Pharmakologie – Medizinische Diagnostik

Pharmakologie – Medizinische Diagnostik
[Donnerer]
Glukokortikoide: Abwandlungsprodukte des Cortisols, des Hormons der
Nebennierenrinde. Die Wirkungen kommen intrazellulär durch Änderung der
Genexpression – über den Glukokortikoid-Rezeptor - bei einer Reihe von
Enzymen und Proteinen zustande. Neben der eigentlichen physiologischen
Wirkung auf den Glucosehaushalt (Glucosebereitstellung, Gluconeogenese), auf
den Protein- u. Lipidstoffwechsel besitzen die Glukokortikoide eine sehr gute
entzündungshemmende Wirkung und sie hemmen auch die
Autoimmunreaktionen. Diese beiden letzteren, pharmakologisch genutzten
Effekte gewinnen erst bei höherer Dosis an Bedeutung. Der
entzündungshemmende Effekt der Glukokortikoide kommt
- durch die gesteigerte Bildung von antiinflammatorischen Proteinen,
- durch die Unterdrückung der Bildung von Entzündungsmediatoren,
- zugleich durch Angriff an Entzündungszellen=Makrophagen und
Blutgefäßen zustande.
Für die Arzneitherapie werden stärker und länger wirksame Derivate des
Cortisols verwendet, die keine mineralokortikoide Wirkung mehr haben.
Z.B. : Prednisolon/Methylprednisolon, Prednison, Dexamethason; Anwendung
i.v., peroral oder lokal.
[nachdem die Glukokortikoide alle Entzündungsreaktionen gut hemmen,
werden sie auch bei vielen entzündlichen Hauterkrankungen, oder inhalativ bei
Asthma bronchiale u.a. gegeben]. Dazu verwendet man Substanzen, die nur
lokal wirken, aber nach Aufnahme in das Blut sofort abgebaut werden.
Nebenwirkungen: Bei kurzfristiger Gabe = 1- 2 Tage kaum NW; bei höherer
Dosis und langer Gabe unangenehme Nebenwirkungen [!]: Ausbildung eines
iatrogenen Morbus Cushing Syndroms. Bei einer Dauertherapie mit hohen
Dosen kommt es immer zur Symptomatik des Mb. Cushing = zuviel
Glukokortikoidwirkung (Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Striae an der Haut,
Diabetes, Osteoporose, Infektanfälligkeit, Wundheilungsstörung).
Um die exogene Gabe der endogenen Cortisolsekretion anzupassen, gibt man
die Substanzen (wenn peroral) 1 x morgens oder nur jeden 2. Tag morgens. Es
besteht aber immer die Gefahr der Nebennierenrindenatrophie, da die endogene
Cortisolbildung unterdrückt wird – deshalb wichtig: langsam mit der Therapie
absetzen, um keinen Glukokortikoidmangel zu provozieren!
Diabetes mellitus: Das Insulin, ein Peptid-Hormon, das für die Aufnahme u.
Verwertung von Glucose in den Geweben wichtig ist, kommt von den B-Zellen
der Langerhans’schen Inseln des Pankreas.
Diabetes mellitus Typ I: juveniler Typ, es ist kein Insulin mehr vorhanden;
Diabetes mellitus Typ II: Erwachsener Typ, es ist relativ zuwenig Insulin
vorhanden, oder zuwenig Rezeptoren für Insulin (Insulinresistenz, oft
verbunden mit Adipositas);
Symptome: Hyperglykämie mit Glucosurie (Durst, Polyurie); weitere
Stoffwechselentgleisungen betreffend Aminosäure- und Fettsäurenabbau (weil
die Glucose als Energielieferant für die Zellen nicht verwertet werden kann),
Acidose, kann bis zum Koma diabeticum gehen. Spätfolgen: Schädigung von
Gefäßen (Erblindung, diabetischer Fuß), Nervenschädigung;
Die Basis der Therapie ist die Substitution mit Insulin (bei Typ I und wenn der
Typ II nicht mehr anders behandelt werden kann); heute verwendet man
gentechnisch hergestelltes Humaninsulin [früher extrahiertes tierisches Insulin]dadurch haben sich die allergischen Reaktionen verringert. Da das Insulin ein
Peptid ist, muss es immer injiziert werden -i.v. oder s.c.; es gibt kurzwirksame,
Verzögerungs- u. Mischinsuline. Die kurzwirksamen (Altinsuline, LisproInsulin) wirken innerhalb von ½h und für etwa 5h; bei den VerzögerungsPräparaten (Depot, lente, retard) werden Stoffe beigemischt, die die Resorption
von der Injektionstelle verlangsamen und damit die Wirkdauer verlängern.
Jeder Patient muss im Krankenhaus auf die richtige Menge [I.E. Einheiten,
üblicher Bedarf etwa 40 I.E./Tag] eingestellt werden. Alle Injektionspräparate
haben zur Zeit eine Wirkstärke von 100 I.E./ml! Die Zeitpunkte der Injektionen,
abhängig von den Mahlzeiten, müssen festgelegt werden.
Der Patient muss für die Selbstinjektion [Insulinspritzen, Insulin-Pen] geschult
werden. Die Einhaltung der Diät ist wichtig; idealerweise soll der
Blutzuckerspiegel immer im Normbereich bleiben [Selbstkontrolle möglich].
Die größte Gefahr der Insulintherapie ist das Auftreten einer Hypoglykämie,
wenn relativ zu viel Insulin injiziert oder zu wenig gegessen wurde. Symptome
der Hypoglykämie: Zittern, Tachykardie, Schwitzen, Unruhe, Angst, Übelkeit;
den Patienten darauf hinweisen -- treten diese Symptome auf, ein Stück
Traubenzucker essen [immer mitnehmen].
Bei leichten Formen des Diabetes mellitus Typ II genügen oft Diät (mehrere
kleine Mahlzeiten, wenig Zucker), Gewichtsabnahme plus orale Antidiabetika.
Die oralen Antidiabetika setzen einerseits vermehrt das restliche Insulin aus
dem Pankreas frei (Sulfonylharnstoffe – z.B.
Glibenclamid,
Gliclazid,
Glipizid.
Auch bei diesen Substanzen besteht die Gefahr der Überdosierung und der
Hypoglykämie.
Eine andere Gruppe, die Biguanide, erleichtern die Glucoseverwertung in
Muskulatur und Fettgewebe und hemmen die Glucoseabgabe aus der Leber
(Metformin: Vorteil – keine Hypoglykämiegefahr, aber Laktatacidosegefahr).
Neue Substanzgruppe: Glitazone (Pioglitazon, Rosiglitazon) – steigern die
Insulinempfindlichkeit der Muskulatur und des Fettgewebes. NW:
Leberschädigung, bei Herzmuskelinsuffizienz kontraindiziert.
Weitere Substanzgruppe: α-Gucosidase-Hemmstoffe; sie erschweren die
Glucoseresorption (z.B. Acarbose). NW: Verdauungsbeschwerden.
Bei den Glitazonen u. Gucosidasehemmern besteht auch keine Gefahr der
Hypoglykämie.
Fettstoffwechselstörungen=Hyperlipidämie:
Die Lipoproteine [sie enthalten Cholesterin u. Triglyzeride] sind wichtige Stoffe
für die Zellfunktionen bzw. dienen als Energiespeicher, ein zuviel wird aber in
Form von atherosklerotischen Plaques in den Gefäßen abgelagert (Spätfolgen
Herzinfarkt, Schlaganfall). Eine Einstellung der Blutlipide auf Normwerte
(niedriges LDL ist wichtig) ist insbesondere als Nachsorge nach einem bereits
erlittenen Herzinfarkt wichtig. Die Basis der Therapie ist eine fettarme Diät.
Lipidsenker erster Wahl sind die Statine [HMG-CoA-Reduktase-Hemmer]:
Lovastatin
Simvastatin
Fluvastatin
Pravastatin
sie hemmen die Cholesterinbiosynthese in den Leberzellen [Hemmung der
Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-Glutarsäure = HMG-CoA in
Mevalonsäure]. Da aus Cholesterin in der Leberzelle die Gallensäuren gebildet
werden müssen – nimmt nun in der Folge die Leberzelle mehr Cholesterin aus
dem Blut auf - der Cholesterinspiegel sinkt!
Allgemein werden die Statine gut vertragen, als NW ev. Leberfunktionsstörung
und Gefahr der Rhabdomyolyse (Schädigung der quergestreiften Muskulatur).
Als zweite Wahl, und wenn die Triglyzeride nicht ausreichend sinken, kann
man Fibrate geben (Clofibrat, Bezafibrat). Diese haben allerdings mehr NW,
insbesondere auf die Leber.
Arzneimittel bei Schilddrüsenerkrankungen:
Die Schilddrüsenhormone sind das T4 (Thyroxin) und das T3 (Trijodthyronin);
sie sind für die Steuerung von Stoffwechselprozessen wichtig. Für die Bildung
der Hormone wird Jod, das mit der Nahrung zugeführt wird, benötigt [Jodiertes
Speisesalz]. Bei Jodmangel kann sich eine Struma entwickeln.
Therapeut. Zufuhr von Jodid: 100µg/die bei Kindern, 200 µg/die bei
Erwachsenen.
Ein Mangel an Thyroxin äußert sich bei Kindern als Kretinismus, bei
Erwachsenen als Myxödem. Wenn ein Mangel an Schilddrüsenhormon
(Hypothyreose) vorliegt, muss man Levo-Thyroxin (T4) zuführen: -- es muss
eine genaue Einstellung erfolgen; meist lebenslange Substitution. Obwohl
eigentlich T3 das wirksame Hormon ist, nimmt man doch T4, da es langsamer
wirkt und im Körper ohnehin in T3 umgewandelt wird. Bei richtiger Dosis
keine Nebenwirkungen [= Substitutionstherapie], bei Überdosierung Unruhe,
Tachykardie, Schwitzen.
Produziert die Schilddrüse zuviel T4, liegt eine Hyperthyreose (z.B. Morbus
Basedow) vor: man gibt Thyreostatika, die die Synthese von T4 hemmen.
Beispiele: Thioharnstoffe, Thiamide: sind Hemmer der Peroxidase und damit
des Jodideinbaus in Thyreoglobulin: Thiamazol, Carbimazol
Diese Stoffe können eventuell auch die Bildung von Granulozyten hemmen -Blutbildkontrolle, auf Infektionen achten!
Eine alternative Therapieform bei Hyperthyreose wäre Perchlorat (blockiert
Jodidaufnahme in die Schilddrüse);
Oder die Radiojodtherapie; dabei erhält der Patient radioaktives Jod131, das
sich in der Schilddrüse anreichert und durch die ß-Strahlung das Gewebe
dauerhaft zerstört.
Calcium-Stoffwechsel, Osteoporose:
Physiolog. Bedeutung von Calcium: bei der Übertragung von
Erregungsprozessen (Neurotransmitterfreisetzung).
Aufnahme, Regulation und Ausscheidung stehen unter der Kontrolle der
Hormone Parathormon, Calcitonin, Vitamin-D-Hormon.
Parathormon, aus der Nebenschilddrüse, bewirkt eine Erhöhung der Ca2+ Konzentration u. eine Erniedrigung von Phosphat; durch
-Aktivierung von Osteoklasten
-Rückresorption von Ca2+ in der Niere
-Bildung von Vit.-D in der Niere
Zurzeit keine therapeut. Bedeutung, es wird nur Vit.-D3 gegeben.
Calcitonin: aus C-Zellen der Schilddrüse,
-hemmt die Osteoblastentätigkeit
Ind.: bei Hypercalcämie
Osteoporose – vor allem bei Knochenschmerzen gut analgetisch wirksam.
Substanzen: Human-Calcitonin,
Lachs-Calcitonin; parenteral, als Nasenspray.
Vitamin D: Gruppe von Vitaminen u. Hormonen; das wichtigste ist
Cholecalciferol, das Vit. D3
Bildung von Vit. D3 aus Dehydrocholesterin + UV-Licht – Leber – Niere
[1,25-Dihydroxycholecalciferol].
Vit. D3 induziert in Erfolgszellen die Bildung von Ca2+ - Transportproteinen (in
Darm, Nierentubuli, Knochen) – dadurch verbesserte Resorption von Calcium
aus dem Darm, vermehrte Rückresorption in der Niere; auch Phosphat wird
vermehrt aufgenommen. Der Nettoeffekt ist eine Förderung der
Knochenmineralisation aufgrund eines kontinuierlich ausreichend hohen
Plasma-Ca2+
Es gibt mehrere Vit D3 - Derivate für die Therapie (Cholecalciferol, Calcitriol,
Dihydrotachysterol). Überdosierung vermeiden!
Osteoporose
Es gibt primäre – postmenopausale, senile, und sek. Formen: Symptome sind
- Abnahme der Knochenmasse
- Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochens
- Erhöhtes Frakturrisiko (Wirbelkörpereinbrüche, Oberschenkelhals)
Die Aktivität der Osteoklasten überwiegt die der Osteoblasten;
Therapeutische bzw. präventive Maßnahmen
-Ausreichende Ca2+ - Zufuhr: 1g/die mit der Nahrung,
1g/die als Tabletten
ev + Vit. D, um die Aufnahme zu steigern!
-nach der Menopause: Estrogen + Gestagen Behandlung, 10 Jahre
aufrechterhalten, wird aber heute wieder kontrovers beurteilt wegen der
kardiovaskulären NW.
Fluorid: kontrovers; stimuliert die Osteoblasten, neugebildeter Knochen ist aber
schlecht mineralisiert
Calcitonin; nur bei speziellen Indikationen (siehe oben)
Biphosphonate: sind analog dem Pyrophosphat aufgebaut und lagern sich wie
dieses auf die Oberfläche der Mineralsubstanz des Knochens
Nachgewiesene Frakturminderung
2 Wirkungen: - Hemmung der Mineralisation
- Hemmung des Knochenabbaus
– die Hemmwirkung auf die Knochenresorption steht im Vordergrund. Die
erste Substanz – Etidronat – musste noch mit Therapieintervallen
gegeben werden, um den pos. Nettoeffekt zu erzielen. Bei den neuen
Aledronat u. Risedronat nicht mehr notwendig – man kann sie
kontinuierlich geben.
NW: schleimhautschädigend auf Ösophagus, dashalb 30 min vor dem Frühstück
einnehmen, in aufrechter Körperhaltung verbleiben.
Die Biphosphonate sind in Komb. mit Ca2+ u. Vit. D3 heute die beste
Therapieform der Osteoporose.
Gicht: ist eine Stoffwechselkrankheit, die auf einen zu hohen Harnsäurespiegel
beruht. Die Harnsäure kristallisiert in den Gelenken aus – es kommt zum akuten
Gichtanfall (Rötung, Schwellung, starke Schmerzen). Den akuten Gichtanfall
kann man mit Colchizin und NSAR (z.B. Indomethacin) behandeln.
Colchizin ist ein sogenanntes ‘Spindelgift’, es hemmt die phagozytierenden
Zellen im Entzündungsherd; gefährliche NW: Durchfälle (angegebene
Gesamtdosis auf keinen Fall überschreiten – Vergiftung!).
Für die weitere Dauertherapie eignen sich Substanzen, die die
Harnsäuresynthese hemmen (Allopurinol) oder die Ausscheidung über die Niere
fördern (Benzbromaron). Bei letzterem ausreichende Flüssigkeitszufuhr, damit
die Harnsäure nicht in den Nierenkanälchen auskristallisiert.