitpunktdes
TherapiestartseinegesundheitlicheEinschränkungbestand.DerIndexbeinhaltetfolgendeKriterien:
28
KPI
ECOG
Symptome
100%
0
KeineBeschwerden,keineZeichenderKrankheit
90%
0
FähigzunormalerAktivität,kaumodergeringeSymptome
80%
1
NormaleAktivitätmitAnstrengungmöglich.DeutlicheSymptome
70%
1
Selbstversorgung.NormaleAktivitätoderArbeitnichtmöglich
60%
2
EinigeHilfestellungnötig,selbständigindenmeistenBereichen
50%
2
HilfeundmedizinischeVersorgungwirdoftinAnspruchgenommen
40%
3
Behindert.QualifizierteHilfebenötigt
30%
3
Schwerbehindert.Hospitalisationerforderlich
20%
4
Schwerkrank.IntensivemedizinischeMaßnahmenerforderlich
10%
4
Moribund.UnaufhaltsamerkörperlicherVerfall
0%
5
Tod
3.10Dosisreduktion
BeiAuftreteneinerausgeprägtenhämatologischenToxizitätisteineDosisreduktionindiziert.
Leukozytenanzahl
Thrombozytenanzahl
%derGesamtdosis
2,5und>75
100
2,0-2,5oder50-75
50
<2,0oder<50
Abbruch
3.11DatenerfassungundAuswertung
DieseArbeitisteineretrospektive,nicht-interventionelleErfassungvonBehandlungsergebnissen,bei
denenwiefolgtunterschiedenwird:
ProgressionfreesurvivalPFS
EswurdedieZeitvonTherapiestartbiszumAuftreteneinesRezidivs-imSinneeinesProgressdes
TumorsselbstsowielokaleroderfernerMetastasen-gemessen.BeiPatientenohneausreichende
29
BildgebungwurdenklinischeParameterfürdieAussageeinereindeutigenTumorprogression
herangezogen.
OverallsurvivalOS
DasGesamtüberlebenwurdehierdefiniertalsdasÜberlebenvomZeitpunktderErstdiagnosebis
zumTod.
3.12DokumentationundverwendeteSoftware
DieDatenderPatientenwurdenineinerMicrosoftExcel2003Tabellefestgehalten.AlsStatistik–
ProgrammfürdieAuswertungvonLPFS,DPFSundOASwurdeSPSSVersion10(IBM)verwendet;das
ÜberlebenwurdenachKaplan-MeierundCox-Regressionberechnet.
30
4Ergebnisse
4.1Patientencharakteristika
Ausgewertetwurden32PatientinnenmiteinemMammakarzinom.AllePatientinnenerhieltennach
VorstellungimTumorboardimZeitraumvon1995bis2010eineChemo–oderRadiotherapiein
KombinationmitOberflächenhyperthermieamKlinikumGroßhadernoderaneinerPartnerklinik.Die
PatientencharakteristikasindinderfolgendenTabelledargestellt.
Patientencharakteristika(n=32)
Alter
KarnofskyIndex
Primärtumor
Rezidiv
Metastasen
Median
Median
Ja
Nein
61(42–87)
80(50–100)
2
30
26
-Fernmetastasenn=18
-LokoregionaleMetastasen
n=8
6
4.2Behandlung
Von32Brustkarzinom-Patientenerhielten24PatienteneineStrahlentherapieundachtPatienten
eineChemotherapie.
4.2.1
ÜberlebensparameterfürPatientinnenmitStrahlentherapie
4.2.1.1Insgesamt
Patienten,diemitStrahlentherapiebehandeltwurden,zeigteneinprogressionsfreiesÜberlebenvon
6,5MonatenundeinGesamtüberlebenvonknapp3Jahren(35Monaten).Von24Patientenstarben
67%.
Progression-freesurvival
Medianduration(months)
Numberofdeaths
MedianDuration(months)
Radiatio+HT
6,5(0-17)
16(67%)
35(7-63)
31
Jahre 012345678
Numberatrisk:24 107533320
Jahre 012345678
Numberatrisk:24 1510844420
32
4.2.1.2ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvonVortherapien
DieausgewertetenPatientinnenhattenmehrheitlichvieleVortherapien.75%derPatientinnen
hattenmehrals2Vortherapien;nureinePatientinerhieltdieRadiatio-Hyperthermie-Kombination
alsErsttherapieundwurdenichtindieuntenstehendeBerechnungintegriert.
n=23
Progression-free
survival
Medianduration
(months)
Numberofdeaths
MedianDuration
(months)
1bis2
Vortherapien
(n=5)
>2
Vortherapien
(n=18)
p-Wert
Hazardratio
5,5(0-13)
6,5(2,5–10,5) 0,9
0,9(0,3–3)
3(60%)
19(1-36)
13(73%)
35(0-71)
0,9
0,9(0,3–3,5)
HR=0.9(95%CI0.3–3)p=0.9
Jahre 01234567
Numberatrisk:
1bis2Vortherapien531 1110
>2Vortherapien1812973
3
3
2
33
4.2.1.3ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvomHormonrezeptorstatus
PatientinnenmitpositivemHormonrezeptorstatuszeigteneinsignifikantlängeresGesamtüberleben
alsPatientinnenmitnegativemHormonrezeptorstatus.VondenPatientinnenmitnegativem
Hormonrezeptor-Statusstarben90%.
n=24
Progression-free
survival
Medianduration
(months)
Overallsurvival
Numberofdeaths
MedianDuration
(months)
Hormonrezeptor Hormonrezeptor
negativ(n10)
positiv(n14)
p-Wert
Hazardratio
2(1-3)
26(0–57,5)
0,1
0,5(0,2–1)
9(90%)
8(0–16)
7(50%)
48(12–83)
0,02
0,3(0,1–0,8)
HR=0.5(95%CI0.2–1)p=0.1
Jahre 01234567
Numberatrisk:
Rezeptornegativ102211111
Rezeptorpositiv1485422
2
1
34
HR=0.3(95%CI0.1–0.8)p=0.02
Jahre 01234567
Numberatrisk:
Rezeptornegativ103321111
Rezeptorpositiv1412763331
4.2.1.4ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvomHer2/NEU-Status
BeidemhierbeschriebenenPatientenkollektivergabsichkeinsignifikanterUnterschiedim
ÜberlebendurcheineÜberexpressionvonHER2/neu.BeielfPatientenlageineHer2neuÜberexpressionvor.
n=24
Progression-free
survival
Medianduration
(months)
Numberofdeaths
MedianDuration
(months)
Her2/NEU
negativ(n13)
Her2/NEUpositiv p-Wert
(n11)
Hazardratio
14(0–35)
6,5(1–11,5)
0,9
1(0,4–3)
8(62%)
43(32–55)
8(73%)
13(6-20)
0,1
2(0,8–6)
35
HR=2(95%CI0.8–6)p=0.1
Jahre 01234567 Numberatrisk:
Her2/Neunegativ1310763321
Her2/Neupositiv115321111
4.2.1.5ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvonadjuvanterTherapieversusneoadjuvanter
Therapie
Patientinnen,dieeineadjuvanteTherapieerhielten,zeigteneinsignifikantbesseres
progressionsfreiesÜberlebenundGesamtüberlebenalsPatientinnen,dieeineneoadjuvante
Therapieerhielten.AdjuvantbehandeltePatientinnenhattendieMöglichkeit,vorTherapieoperiert
werden,wohingegenneoadjuvantbehandeltePatientinneneineninoperablenTumorhatten.
n=24
adjuvant(n11)
Progression-free
survival
Medianduration
(months)
Numberofdeaths
MedianDuration
(months)
Neoadjuvant
(n13)
p-Wert
Hazardratio
38,5(14–63)
2(0,4–4)
0,02
3(1–8,4)
5(46%)
48(10–85)
11(85%)
11(3,5–18)
0,02
3,5(1–10)
36
HR=3(95%CI1–8.4)p=0.02
Jahre 01234567 Numberatrisk:
Adjuvant117542211
neoadjuvant133211111
HR=3.5(95%CI1–10)p=0.02
Jahre 01234567 Numberatrisk:
Adjuvant119663321
neoadjuvant136421111
37
4.2.1.6ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvonderMetastasierung
26PatientenhattenzumZeitpunktderTherapiebereitsMetastasen,davonhattenelfPatienten
lokaleMetastasenund15PatientenFernmetastasen.DieVormetastasierungbeiTherapiestartwirkte
sichsignifikantaufdasprogressionsfreie-undGesamtüberlebenaus.
n=24
Progression-free
survival
Medianduration
(months)
Numberofdeaths
MedianDuration
(months)
Metastasen
Keine
vorhanden(n18) Metastasen(n6)
p-Wert
Hazardratio
2(0–8)
74(17-132)
0,01
0,1(0,0–0,6)
15(83%)
13(1-25)
1(17%)
Notreached
0,04
0,1(0,0–0,8)
Metastasierung
ja
Nein
Metastasen
26(81%)
6(19%)
Lokalisation
lokal
7
Haut
12
Lunge
7
Knochen
7
Leber
2
Pleura
2
Tod
22(85%)
1(16,6%)
38
HR=0.1(95%CI0–0.6)p=0.01
Jahre 01234567 Numberatrisk:
Metastasen185311111
KeineMetastasen65442221
HR=0.1(95%CI0–0.8)p=0.04
Jahre 01234567 Numberatrisk:
Metastasen1810642221
KeineMetastasen65442221
39
4.2.1ÜberlebensparameterfürPatientenmitChemotherapie
DieTumorenderPatientinnen,dieeineChemotherapieinKombinationmitHyperthermieerhielten,
warenlokalfortgeschrittenundmehrfachvortherapiert.DieEinflussfaktoren,diebeiPatientinnen
mitRadiotherapieuntersuchtwurden,konntenbeidieserPatientengruppenichtvalidestatistisch
berechnetwerden,daessichumeinesehrhomogeneGruppehandelte:DiePatientinnenhattenalle
mehralszweiVortherapien;siebenderachtPatientinnenhatteneinennegativenHer2-NeuRezeptorstatus,fünfPatientinnenhatteneinenrisikoreichen„triple-negativen“Tumor.Außerbei
einerPatientinwarenalleTumoreinoperabel,dieTherapiewurdedaherneoadjuvantdurchgeführt.
DieVormetastasierungunddasTemperaturmaximumbeiHyperthermiezeigteinderstatistischen
AuswertungkeineSignifikanzimLPFS,DPFSundOS.
Progression-freesurvival
Medianduration(months)
Overallsurvival
Numberofdeaths
MedianDuration(months)
Jahre Chemotherapie+HT(n=8)
2(0–4,5)
6(75%)
13(0,5-26)
0123456
Numberatrisk:8 211111
40
Jahre 01234567
Numberatrisk:8 533333 0
41
4.3ToxizitätderTherapie
4.3.1HämatologischeToxizität
4.3.1.1Anämie
DerHämoglobin-WertwurdeabdemerstenTagderTherapieinwöchentlichenAbständen
gemessen.
DasAusmaßderTherapie–assoziiertenAnämiebetrugimMedianGrad1(0-2);beidreiPatienten
warenkeineLaborergebnisseindenAktenzufinden.
Anämie
Keine
Anämie
Grad
1
Grad
2
n.e.
Anzahl
RTX+RHT
13
5
3
3
24
Gemcitabin/Cisplatin+RHT
1
3
1
5
Taxan+RHT
0
2
1
3
Anzahl
14
11
5
2
32
4.3.1.2Thrombozytopenie
Esstelltesichheraus,dassdieThrombozytopenieeineseltenauftretendehämatologischeToxizitätin
deruntersuchtenGruppeist.ZweiPatientenhatteneineThrombozytopenievonGrad1,zwei
PatientenGrad2.25PatientenhattenwährendderTherapiekeineThrombozytopenie.Beidrei
PatientenwarenkeineLaborergebnisseindenAktenvermerkt.
4.3.1.3Leukozytopenie
BeikeinemPatientenwurdeeineLeukozytopeniebeobachtet.
4.3.1.4Nephrotoxizität
BeizweiPatientenwurdeeinAnstiegdesKreatinin-Spiegelsbeobachtet,dereinererstgradigen
Toxizitätentsprach.SiewurdenbeidemitderKombinationRadiatioplusHyperthermiebehandelt.
42
4.3.2Nicht-hämatologischeToxizität
4.3.2.1Verbrennungen
KeinerderPatientenerlittVerbrennungen,beisiebenPatientenkonntenachderBehandlungeine
RötungdesTumorarealsnachgewiesenwerden,dienichtdenKriterieneinerVerbrennungentsprach.
4.4.2.2FieberundInfektionen
ZweiPatientenhattenwährendderBehandlungFieber.BeidiesemFieberhandelteessichnichtum
neutropenesFieber.AußereinemHarnwegsinfekt,einerWundinfektionmitStaphylokokkusaureus
undeinemInfektunklarerGenesegabeskeineInfektioneninderPatientengruppe.
4.3.2.3ÜbelkeitundErbrechen
BeivierPatienten,dieeineChemotherapieerhielten,wurdedasAuftretenvonÜbelkeitbemerkt.
KeinPatientderStrahlentherapie-GruppegabÜbelkeitoderErbrechenan.
4.3.2.4Alopezie
BeikeinemPatientenwurdevonHaarausfallberichtet.
4.3.3HyperthermieassoziierteToxizität
4.3.3.1HyperthermiebedingteSchmerzen
WährendderHyperthermiegaben24PatientenSchmerzeninFormvon„brennen“an.Beikeinem
PatientführtendieSchmerzenzumAbbruchderTherapie.
4.3.3.2LagerungsbedingteSchmerzen
FünfPatientenhattenSchmerzendurcheineunangenehmeLagerungwährendderTherapie.
4.4DurchführbarkeitderTherapie
Von252geplantenHyperthermiesitzungeninKombinationmitRadiatiowurden238Sitzungen(94%)
durchgeführt.Vondengeplanten57Chemotherapiezyklenmit85Hyperthermiesitzungenwurden53
Zyklen(93%)mit70Hyperthermiesitzungen(82%)durchgeführt.ZweiChemotherapiepatientenund
zweiStrahlentherapiepatientinnenhabendieBehandlungabgebrochen.EinPatientistwährenddes
43
BehandlungszeitraumesaneinemMagenkarzinomverstorben.EineausführlicheTabellezuden
durchgeführtenTherapienfindetsichimAnhang(Tabelle4:Durchführbarkeit)
Durchführbarkeit
AnzahlderPatienten
Prozent
Behandlung
vollständig
durchgeführt
27/32
84%
AbbruchderTherapie 5/32
16%
4.4.1Dosisreduktion
BeikeinemPatientenwurdeeineDosisreduktiondurchgeführt.
4.4.2GründefüreinenTherapieabbruch
InderGruppederMammakarzinomegabesinsechsFälleneinenTherapieabbruch.Beidenanderen
PatientenkonntediegeplanteTherapievollständigdurchgeführtwerden.
Gründe für einen Therapieabbruch
6
desease related:
Anzahl der Patienten
5
• 3x lokaler Progress des Tumors
• 1x neu aufgetretene Hautmetastase
4
3
Non desease related:
2
•1x Tod an Magenkarzinom
•1x pectanginöse Beschwerden während HT
1
0
desease related
non desease related
44
5.Diskussion
5.1 Einleitung
DasMammakarzinomistmiteinerNeuerkrankungsrateinDeutschlandvon60.000/Jahrdas
häufigsteKarzinomderFrauundstelltmiteinerMortalitätvon18.000proJahrdiehäufigste
tumorassoziierteTodesursachedar.
DieStandardtherapiedesMammakarzinomsistdieBETmitadjuvanterStrahlentherapie.Falls
bestimmteRisikofaktorenvorliegen,wirddieadjuvanteStrahlentherapiemiteinerAnthrazyklin-und
evtl.auchTaxan-haltigenChemotherapiekombiniert,diebeiMöglichkeitzusätzlichmiteiner
endokrinenTherapieergänztwird.DieseStandardswurdeninzahlreichenStudienbestätigtund
findenweitverbreitetenEinsatz.
BeimlokalfortgeschrittenenMammakarzinom,demtriple-negativemMammakarzinomunddem
BrustwandrezidiveinesMammakarzinomshatsichjedochbisheutekeineStandardtherapie
etabliert.EsgibtverschiedeneAnsätzemitChemotherapien,dieev.mitStrahlentherapiekombiniert
werden.VieleStudienbefassensichmitdenVorteileneinerneoadjuvantenChemotherapie,dieoft
erstdieResezierbarkeitdesTumorsermöglichtunddanneventuelldurcheinepostoperative
Chemotherapieund/oderRadiatioergänztwird.EineStudievonWolmarketal.(2001)analysierte
dasoverallsurvival,dasdeseasefreesurvival(DFS)unddieRateanipsilateralenTumorrezidivebeim
Patienten,dievierZyklenDoxorubicin/Cyclophosphamidneoadjuvanterhielten,imVergleichzu
einerPatientengruppe,diemitderselbenChemotherapieadjuvantbehandeltwurde.Inallendrei
untersuchtenZielgrößenkonntekeinUnterschiedzwischendenGruppenfestgestelltwerden(OS,
DFS,ipsilat.TumorrezidivbeiadjuvanterGruppe70Prozent9-Jahre-Überleben,53%deseasefree5Jahres-Überlebenund7,6%5-Jahres-ÜberlebenohnelokaleRezidive,versus69%,55%und10%in
derneoadjuvantenGruppe).ZudiesemThemawurdenzahlreicheweitereStudiendurchgeführt,die
allezudemselbenErgebniskamen.
IneinerdervielenPublikationenzurRadiochemotherapiebeifortgeschrittenenMammakarzinomen
fassteKaoetal.2005dieErgebnissevonzweirandomisiertenPhase-I/II-Studienzusammen,indenen
dieWirksamkeitvonPaclitaxelundRadiatiobeiderTherapiedesprimärnichtresektablen
Mammakarzinomsbelegtwerdenkonnte.EinenSchrittweitergingdieStudievonAlvarado-Miranda
etal.(2009),beideraufeineneoadjuvanteChemotherapienachderResektiondesTumorseine
Chemoradiotherapiefolgte.DieResponder-Ratelagbeidiesenfortgeschrittenen
Mammakarzinomen,diesichzu78%imStadiumIIIbefanden,bei29,5%;das5-JahrekrankheitsfreieÜberlebenbetrug76,9%,die5-Jahres-Gesamtüberlebensrate84,2%.AuchRastoqi
etal(2008)bestätigtediepositiveWirkungderChemoradiotherapieindieserPatientengruppe.Das
5-Jahres-ÜberlebenvonPatientenmiteinemBrustkarzinomimStadiumIIIalagbei80%,inStadium
IIIb45%.
DieTherapiedestriple-negativenMammakarzinomsstelltaktuelldiegrößteHerausforderungdar.
VielversprechendstelltsichinStudieneineTherapiedieserPatientengruppemiteinerplatinhaltigen
Chemotherapie,daunterdieserTherapiegeradediejenigenTumoreansprechen,dieeineMutation
imBRCA1/2Genaufweisen.(Telli,2015).
45
DieWirksamkeitderbestehendenBehandlungsmöglichkeitenbezüglichihrerAnsprechratewurde
demnachhäufigbestätigt.Beieinerdurchschnittlichen5-Jahres-Überebensratealler
Mammakarzinom-Patientinnenvon55%istjedochbeiWeitemkeinzufriedenstellendesErgebnis
dieserTherapieoptionenerreicht.HierbestehtBedarfnachweiterführendenStudien(Cracinescu
2010,Vujascovic,2010).
5.2Hyperthermie
SeitBeginnderErforschungderHyperthermiealsTumortherapiewurdedieNutzbarkeitdieses
VerfahrensfüroberflächlichliegendeTumorenwiedasMammakarzinomundseine
Brustwandrezidiveerkannt.
WiebereitsimKapitel1.2.3„LokoregionaleHyperthermiebeiBrustwandrezidivendes
Mammakarzinoms–bisherigeErgebnisse“abgehandelt,zeigtdieHyperthermiealsTherapieoption
desfortgeschrittenenMammakarzinomsvielversprechendeErgebnisseinzahlreichenStudien.Esgibt
nurwenigeStudienzurHyperthermiebeiprimärenMammkarzinomenmitniedrigemRisikoprofil,da
indieserPatientengruppemitderpostoperativenStrahlentherapiebereitseinoptimalerErfolg
verzeichnetwerdenkonnte.
IndenunterKapitel1.2.3genanntenStudienwirdvorallemaufdiegeringeToxizitätund
NebenwirkungsratederHyperthermiehingewiesen.BezüglichderVerbrennungenhatten
beispielweiseinderStudievonEllenJones(2005)von56Patienten14eineVerbrennungersten
Grades,neunPatienteneinezweitenGradesunddreiPatienteneinedrittenGrades.DieGrad-3VerbrennungenheiltenmitkonservativenMaßnahmen.KeinPatienterlitt4-gradigeVerbrennungen.
DiesegeringeAusprägunganNebenwirkungenwurdeunteranderembeiWelz2005,Vujaskovic2010
undVarma2012bestätigt.AuchdieSchmerzenwarenfürdiePatiententolerierbar;eskamzu
keinemAbbruchderTherapieaufgrundvonSchmerzen.
AlsRichtliniefürdieQualitätderHyperthermiegiltseit1998dievonLagendijketal.definierteESHOqualityassuranceguideline.DurchdieseArbeitkonntenebenderQualitätaucheineVergleichbarkeit
undNachweisbarkeitderinderHyperthermieangewandtenMethodensichergestelltwerden.Da
wissenschaftlicheStudienzurWirksamkeitinderTumortherapienurdurchgeführtwerdenkonnten,
sobaldeseinheitlicheRichtliniendafürgab,mitwelchentechnischenVerfahreneinerisikoarme
ErwärmungdesTherapiearealsmöglichist,beschäftigtensichweitereArbeitsgruppenmitder
Qualitätssicherung.BeachtetwerdenmüssenunteranderemdieRichtlinienderDEGRO(deutsche
GesellschaftfürRadioonkologie)derWMA(WorldMedicalAssociation)undderWHO(WorldHealth
Organization).2011wurdeeineRichtliniezurQualitätssicherungderlokalenTiefenhyperthermiein
klinischenStudienerstellt(Bruggmoseretal,2011).DerEinsatzvonHyperthermieerfordertneben
qualifiziertenÄrztenauchPhysikerundIngenieure,diefürdietechnischenAspektebezüglichder
QualitätssicherungundHyperthermie-Planungverantwortlichsind.DieHyperthermiebleibt
dementsprechendspezialisiertenZentrenvorbehalten.
46
5.3DiskussionderErgebnissedervorliegendenretrospektivenAnalyse
5.3.1ErgebnisseüberdieWirksamkeitderHyperthermieinderGruppederStrahlentherapiePatientenundderChemotherapie-Patienten
Miteiner1-Jahres-GesamtüberlebensratederRadiatio-Gruppevon66%(5-Jahres-OS26,5%)und
einem1-Jahres-PFSvon46%(5-Jahres-PFS22%)sowieeiner1-Jahres-Gesamtüberlebensrateder
Chemotherapie-Gruppevon62,5%(5-JahresOS37,5%)undeiner1-JahresPFSvon25%(5-Jahres
PFSnichterreicht)liefertdievorliegenderetrospektiveAuswertungErgebnisse,diedeutlichunter
denzuvorbeschriebenenStudienliegen.
EinemöglicheUrsachefürdieInkongruenzzuanderenStudienistsicherlichdiekleinePatientenzahl
von24Radiatio-Patientinnenund8Chemotherapie-Patientinnen.FüreineaussagekräftigeStudie
müsstediePatientenzahlgrössersein,hilfreichwäreaucheineKontrollgruppe.
EineandereMöglichkeitkönnteimPatientengutselbstbzw.indeneinzelnenRisikofaktorenliegen.
Z.B.könntendievorliegendenPatientinnenbesondersspätbehandeltwordensein,nachmehr
TherapieversuchenalsbeianderenStudiengruppen.DiehieruntersuchtenPatientinnenhattenim
Median4Therapien,bevorsiemitHyperthermiebehandeltwurden(Range1-8).Wieviele
VortherapieneinPatientbeiDurchführungderHyperthermie-Kombinationhatte,wirdinkaumeiner
Studiegenannt.Trotzdemmussmandementgegenhalten,dassdieHyperthermieimmerbeilokal
fortgeschrittenenMammakarzinomenbzw.Brustwandrezidivendurchgeführtwurden;Patientinnen
mitdieserTumorentitäthabendefinitionsgemäßinvielerleiHinsichterhöhteRisikofaktoren
bezüglichdesTherapieansprechens(undsomitauchderAnzahlderVortherapien)undder
Überlebensdaten.
DasHyperthermie-VerfahreninGroßhadernoderPartnerklinikenwirdstandartgemäßundinnerhalb
derQualitätsrichtliniendurchgeführt.DenGrundfürdieschlechtereÜberlebensratebeidenhier
untersuchtenPatientinnendarinzusehen,dassdieTherapienichtadäquatdurchgeführtwurde,
kanndaherweitestgehendausgeschlossenwerden.
AufdenerstenBlicküberraschendist,dassdieTherapiegruppeninsgesamtinderÜberlebensrate
vergleichbareErgebnisseerbringen,obwohlmanaufgrundderRisikoverteilungbeiderGruppen(z.B.
Anzahltriple-negativerPatientinnen)beidenRadiatio-PatientinneneinebessereÜberlebensrateals
beiChemotherapie-Patientinnenerwartenkönnte.WennmanjedochdiemedianeÜberlebenszeit
beachtet,siehtmaneindeutlichlängeresÜberlebeninMonatenfürdieRadiotherapie-Patientinnen.
DerMittelwert,dereinähnlichlangesÜberlebenbeidenGruppenfeststellt,istnichtaussagekräftig,
daerwenigerrobustgegenüberAusreißernistalsdermedianeWert.
47
5.3.1.1EinflussfaktorenaufdieErgebnisse
EswurdeneinigeVariablen,nämlichCharakteristikaundRisikofaktorenderPatientengruppe,
statistischberechnet,vondenenmanvermutenkann,dasssieeinenEinflussaufdaskrankheitsfreie
undgesamteÜberlebenhaben.Essollteuntersuchtwerden,obdieErgebnissetatsächlichvom
TherapieverfahrenodervondenVariablenbeeinflusstwurden.
5.3.1.1.1Grading
DasGradingeinesTumorsistinderRisikozuordnungdurchdieKonsensuskonferenzSt.Galleneiner
derbestimmendenFaktorenfürdasGesamtüberleben.DabeiwurdejedochvorallemdasRisiko
einesG1-TumorsimUnterschiedzuG2-oderG3-Tumorenaufgezeigt.Dasichinderuntersuchten
PatientengruppejedochnureineinzigerG1-Tumorbefand,kannhierkeineAussagegetroffen
werden,obdasGradingeinesTumorsdasOutcomeverändert.VielmehrzeigtdieRateanhohem
Grading,dassdasuntersuchtePatientenkollektivbereitszumStartderTherapierisikobelastetwar.
5.3.1.1.2Vortherapien
WievieleVortherapienvorderuntersuchtenKombinationstheoriedurchgeführtwurden,spielte
statistischkeineRolle.AuchhieristdieAntwortinderPatientengruppezufinden:NurzweiPatienten
erhieltendieHyperthermie-KombinationalsErstlinientherapie.WeiterezweiPatientenerhieltendie
untersuchteTherapiealsZweitlinie.63%derPatientenhattenzumTherapiestartbereitsmehrals
vierVortherapien.StatistischaussagekräftigeErgebnissewarendahernichtzuerwarten.
5.3.1.1.3HER2/neu-Status
BezüglichdesHER2/neu-StatusgabeskeinestatistischsignifikantenUnterschiedezwischender
negativenundderpositivenPatientengruppe,auchwennPatientenohneHER2/neu-Überexpression
einlängeresGesamtüberlebenalsPatientenmitHER2/neu-Überexpressionzeigten.
GrundsätzlichhabenPatientenmitpositivemHER2/neu-StatuseineschlechterePrognose,daein
schnelleresWachstumundschlechteresAnsprechenaufStandardtherapienbeidiesenTumoren
beobachtetwird.AndererseitshatderEinsatzvonTrastuzumabbeiHER2/neu-positivenTumorendas
Outcomedeutlichverbessert.
5.3.1.1.4Tumorstadium
DasTumorstadiumderPatientenkonntefüreinestatistischeBerechnungnichtsinnvolleingesetzt
werden,denndieAngabendazufehltenbeiinsgesamt15Patienten,obwohldieRechercheauchdas
TumorregisterMünchenmiteinschloss.BeivielenPatientenwarnurdasTumorstadiumdes
Ersttumorszuermitteln,beimerneutenodervielfachenRezidiv(in94%derFälle)wurdehingegen
aufeineErmittlungdesTumorstadiumsverzichtet.
5.3.1.1.5Metastasen
DieGruppederStrahlentherapie-Patienten,diezumZeitpunktdesTherapiestartskeineMetastasen
aufwiesen,hatteneinstatistischsignifikantlängeresGesamtüberlebenalsPatientenmitMetastasen
(p-Wert0,001;HR0,0295%CI0–1).DieGruppedervormetastasiertenPatientenzeigtedabeieine
5-Jahres-Überlebensratevon72%,beiMetastasen-freienPatientenbetrugdie5-JahresÜberlebensrate100%.
48
InderChemotherapie-GruppeergabsichimGesamtüberlebenkeinsignifikanterUnterschied
zwischenvormetastasiertenundMetastasen-freienPatienten.
Auffallendwar,dassdienichtmetastasiertenPatientenimfortgeschrittenenTumorstadiumunter
HyperthermieeinhervorragendesGesamtüberlebenzeigten,ähnlichdemvonPatientenmiteinem
niedrigenTumorstadium,dieaufgrundihresniedrigenRisikoprofilseineStandardtherapieerhielten.
Esmussjedochdaraufhingewiesenwerden,dassaufgrundderstatistischnichtrelevantenGröße
dernichtmetastasiertenPatientengruppe(6Patienten,19%)einevertiefendeStudienotwendig
wäre,umdieseErgebnissezubestätigen.
5.3.1.1.6NeoadjuvanteTherapievs.adjuvanteTherapie
Esstelltesichheraus,dassadjuvantbehandeltePatienteneinstatistischsignifikantbesseres
GesamtüberlebenzeigtenalsPatientenderneoadjuvantenGruppe(p-Wert0,002;HR695%CI
2–21).WiebereitsinderEinleitungerwähnt,gibtesvieleStudien,diebeiderChemotherapievon
fortgeschrittenenMammakarzinomenkeinenUnterschiedzwischenderneoadjuvantenundder
adjuvantenBehandlungsoptionergaben.Eswurdedeshalbuntersucht,obdiepositiveAuswirkung
aufdieadjuvantePatientengruppeaufdieHyperthermiezurückgeführtwerdenkann,oderobder
GrundderErgebnisseineineruneinheitlichenRisikostrukturderGruppenliegt.
SowohlimGrading,alsauchinderLinie,derVormetastasierungunddemKarnofsky-Indexwarendie
PatienteninnerhalbderGruppen–adjuvantundneoadjuvant–vergleichbar.EinUnterschied
bestandjedochdarin,dassetwa70%deradjuvantbehandeltenPatienteneinenpositiven
Hormonrezeptor-StatusbeinegativemHer2neu-Statusaufwiesen,unddieMehrheitder
risikoreichenHer2neu-positivenPatienteneineneoadjuvanteTherapieerhielten.Besondersder
Hormonrezeptor-StatusbringtlautLiteratureineVerbesserungderPrognose;dasbessereOutcome
fürHormonrezeptor-positivePatientenwurdeauchindervorliegendenUntersuchungbestätigt
(sieheunten).
Außerdemistfestzustellen,dasseineneoadjuvanteTherapieindieserPatientengruppebevorzugtals
OptionbeinichtoperablenTumoreneingesetztwurde,umeineOperabilitätzuerreichen.Adjuvant
behandeltePatientenwurdennachmeisterfolgreicherResektiontherapiertundhattendeshalbvon
vornhereineinebesserePrognose.
Eswäredemnachsinnvoll,einerandomisierteStudiezuerstellen,inderPatientenmitdemselben
RisikoprofileineHyperthermie-Kombinationstherapieentwederneoadjuvantoderadjuvanterhalten.
SokönntedieMöglichkeiteinervorteilhaftenBeeinflussungderHyperthermieaufdasOutcomevon
adjuvantbehandeltenPatientengeprüftwerden.
49
AbhängigkeitderBehandlungvomHormonrezeptor-undHer2Neu-Status
5.3.1.1.7Hormonrezeptor-Status
Insgesamt14PatientenhatteneinenHormonrezeptor-positivenTumor.Siezeigteneinlängeres
LPFS,DPFSundOSalsHormonrezeptor-negativeTumore,wenngleichderUnterschiednurim
Gesamtüberlebenstatistischsignifikantwar(p-Wert0,01;HR0,295%CI0,1–1).DieDatendieser
AuswertungstimmensomitmitanderenStudienüberein.DerHormonrezeptor-Statusistein
aussagekräftigerPrognosefaktorunderlaubteineAussageüberdasRisikoprofileines
Mammakarzinom-Patienten.
5.3.1.2RadiatiomitHyperthermievs.ChemotherapiemitHyperthermie
DiePatientinnen,dieeineChemotherapieerhielten,zeigteneinekürzereLPFS,DPFSundOS.Dies
liegtamunterschiedlichenRisikoprofil.VonachtChemotherapie-PatientenwiesenfünfPatienten
(63%)einentriple-negativenTumorauf–davonzweimiteineminflammatorischen
Mammakarzinom.DieweiterendreiPatientenhatteneinennegativenHormonrezeptor-Statusbei
ÜberexpressionvonHer2neu.InderRadiatio-GruppehattenlediglichvierPatienteneinentriplenegativenTumor(17%).EinschlechteresOutcomefürPatientenmittriple-negativemBrustkarzinom
wurdeinvielenStudienbelegt.2012wurdeeineStudieveröffentlich,inder14.204Patientinnendes
NationalComprehensiveCancerNetworkNCCNevaluiertwurden.Patientenmitpositivem
HormonrezeptorundnegativemHer2neu-Statuswurdenmittriple-negativenPatientenverglichen.
SowohlfürdasAuftretenvonlokalenundfernenMetastasenalsauchfürdasGesamtüberleben
50
zeigtesicheinsignifikanterVorteilderHormonpositiven/Her2neu-negativenPatientengegenüber
dentriple-negativenPatienten.(Li,NU2012).
WeitereFaktoren,dieeinenEinflussaufdasschlechteOutcomederChemotherapie-Gruppehaben
könnten,warendieLiniederTherapie,dasGradingunddieMetastasierungzuTherapiebeginn.Alle
achtPatientenderChemotherapie-GruppehattenG3-TumoreundMetastasen,davonvierPatienten
mitlokalerMetastasierungundvierPatientenmitFernmetastasen.LediglichdieLiniederTherapie
unterschiedsichnichtindenzweiGruppen(medianeLinie:4).
5.3.1.3FazitüberdieWirksamkeitderHyperthermie
InBezugaufdas5-Jahres-Überlebensowieaufdas10-Jahres-ÜberlebenkonnteindieserAuswertung
einzufriedenstellendesErgebnisbezüglichderWirksamkeitdervorgeschlagenenTherapieoption
gezeigtwerden.WährenddieseErgebnissezwardurchauseinepositiveAussageüberdieEffektivität
derTherapieindieserspeziellenPatientengruppeerlauben,kannjedochkeinstandhafter,
wissenschaftlichakzeptablerVergleichzudenanerkannten,publiziertenStudiengemachtwerden.
HiersindweiterführendeAnalysenmitausreichenddokumentiertenStaginguntersuchungenund
follow-up-Bildgebungnotwendig.DieuntersuchtePatientenguppeistmit32Individuenkleinund
kannsomitkaumstatistischsignifikante,reproduzierbareErgebnisseerbringen.Auchinanderen
StudienzurHyperthermiebeimMammakarzinomkonntendurchschlechteRekrutierungnurkleine
Patientengruppenevaluiertwerden.
EinzusätzlicherSchwachpunktdieserUntersuchungbestehtdarin,dasskeineMöglichkeitbestand,
dieobjektiveAnsprechratederTumorenaufdieTherapienachdenRECIST-Kriterienauszuwerten.In
ZusammenarbeitmitderRadiologiedesKlinikumGroßhadernswurdezwarmitderRECISTorientiertenAuswertungbegonnen;eskonntenjedochkeinerelevantenErgebnisseermittelt
werden,dabeivielenPatientenkeineausreichendeBildgebungvorhandenwar.Bei14von32
PatientenkonntenCT-AufnahmenimodernahedesTherapiezeitraumesermitteltwerden.Fünf
davonhattennichtgenügendvieleCT-Aufnahmen,umnachRECIST-Kriterienausgewertetzu
werden.AchtPatienten(57%)hatteneineprogressivedesease(PD).EinPatienthatteeinestable
desease.BeidieserkleinenAnzahlanausgewertetenPatientenkonntekeineaussagekräftige
statistischeBerechnungdurchgeführtwerden.
5.3.2VerträglichkeitundDurchführbarkeitderHyperthermie
IndieserretrospektivenAuswertungwurdeeinSchwerpunktderUntersuchungenaufdie
VerträglichkeitunddieDurchführbarkeitderHyperthermie-Kombinationstherapiegesetzt.Neben
derEffektivitätderHyperthermieinderTumorbekämpfungistdieserPunktbesonderswichtig,um
dieHyperthermiealsBehandlungsformweiterzuetablieren.BeifortgeschrittenenMammakarzinomPatienten,dieineinerVielzahlderFällemultimodalvortherapiertundgesundheitlichbeeinträchtigt
sind,könnennurnebenwirkungsarmeTherapiezusätzevertretenwerden.
51
DieDatenzuToxizitätundDurchführbarkeitderhieruntersuchtenTherapieunterstützendie
vorherrschendeLehrmeinung,dassdieHyperthermieeinVerfahrenmitguterVerträglichkeit
darstellt.
5.3.2.1Toxizität
ZudenamausführlichstendokumentiertenDatenderuntersuchtenPatientengruppegehörendie
AngabenübereventuelleNebenwirkungenderTherapiemitHyperthermie.JederPatienterhieltnach
jederHyperthermiesitzungeinenEvaluationsbogen,deru.a.AngabenzuSchmerzen,
Allgemeinbefinden,Infektionen,Fieber,ÜbelkeitundErbrechenenthielt.Verbrennungenwurden
getrenntvermerkt.AußerdemwurdendieLaborergebnissedokumentiert,dieeineAussageüberdie
hämatologischeToxizitätwährenddesTherapiezeitraumssowieeinigeWochendanach
ermöglichten.
AnalogzudeninderEinleitungerwähntenStudienwardieHyperthermieauchinderuntersuchten
Patientengruppegutverträglich.
5.3.2.1.1HämatologischeToxizität
BezüglichderhämatologischenToxizitätwarenausschließlichAnämienerstenundzweitenGradeszu
vermerken,14PatientenhattenkeineAnämie(44%).DieThrombozytopeniewareineäußerst
selteneNebenwirkung,siekambeivierPatientenvor(2PatientenGrad1,zweiPatientenGrad2).
BeikeinemPatientenkonnteeineLeukozytopeniebeobachtetwerdenundbeizweiPatientenkames
zueinemgeringenAnstiegdesSerum-Kreatinins,entsprechendeinererstgradigenToxizität.Bei
insgesamtdreiPatientenwurdenkeineLaborergebnisseinderAktevermerkt.DieToxizitätkam
häufigerinderChemotherapie-Gruppevor;hierwurdeimBeispielderAnämienurbeieinem
PatientenkeineToxizitätbeobachtet.
5.3.2.1.2Nicht-hämatologischeToxizität
Auchdienicht-hämatologischeToxizitätstelltekeineEinschränkungfürdieTherapiedar.KeinPatient
erlittVerbrennungen,lediglichachtPatientenwiesennachderHyperthermiesitzungeineRötungdes
therapiertenArealsauf.
VerbrennungenwarenseitdenAnfängenderForschungüberdieHyperthermieeinlimitierender
Faktor.IndervorliegendenAnalysekonnteanalogzuvielenweiterenUntersuchungengezeigt
werden,dassdieseNebenwirkungkeinewesentlicheRollemehrinderHyperthermiespielt,dadurch
wissenschaftlicheStudienundtechnischenFortschrittdieserRisikofaktorerfolgreichminimiert
wurde.
Fieber,Infektionen,ÜbelkeitundAlopeziewurdeninderuntersuchtenPatientengruppeselten
beobachtet:ZweiPatientenhattenzueinemZeitpunktinnerhalbderTherapieperiodeFieber
aufgrundeinesInfektes.Zubetonengilt,dassessichdabeinichtumneutropenesFieberhandelte.
BeivierPatienten,dieeineChemotherapieerhielten,wurdeÜbelkeitnotiert.InderRadiatio-Gruppe
gabeskeineFällevonÜbelkeit.KeinPatientlittantherapieassoziiertemHaarausfall.
5.3.2.1.3Hyperthermie-assoziierteToxizität
BeidenhyperthermiebedingtenNebenwirkungenwarenSchmerzenwährendderHyperthermiedas
vorherrschendeProblem.24Patienten(75%)gabenSchmerzenan,diemitdemGefühlvon
52
„Brennen“beschriebenwurden;vierPatientenbeschriebendieses„Brennen“alslediglichleicht
ausgeprägt.VierPatientenberichtetenzusätzlichvoneinemunangenehmenDruckgefühldurchden
Applikator.ZweiPatientenverwendetenfürdieUmschreibungderSchmerzqualitätdenBegriff
„stechend“.BeikeinemPatientenführtendieSchmerzenzueinemAbbruchderTherapie.
5.3.2.2Durchführbarkeit
DieHyperthermiestelltesichindieserAnalysealsgutdurchführbaresTherapieverfahrendar.Beiden
Radiotherapie-Patientenwurden94%dergeplantenHyperthermiesitzungendurchgeführt;beiden
Chemotherapiepatientenwurden93%derChemotherapiezyklenund82%der
Hyperthermiesitzungenausgeführt.InderChemotherapie-GruppewurdedieBehandlungmit25%
häufigerabgebrochenalsinderRadiatio-Gruppe(8%).DerGrundfürdenAbbruchderTherapie
bestandimWesentlicheninderProgressiondesTumors.Grundsätzlichzeigtsichjedochinbeiden
GruppeneinezufriedenstellendeRateanvollständigdurchgeführtenTherapien.
5.3.2.3FazitVerträglichkeitundDurchführbarkeit
GemeinsammitdenErgebnissenfürdieToxizitätdesuntersuchtenTherapieverfahrenkann
festgehaltenwerden,dassdieHyperthermieindieservielfachvortherapiertenPatientengruppeeine
Therapieoptionist,diekeineVerschlechterungdesGesundheitszustandesbewirktundeine
verträglicheZusatztherapieist.BesondersdieEvaluationsbögen,diederPatientselbstnachjeder
Therapiesitzungausfüllt,stelleneineoptimaleDokumentationsmöglichkeitdarunderlaubengültige
undreproduzierbareAussagenüberdieHyperthermieverträglichkeit.Nebendenwissenschaftlichen
ErkenntnissenzurEffektivitätderHyperthermiesolltedieseVerträglichkeiteinstabilerGrundpfeiler
inderArgumentationfüreineTherapiekombinationmitHyperthermiesein.
53
5.4Ausblick
AufgrunddergutenWirksamkeitundVerträglichkeitderHyperthermieinKombinationmitChemo-
oderRadiotherapiebeimfortgeschrittenenMammakarzinomsolltenweiterführendeStudien
durchgeführtwerden.DaindervorliegendenAnalysedieAussagekraftderErgebnisseinmehreren
FällendurchdenEinflussvonRisikofaktoreneingeschränktwar,solltenPatientenkollektivemit
einheitlichemRisikoprofilgewähltwerden.Beispielsweisekönnteeinausschließlichadjuvant
behandeltesundHormonrezeptor-positivesPatientenkollektivuntersuchtwerdenundmiteiner
ähnlichenPatientengruppeverglichenwerden,dienichtmitHyperthermiebehandeltwurde.
AußerdemsollteeinegeeignethohePatientenzahluntersuchtwerden.
DurchdenVergleicheinerReihehomogenerPatientengruppenkönntemöglicherweisedie
WirksamkeitderHyperthermienochspezifischeralsbishernachgewiesenwerden.Sohätteman
einensolideBasisfüreinegrößerangelegteStudie,dieletztendlichdieausschlaggebende
BestätigungfürdieWirksamkeitderHyperthermieliefernkönnte.DieErgebnisseeinergroßenStudie
würdendieAkzeptanzdesHyperthermietherapiekonzepteswesentlichverbessern.
EinweitererzubeachtenderPunktistdievielfachbestätigteErkenntnis,dassdieHyperthermieeine
ReduktionderStrahlendosiszulässt.BisherwurdedieseStrahlenreduktionbeiPatientenangewandt,
diedurcheineVorbestrahlungkeineweitereRadiatiointherapeutischerDosiserhaltenkonnten.Hier
wurdegezeigt,dassdurchdieHyperthermiedieseniedrigeStrahlendosisdenselbentherapeutischen
EffekthattewiediealleinigeStrahlentherapieinhoherDosierung.IndiesemSinnekönnteeine
Studiedurchgeführtwerden,inderauchlokalbegrenzteMammakarzinomemitniedriger
StrahlendosisinKombinationmitHyperthermiebehandeltwerden–mitdemVorteil,dassdie
StrahlenschädenreduziertwerdenunddemPatientendieMöglichkeiterhaltenbleibt,beieinem
Rezidivweiterhinbestrahltwerdenzukönnen.
54
6Zusammenfassung
InDeutschlandsterbenjedesJahr18.000FrauenaneinemMammakarzinom.Während
MammakarzinomemitniedrigemRisikoprofildurcheineüberJahreoptimierteTherapieeine5Jahres-Überlebensratevonüber90%haben,liegtdieseRatebeiPatientenmitfortgeschrittenem
oderrezidivierendemMammakarzinombeietwa55%.Durchneoadjuvanteundadjuvante
RadiochemotherapiekonnteeinbesseresAnsprechenundeinehöhereRemissionsratedieser
Tumoreerreichtwerden–dasGesamtüberlebenistjedochbeiWeitemnichtzufriedenstellend.
DieHyperthermieisteinVerfahren,mitdemTumorekontrolliertaufeineTemperaturvon41-43°C
erhitztwerden.DiesesVerfahrenhatsichalswirksamesAdditivinderTumortherapieetabliertund
wirderfolgreichmitderChemo-undStrahlentherapiekombiniert.Beobachtetwirdsowohleine
direktezytotoxischeWirkungdurchdieErhitzungdesTumorgebietes,alsaucheineChemo-und
Radiosensitivierung,dieunteranderemaufeinerVerbesserungderPerfusionundaufder
ReoxigenierungdesTumorsberuht.InderTherapiederWeichteilsarkomewurdedieHyperthermie
2010indieNationalComprehensiveCancerNetworkGuidelinesaufgenommenundzähltseitdemals
anerkannteTherapieoptionfürdieseTumore.
ÜberdieEffektivitätderHyperthermieinderTherapievonfortgeschrittenenMammakarzinomen
gibteszahlreicheStudien.DieWirksamkeitwurdefürdieKombinationvonHyperthermiemit
StrahlentherapieundmitChemotherapiebelegt.InderThermoradiotherapiekonntedergrößte
EffektbeivorbestrahltenPatientengezeigtwerden,dadiesePatientennurmiteinergeringen,
palliativenStrahlendosisbehandeltwerdenkönnen.DurchdieKombinationmitHyperthermie
reichtendieseDosenaus,umeinvergleichbaresErgebniszuerhaltenwiebeiPatientenmit
vollständigerStrahlendosis.
DieErgebnissedieserStudienfandenvorallemaufgrunddergeringenPatientenzahlnochkeine
AufnahmeininternationaleTherapierichtlinien.
IndervorliegendenretrospektivenAnalysewurden32Patientenmitfortgeschrittenem
MammakarzinomodereinemBrustwandrezidivausgewertet,dievon1995bis2011imKlinikum
GroßhadernodereinerPartnerklinikmitHyperthermie–inKombinationmitStrahlen-oder
Chemotherapie–behandeltwurden.ZweckdieserAuswertungwarzumeinendiestatistische
BerechnungderprogressionsfreienZeitunddesGesamtüberlebensdieserPatientengruppe.Zum
anderenwurdedieVerträglichkeitundDurchführbarkeitderTherapieuntersucht.
DieErgebnissederAuswertungzeigeneine5-Jahres-Gesamtüberlebensratevon26,5%für
Patienten,dieeineThermoradiotherapieerhieltenund37%fürPatientenderChemotherapieGruppe.DasResultatistimVergleichzuanderenHyperthermie-Studien(z.B.5-JahresÜberlebensratevon75%beiVujascovic,2010)deutlichungünstiger,wasvorallemdurchdiekleine
PatientengruppesowiedurchuneinheitlicheRisikoprofilebedingtseinkönnte.
DielückenhafteDurchführungderStaginguntersuchungenbeeinträchtigtedieMöglichkeiteiner
AuswertungdesTumoransprechensaufdieTherapienachRECIST-Kriterienstark.Diesemangelnde
VollständigkeitderDokumentationistalsweitererGrundfürdiegeringeValiditätderErgebnissezu
nennen.
55
DurchdievorliegendeDissertationkonntebestätigtwerden,dassdieHyperthermieeinverträgliches,
nebenwirkungsarmesTherapieadditivmitguterDurchführbarkeitdarstellt.DasvieldiskutierteRisiko
vonVerbrennungendurchdieHyperthermieapplikationhatsichindieserPatientengruppenicht
bestätigt.
FürdieZukunftwäreeswichtig,StudienmitausführlicherBildgebung,homogenemRisikoprofilund
statistischrelevantenPatientenzahlendurchzuführen.
56
7Anhang
Tabelle1:ChemotherapiedesfortgeschrittenenMammakarzinoms(deVita,Lawrence,&Rosenberg,
2011)
Trial
No.OfPatients
Design
HazardRatio– HazardRatioOS
DFS
Paclitaxel
M.D.Anderson
524
0,7
NR
CALGB9344
3,121
0,83
0,82
ECTO
1.355
0,65
0,71
GEICAM9906
1248
0,63
0,74
HeCOG
595
0,86
0,41
NSABPB-28
3059
0,83
0,93
FACx8vs.
Px4àFACx8
ACx4vs.
ACx4àPx4
AàCMFvs.
APàCMF
FECx6vs.
FECx4àPx8
Ex4àCMFvs.
Ex3àPx3àCMFx3
ACx4vs.
ACx4àPx4
Docetaxel
BCIRG001
1491
0,72
0,70
ECOG2197
2885
0,92
0,92
BIG2-98
2887
0,86
0,92
NSABPB-27
2411
0,90
1.07
PACS01
1.999
0,83
0,73
TAXIT206
972
0,79
0,72
U.S.Oncology
1016
FACx6vs.
DACx6
ACx4vs.
ADx4
A+/-Cx4àCMFx3vs.
Ax3àDx3àCMFx3vs.
ADx4àCMFx3
ACx4vs.
ACx4àDx4
FECx6vs.
FECx3àDx3
EàCMFvs.
EàDàCMF
ACx4vs.
DCx4
0,67
0,76
Trials:CALGBCancerandLeucemiaGroupB;ECTO,EuropeanCooperativeTrialinOperablebreast
Cancer;GEICAM,GrupoEspanoldeInvestigaciónenCáncerdeMama;HeCOGHellenicCooperative
OncologyGroup;NSABP,NationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProject;BCIRG,BreastCancer
InternationalResearchGroup;ECOG,EasternCooperativeOncologyGroup;BIG,BreastInternational
Group;PACS.Drugsindesigncolumn:F,5-fluorouracil;A,doxorubicin;C,cyclophosphamide;P,
paclitaxel;M,Methotrexate;D,docetaxel;E,epirubicin;
57
Tabelle2:Strahlendosis
PatientenNr.
Gesamtdosis(Gy)
Einzeldosis(Gy)
Vorbestrahlung
1
40,0
2,0
ja
2
40,0
2,0
Ja
3
50,0
2,0
Ja
4
50,4
1,8
Nein
5
46,0
2,0
ja
6
46,0
2,0
Ja
7
50,4
1,8
nein
8
39,6
1,8
Ja
9
50,4
1,8
Ja
10
50,4
1,8
Ja
11
40,0
2,0
Ja
12
50,0
2,0
Ja
13
50,4
1,8
Ja
14
50,0
2,0
Ja
15
54,0
1,8
Ja
16
40,0
2,0
Ja
17
40,0
2,0
Ja
18
40,0
2,0
Ja
19
40,0
2,0
ja
20
50,0
2,0
Ja
21
50,4
1,8
Ja
22
64,8
1,8
nein
23
50,0
2,0
Ja
24
40,0
2,0
ja
58
Tabelle4:DurchführbarkeitderTherapie
PatientenNr.
AnzahlderCTXZyklen
Radiatio
AnzahlderHTBehandlungen
Abbruch
1
6/8(75%)
Nein
11/16(69%)
Ja,wechselauf
andereCTXwg.
Hautmetastasen
2
5/5(100%)
-
10/10(100%)
-
3
6/8(75%)
-
6/16(37,5%)
Ja,Progress
4
9/9(100%)
-
9/9(100%)
-
5
4/4(100%)
-
5/5(100%)
-
6
11/11(100%)
-
6/6(100%)
-
7
9/9(100%)
-
17/17(100%)
-
8
3/3(100%)
-
6/6(100%)
-
9
-
Ja
6/10(60%)
Ja,Progress
10
-
Ja
14/14(100%)
-
11
-
Ja
11/11(100%)
-
12
-
Ja
7/10(70%)
Ja,Todan
MagenCA
13
-
Ja
8/10(80%)
Ja,progress
14
-
Ja
10/10(100%)
-
15
-
Ja
15/15(100%)
-
16
-
Ja
11/11(100%)
-
17
-
Ja
10/10(100%)
-
18
-
Ja
9/9(100%)
-
19
-
Ja
5/5(100%)
-
20
-
Ja
9/9(100%)
-
21
-
Ja
9/10(90%)
Ja,
pectanginöse
Beschwerden
22
-
Ja
9/9(100%)
-
23
-
ja
10/10(100%)
-
24
-
Ja
9/9(100%)
-
59
25
-
Ja
4/4(100%)
-
26
-
Ja
8/8(100%)
-
27
-
Ja
10/10(100%)
-
28
-
Ja
12/12(100%)
-
29
-
Ja
8/8(100%)
-
30
-
Ja
12/12(100%)
-
31
-
Ja
12/12(100%)
-
32
-
Ja
15/15(100%)
-
60
8Literaturverzeichnis
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64
9Danksagung
BeiProf.Dr.med.W.Hiddemann,DirektorderMedizinischenKlinikundPoliklinikIIIamKlinikumder
UniversitätMünchen,möchteichmichdafürbedanken,dassichdiesesinteressanteThemafür
meineDissertationwählenkonnte.
FürdieäußerstkompetenteundgleichzeitigwohlwollendeUnterstützungsowiefürseinewertvollen
AnregungendankeichHerrnProf.Dr.med.R.D.Issels.EbensomöchteichvonHerzenFrauDr.med.
KatharinaLechnerfürihreBetreuungwährendzweiJahrendanken.
EsunterstütztemichmitvielHerzlichkeitundEinsatzdasHyperthermie-Team,allenvoranHerrnDipl.
Ing.S.Abdel-RahmannundFrauMartinaLahm,sowieHerrDr.rer.biol.hum.MichaelLausekerfür
dieKlärungeinigerFragenimBereichderStatistik.IhnenallenmöchteichmeinenaufrichtigenDank
aussprechen.
MeinerMuttermöchteichdafürdanken,dasssiemeinerDoktorarbeitdenletztenstilistischenSchliff
verliehenhat.
MeinbesondererDankgiltFrauNelliDieterle,diemirmeineFragenvonderAktensuchebiszur
statistischenAuswertungbeantwortenkonnte;dabeiunterstütztesiemichnichtnurmitgroßer
fachlicherKompetenz,sondernauchmitihrerunerschöpflichenHilfsbereitschaftundFreundlichkeit.
65
Pernthaler, Nina