Dalacin - infektionsnetz

iv/oral
Dalacin C®
Dalacin
®
Wirkung / Wirkmechanismus:
breite antibakterielle Wirkung gegen
grampositive Aerobier (z.B. Strepto-,
Staphylokokken, Legionellen), gramnegative
Aerobier (z.B. Neisseria gonorrhoeae,
Haemophilus influenzae), Anaerobier u.a.
Mikroorganismen
(z.B. Chlamydien, Mykoplasmen)
Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese
Anwendungsgebiete:
hospitalisierungspflichtige, ambulant
erworbene Pneumonie
WIRKSTOFF:Azithromycin
Vorteile:
sichere Abdeckung auch atypischer
Erreger
Erfolgsraten in klinischen Studien:
Gesamtheilungsraten von 84-100%
bei Legionellen-Infektion
patienten- und personalfreundliche
Dosierung: 1x tägliche intravenöse
Gabe
einfacher Switch auf orale
Folgetherapie (mg-äquivalent)
sehr gute Verträglichkeit, wenig
Wechselwirkungen
Anwendung:
1mg/ml über 3h oder 2mg/ml über 1h
Handelsformen / Kassenstatus:
500mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung,
10ml-Durchstichflasche 1 Stk. (*)
* Chefarztpflichtig
Dosierung:
1x täglich 500mg für mind. 2 Tage
(orale Folgetherapie: 1x täglich
500mg), gesamte Therapiedauer:
7-10 Tage
1
FACHINFORMATION
(Zusammenfassung der Produkteigenschaften)
1.
BEZEICHNUNG
Zithromax® i.v. 500 mg – Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2.
ZUSAMMENSETZUNG (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge)
1 Durchstichflasche enthält 500 mg Azithromycin (als Dihydrat) zur Herstellung einer Lösung von
100 mg/ml.
Hilfsstoffe siehe 6.1
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung von hospitalisierungspflichtiger, ambulant erworbener Pneumonie, verursacht durch
Azithromycin-empfindliche Erreger einschließlich Legionella pneumophila, bei Patienten, die
initial eine intravenöse Therapie benötigen (siehe Abschnitt 4.2).
Pneumonien, verursacht durch gramnegative Erreger mit Ausnahme von Haemophilus und
Moraxella catarrhalis, waren in den klinischen Studien ausgeschlossen.
Dieses Präparat sollte nur von Spezialisten angewendet werden.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Tagesdosis zur Behandlung von hospitalisierungspflichtiger, ambulant erworbener
Pneumonie bei Erwachsenen beträgt 500 mg täglich als intravenöse Einzeldosis für mindestens 2
Tage.
Der Zeitpunkt der Umstellung von einer intravenösen auf eine orale Therapie mit Zithromax
500 mg ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen zu bestimmen.
Die Gesamttherapiedauer ist vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen
zu bestimmen und sollte 7-10 Tage betragen.
Art der Anwendung
Zithromax i.v. ist zur intravenösen Infusion nach Auflösen des Pulvers und Verdünnung
bestimmt. Zithromax i.v. sollte nicht als Bolus oder als intramuskuläre Injektion verabreicht
werden.
Die Infusion soll entweder mit einer Konzentration von 1 mg/ml über 3 Stunden oder von 2 mg/ml
über 1 Stunde erfolgen.
Zubereitung der Infusionslösung:
Auflösen des Pulvers:
Zur Vorbereitung der Infusionslösung einer 500 mg Durchstichflasche 4,8 ml steriles Wasser für
Injektionszwecke zusetzen (mit einer Standard 5 ml-Spritze, um die Wassermenge von 4,8 ml
genau bemessen zu können) und Flasche schütteln, bis das Pulver vollständig aufgelöst ist. Jeder
ml der so zubereiteten Lösung enthält 100 mg Azithromycin.
Falls sich bei der Sichtkontrolle der zubereiteten Lösung Partikel feststellen lassen, sollte die
Lösung nicht verwendet werden.
Vor der Verabreichung ist die Lösung wie unten beschrieben zu verdünnen.
2
Verdünnung der Infusionslösung
Um eine Konzentration von 1,0 mg/ml zu erhalten, sind 5 ml der 100 mg/ml Lösung mit einem der
unten angeführten Lösungsmittel ad 500 ml zu verdünnen.
Um eine Konzentration von 2,0 mg/ml zu erhalten, sind 5 ml der 100 mg/ml Lösung mit einem der
unten angeführten Lösungsmittel ad 250 ml zu verdünnen.
Lösungsmittel für Verdünnung:
Physiologische Kochsalzlösung (0.9% NaCl)
Kochsalzlösung (0,45% NaCl)
5% Glukoselösung in Wasser
Ringer-Laktat-Lösung
5% Glukoselösung in 0,45% NaCl mit 20 mÄq KCl
5% Glukoselösung in Ringer-Laktat-Lösung
5% Glukoselösung in 0,3% NaCl
5% Glukoselösung in 0,45% NaCl
Die wie oben beschrieben zubereitete Dosis von 500 mg Azithromycin i.v. sollte über eine
Infusionsdauer von mindestens 60 Minuten verabreicht werden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance >40 ml/min) ist
keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion liegen
keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung ist die Anwendung von
Zithromax i.v. nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion wird die Anwendung von
Azithromycin i.v. nicht empfohlen, da keine entsprechenden Daten vorliegen.
Dialysepatienten
Bei Dialysepatienten wird die Anwendung von Azithromycin i.v. nicht empfohlen, da keine
entsprechenden Daten vorliegen.
Anwendung bei Kindern
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Zithromax i.v. bei der Behandlung von Infektionen bei
Kindern ist nicht untersucht worden.
4.3
Gegenanzeigen
Zithromax i.v. ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Azithromycin,
einem anderen Bestandteil des Präparates oder anderen Makrolid-Antibiotika wie z.B.
Erythromycin.
Da Azithromycin primär über die Leber ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit
schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht zu empfehlen.
Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min) ist aufgrund
fehlender Daten bei der Verordnung von Azithromycin Vorsicht geboten.
3
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Auf eine bestehende Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten grampositiven Stämmen und den
meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken ist zu achten.
Bei Patienten, die Ergotamin-Derivate erhielten, wurde unter der gleichzeitigen Anwendung von
einigen Makrolid-Antibiotika Ergotismus beobachtet. Über die Möglichkeit von
Wechselwirkungen zwischen Ergotamin und Azithromycin liegen keine Daten vor. Aufgrund der
theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus sollten aber Azithromycin und Ergotamin-Derivate
nicht gleichzeitig angewendet werden.
Längerdauernde Antibiotika-Anwendung kann gelegentlich ein Überwuchern resistenter Keime
oder Pilze nach sich ziehen. Der Patient ist diesbezüglich ständig zu überwachen. Bei
Resistenzentwicklung oder Keimselektion ist das Antibiotikum zu wechseln.
In Tierversuchen mit sehr hohen Dosierungen kam es zu reversiblen Phospholipidosen. Es ergaben
sich keinerlei Hinweise, dass dies Auswirkungen auf den üblichen Gebrauch beim Menschen haben
könnte.
Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse
Colitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Daher ist das Präparat sofort abzusetzen und
eine geeignete Therapie (z.B. mit Vancomycin oral 4 x 250 mg täglich) einzuleiten.
Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
Azithromycin i.v. sollte wie in Abschnitt 4.2 beschrieben gelöst und verdünnt werden und nur als
intravenöse Infusion mit einer Infusionsdauer von mindestens 60 Minuten verabreicht werden.
Bei allen freiwilligen Probanden, die Zithromax i.v. in einer Konzentration von mehr als 2 mg/ml
infundiert erhielten, wurden lokale Reaktionen an der Infusionsstelle beobachtet. Eine
Verabreichung in Konzentrationen über 2 mg/ml sollte daher vermieden werden.
Eine Verlängerung der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls, die mit dem Risiko für
kardiale Arrhythmien und Torsade de Pointes verbunden ist, wurde unter der Behandlung mit
anderen Makroliden beobachtet. Es kann nicht völlig ausgeschlossen werden, dass Azithromycin
bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung der kardialen Repolarisation eine ähnliche
Wirkung hat (siehe auch Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Die folgenden Angaben über Arzneimittelwechselwirkungen beziehen sich auf oral verabreichtes
Azithromycin:
Antacida bzw. Magensäuresekretionshemmer: Mineralische Antacida sollten nicht zusammen mit
Azithromycin gegeben werden, da in einer Studie die Serumspitzenkonzentrationen um bis zu 30%
erniedrigt waren. Sie sollten daher nur in einem zeitlichen Abstand von 2 - 3 Stunden
eingenommen werden, es zeigte sich jedoch kein Einfluss auf die Bioverfügbarkeit. Es ist daher
nicht zu erwarten, dass die orale Verabreichung von Antacida die Verfügbarkeit von intravenös
verabreichtem Azithromycin beeinträchtigt.
Cimetidin: In einer pharmakokinetischen Studie, in der die Wirkungen einer Einzeldosis Cimetidin,
eingenommen zwei Stunden vor Azithromycin auf die Pharmakokinetik von Azithromycin
untersucht wurden, konnten keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Azithromycin
festgestellt werden.
Mutterkornalkaloide: Obwohl bisher keine entsprechenden Beobachtungen gemacht wurden, kann
bei gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin mit Dihydroergotamin oder nichthydrierten
Mutterkornalkaloiden eine gefäßverengende Wirkung mit Durchblutungsstörungen besonders an
4
Fingern und Zehen nicht ausgeschlossen werden. Sicherheitshalber sollte deshalb auf eine
gleichzeitige Gabe verzichtet werden.
Theophyllin: Bei gesunden Versuchspersonen, die gleichzeitig Azithromycin und Theophyllin
erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktionen.
Antikoagulantien: In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie ergab sich kein Hinweis auf
eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von
Warfarin durch Azithromycin bei gesunden Probanden. Es liegen aber seit der Markteinführung
von Azithromycin Berichte über erhöhte Antikoagulation nach der gleichzeitigen Anwendung von
Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Coumarin-Typ vor. Daher sollte bei gleichzeitiger
Gabe die Prothrombinzeit verstärkt kontrolliert werden.
Cyclosporin: Da zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Azithromycin und Cyclosporin keine
ausreichenden Daten vorliegen, ist bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Arzneimittel
Vorsicht geboten. Falls die gleichzeitige Gabe indiziert ist, sollten die Cyclosporinspiegel
kontrolliert und gegebenenfalls die Dosis angepasst werden.
Digoxin: Von einigen Makrolid-Antibiotika ist bekannt, dass sie den Metabolismus von Digoxin
beeinflussen können. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und Digoxin sollte daher
auf die Möglichkeit erhöhter Digoxinspiegel geachtet werden.
Terfenadin: In pharmakokinetischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf Interaktionen
zwischen Azithromycin und Terfenadin. Selten wurde über Fälle berichtet, bei denen die
Möglichkeit einer Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen werden konnte. Es gab aber keinen
Beweis einer derartigen Interaktion.
Zidovudin: Plasma-Pharmakokinetik und Exkretion über den Urin von Zidovudin und dessen
glukuronierten Metaboliten wurden durch einzelne Gaben von 1000 mg und mehrfache Gaben von
1200 mg und 600 mg Azithromycin nicht beeinflusst. Die Gabe von Azithromycin erhöhte aber die
Konzentration phosphorylierten Zidovudins (des klinisch aktiven Metaboliten) in peripheren
mononuklearen Blutzellen. Die klinische Bedeutung dieser Tatsache ist unsicher, sie kann aber von
Nutzen für den Patienten sein.
Didanosin: Die gleichzeitige Gabe täglicher Azithromycin-Dosen von 1200 mg und Didanosin an 6
Personen beeinflusste im Vergleich zu Plazebo nicht die Pharmakokinetik von Didanosin.
Efavirenz: Die gleichzeitige Gabe von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz täglich über 7
Tage führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Bei
gleichzeitiger Gabe von Azithromycin mit Efavirenz ist daher keine Dosisanpassung erforderlich.
Fluconazol: Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keinen
Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Die AUC und die
Halbwertzeit von Azithromycin blieben unverändert, es wurde jedoch eine klinisch nicht relevante
Verringerung der Maximalkonzentration (18%) von Azithromycin festgestellt. Bei gleichzeitiger
Gabe von Azithromycin und Fluconazol ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Indinavir: Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keinen
statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Indinavir 800 mg dreimal täglich für
5 Tage. Bei gleichzeitiger Gabe von Indinavir ist keine Anpassung der Azithromycin-Dosis
erforderlich.
Nelfinavir: Die gleichzeitige Gabe von 1200 mg Azithromycin und Nelfinavir im Steady-State
(750 mg dreimal täglich) führte zu einer Senkung der mittleren AUC (0-8 Std.) von Nelfinavir und
seines M8 Metaboliten um etwa 16%, zu einer Erhöhung der AUC (0-∞) von Azithromycin um
etwa 113% und zu einer Erhöhung der Maximalkonzentration um 136%. Eine Dosisanpassung ist
5
nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Gabe mit Nelfinavir sollte aber eine sorgfältige Überwachung
auf die bekannten Nebenwirkungen von Azithromycin in Erwägung gezogen werden.
Rifabutin: Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Rifabutin beeinflusste nicht
Serumkonzentrationen der beiden Substanzen. Unter der gleichzeitigen Behandlung
Azithromycin und Rifabutin wurde Neutropenie beobachtet. Neutropenie wurde mit
Anwendung von Rifabutin in Zusammenhang gebracht, ein kausaler Zusammenhang mit
Kombinationsbehandlung konnte aber nicht bewiesen werden.
die
mit
der
der
Co-trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol): Die Gabe von 1200 mg Azithromycin am
siebenten Tag einer 7-tägigen Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol (160 mg/800 mg
pro Tag) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Maximalkonzentration, die AUC und die
Harnausscheidung von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Die Serumkonzentrationen von
Azithromycin waren dabei ähnlich wie bei anderen Untersuchungen. Eine Dosisanpassung ist nicht
erforderlich.
Andere Arzneimittel:
Von anderen Makrolid-Antibiotika sind Wechselwirkungen mit Triazolam bekannt. Zu
Azithromycin liegen diesbezüglich keine ausreichenden Erkenntnisse vor, doch sollte man an die
Möglichkeit von Interaktionen denken.
In entsprechenden Untersuchungen an Gesunden hatte die gleichzeitige Anwendung von
Azithromycin keinen signifikanten Einfluss auf den Carbamazepin-Serumspiegel, und auch dessen
aktiver Metabolit blieb unbeeinflusst. Auch bei Methylprednisolon zeigte sich keine signifikante
gegenseitige Beeinflussung durch Azithromycin.
Andere Antibiotika:
Auf eine mögliche Kreuzresistenz zwischen Azithromycin und Makrolid-Antibiotika (wie z.B.
Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe von
mehreren Präparaten aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Azithromycin passiert zwar die Plazenta, aber Reproduktionsstudien an Tieren haben keine keimoder fruchtschädigenden Wirkungen ergeben. Da beim Menschen keine Daten zur sicheren
Anwendung während der Schwangerschaft vorliegen, sollte Azithromycin nicht eingesetzt werden.
Gleiches gilt auch für die Stillperiode, da unbekannt ist, inwieweit Azithromycin mit der
Muttermilch ausgeschieden wird.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass Azithromycin die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit
der Patienten zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.
4.8
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen, die für intravenöses und orales Azithromycin bei der Anwendung
zur Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie berichtet wurden, waren Diarrhoe/weicher
Stuhl, Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen. Lokale Entzündungs-/Schmerzreaktionen an der
Infusionsstelle wurden für die intravenöse Verabreichung ebenfalls beschrieben. Die Häufigkeit
und der Schweregrad dieser Reaktionen waren bei Gabe von 500 mg Azithromycin über 1 Stunde
(2 mg/ml als 250 ml Infusion) oder 3 Stunden (1 mg/ml als 500 ml Infusion) gleich.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bisher im klinischen Einsatz von Azithromycin
beobachtet:
6
Magen-Darm-Trakt: Gelegentlich können Störungen in Form von Anorexie, Dyspepsie, weichen
Stühlen, abdominellen Beschwerden (Schmerzen, Krämpfe), Übelkeit, Erbrechen/Diarrhoe (in
seltenen Fällen bis zur Dehydratation), Verstopfung und Flatulenz auftreten. In Einzelfällen wurde
pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis und Zungenverfärbung beobachtet.
Leber- und Gallenwege: Fälle von Leberfunktionsstörungen einschließlich Hepatitis und
cholestatischem Ikterus wurden berichtet, ebenso Einzelfälle von hepatischer Nekrose und
Leberversagen, die manchmal sogar bis zum Tod führten. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte
aber nicht festgestellt werden.
Nieren: interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.
Blutbild: In seltenen Fällen sind Blutbildveränderungen (wie z.B. Neutropenien) beobachtet
worden; ein kausaler Zusammenhang mit der Azithromycin-Therapie ist jedoch nicht gesichert.
Thrombozytopenie wurde beobachtet.
Überempfindlichkeitserscheinungen: Unter der Behandlung mit Azithromycin traten selten
Überempfindlichkeitserscheinungen wie Haut- und Schleimhautreaktionen, z. B. Rötungen mit und
ohne Juckreiz, Photosensibilität, Arthralgie, Ödeme und Urtikaria auf.
Selten können, wie von anderen Makrolidantibiotika bekannt, schwere allergische Reaktionen
(Angioödem bis hin zur - in einigen Fällen letalen - Anaphylaxie) auftreten. In manchen Fällen
traten die Symptome wiederholt auf und erforderten eine längerfristige Überwachung bzw.
Behandlung.
Herz/Kreislauf: Herzklopfen, Brustschmerzen und Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer
Tachykardien (wie auch bei anderen Makroliden beobachtet) wurden berichtet. In seltenen Fällen
kam es zu QT-Verlängerung und Torsade de Pointes (siehe auch Abschnitt 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Ein kausaler Zusammenhang mit Azithromycin ist
nicht gesichert. Hypotonie wurde beobachtet.
Haut: selten traten schwere Hautreaktionen, einschließlich Erythema multiforme, Stevens-JohnsonSyndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, auf. Lokale Schmerz- und Entzündungsreaktionen
an der Infusionsstelle.
ZNS: Benommenheit, Schwindel, Synkope, Konvulsionen (wie auch bei anderen Makroliden),
Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Hyperaktivität wurden beobachtet, ebenso aggressives
Verhalten, Nervosität, Agitation und Beklemmungsgefühle.
Sonstige: Vaginitis, Nephritis und Candidamykosen traten selten auf.
Asthenie und Parästhesie wurden berichtet, ein kausaler Zusammenhang ist jedoch nicht gesichert.
Unter Makrolid-Antibiotika wurden Hörstörungen beobachtet. Bei einigen Patienten, die
Azithromycin erhielten, wurde über Hörstörungen einschließlich Gehörsverlust, Taubheit und/oder
Tinnitus berichtet. Viele dieser Berichte standen im Zusammenhang mit Langzeitanwendungen
hoher Dosen im Rahmen klinischer Studien. In den Fällen, in denen Verlaufsinformationen
verfügbar waren, waren diese Erscheinungen in der Regel reversibel.
In seltenen Fällen wurde über Geruchs- und Geschmacksstörungen berichtet.
4.9
Überdosierung
Das Nebenwirkungsprofil bei Einnahme höherer als der empfohlenen Dosierungen entsprach dem,
das bei normalen Dosierungen beobachtet wurde. Bei Überdosierungen sind allgemeine
symptomatische und unterstützende Maßnahmen entsprechend dem Zustand des Patienten
angezeigt.
7
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibakterielle Wirkstoffe: Makrolide; ATC-Code: J 01F A 10
Azithromycin ist ein Azalid-Antibiotikum (Untergruppe der Makrolide). Die antimikrobielle
Wirkung beruht auf der Hemmung der Proteinsynthese in Bakterien; die Wirkungsweise ist
bakterizid.
Azithromycin ist in vitro gegen eine Reihe klinisch relevanter Mikroorganismen wirksam:
Grampositive aerobe Bakterien: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus
pneumoniae und andere Streptokokkenspezies, Corynebacterium diphtheriae. Azithromycin zeigt
eine Kreuzresistenz bei Erythromycin-resistenten grampositiven Keimen, wie Streptococcus
faecalis (Enterokokken) und den meisten Methicillin-resistenten Staphylokokken.
Gramnegative aerobe Bakterien: Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Haemophilus
parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp.,
Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Shigella spp., Pasteurella
spp., Vibrio cholerae und parahaemolyticus, Plesiomonas shigelloides.
Anaerobe Bakterien: Bacteroides fragilis und andere Bacteroides spp., Clostridium perfringens,
Peptococcus spp. bzw. Peptostreptococcus spp., Fusobacterium necrophorum und
Propionibacterium acnes.
Andere Mikroorganismen: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Borrelia
burgdorferi, Toxoplasma gondii, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma
urealyticum, Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium, Campylobacter spp., Listeria
monocytogenes und Treponema pallidum.
Die Aktivität gegen E. coli, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Enterobacter spp.,
Aeromonas hydrophila und Klebsiella spp. ist unterschiedlich; Empfindlichkeitstests sind daher
empfehlenswert.
Proteus spp., Serratia spp., Morganella spp. und Pseudomonas aeruginosa sind im Allgemeinen
resistent.
Klinisch-pharmakologische Daten
In einer offenen, nicht-vergleichenden Studie bei ambulant erworbener Pneumonie erhielten die
Patienten initial Azithromycin als intravenöse Infusion (für 2 bis 5 Tage) und anschließend orales
Azithromycin (Gesamttherapiedauer 7 bis 10 Tage). Die klinischen Erfolgsraten
(Heilung/Besserung) für die auswertbaren Patienten betrugen 10-14 Tage nach der Therapie 88%
(74/84) und 4-6 Wochen nach der Therapie 86% (73/85).
In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie mit Azithromycin (i.v. mit anschließender oraler
Therapie) versus Cefuroxim (i.v. mit anschließender oraler Therapie plus Erythromycin nach
Bedarf) bei der Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie wurden keine statistischen
Unterschiede zwischen den beiden Therapien festgestellt.
Diese beiden Studien erbrachten eine Gesamtheilungsrate von 84% (16/19) bei Patienten mit
serologischem Nachweis von Legionella pneumophila. Zusätzlich wurden in einer offenen nichtvergleichenden Studie Patienten mit positivem Nachweis von Legionella pneumophila (Serogruppe
1) (mittels eines spezifischen Antigentests im Harn) mit Azithromycin i.v. und nachfolgender
oraler Therapie behandelt. Nach 10-14 Tagen wurde bei 16 von 17 auswertbaren Patienten und
nach 4-6 Wochen bei 20 von 20 auswertbaren Patienten eine klinische Heilung festgestellt.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Azithromycin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Maximale Blutspiegel werden nach 2 - 3
Stunden erreicht. Die Verteilung im Körper ist sehr gut, wobei im Gewebe bis zu 50fach höhere
Konzentrationen als im Plasma erreicht werden. Dieses für Antibiotika allgemein ungewöhnliche
Verteilungsverhalten beruht auf einer sehr hohen Anreicherung von Azithromycin in Lysosomen.
In Untersuchungen an Tieren konnte gezeigt werden, dass Phagozyten Azithromycin in großen
Mengen aufnehmen, sodass am Ort der Infektion besonders hohe Antibiotikakonzentrationen
8
erreicht werden. Pharmakokinetische Studien, bei denen im Gewebe deutlich höhere
Konzentrationen (bis zum 50fachen der maximalen Plasmakonzentration) erzielt wurden als im
Plasma, zeigten, dass Azithromycin stark in den Geweben gebunden wird. Die Konzentrationen in
Zielgeweben wie Lunge, Tonsillen und Prostata lagen nach einer Einzeldosis von 500 mg über den
MHK90-Werten für die wahrscheinlichen Pathogene. Hohe Gewebekonzentrationen wurden 96
Stunden nach Verabreichung einer oralen 500 mg Einzeldosis in gynäkologischen Geweben
festgestellt. Sehr hohe Antibiotika-Konzentrationen wurden auch in der Galle erreicht.
Azithromycin wird stark metabolisiert, ohne dabei Zwischenprodukte mit wesentlicher
antimikrobieller Aktivität zu bilden. Nur etwa 12% einer i.v. verabreichten Dosis werden
unverändert über die Niere ausgeschieden. Die Halbwertzeit der Ausscheidung beträgt 2 - 4 Tage.
Bei hospitalisierten Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie lag die mittlere Cmax +
Standardabweichung nach Gabe einer täglichen einstündigen Infusion von 500 mg Azithromycin in
einer Konzentration von 2 mg/ml für 2 bis 5 Tage bei 3,63 + 1,60 µg/ml, die Minimalkonzentration
nach 24 Stunden betrug 0,20 + 0,15 µg/ml und die AUC24 Std. 9,60 + 4,80 µg⋅Std/ml. Bei gesunden
Freiwilligen, die eine 3-stündige Infusion von 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von
1 mg/ml verabreicht erhielten, betrugen mittlere Cmax , Minimalkonzentration nach 24 Stunden und
AUC24 Std. 1,14 + 0,14 µg/ml, 0,18 + 0,02 µg/ml bzw. 8,03 + 0,86 µg⋅Std/ml.
In einer Studie mit multipler Dosis an 12 Probanden mit einer täglichen dreistündigen Infusion von
500 mg (1 mg/ml) Azithromycin für 5 Tage, wurden nach der ersten Dosis etwa 11% und nach der
fünften Dosis etwa 14% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden im Harn ausgeschieden.
Diese Werte lagen etwa 6% höher als nach einer oralen Gabe.
Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen:
Pharmakokinetische Untersuchungen an älteren Personen (> 65 Jahre) zeigen, dass die AUC-Werte
um durchschnittlich 29%, die Tmax-Werte um durchschnittlich 37,5% höher liegen als bei jüngeren
Personen (< 40 Jahre). Da diese Unterschiede klinisch bedeutungslos sind, ist eine Dosisanpassung
nicht nötig.
Leberinsuffizienz: Bei einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung unterschied sich
die Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin nach einer Einzeldosis nicht wesentlich von
derjenigen bei normaler Leberfunktion. Untersuchungen nach Mehrfachanwendung fehlen. Es
scheint, dass bei diesen Patienten die renale Azithromycin-Ausscheidung gesteigert ist,
möglicherweise um die verminderte hepatische Ausscheidung zu kompensieren. Da die Leber
jedoch den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, ist Azithromycin bei
Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht zu empfehlen.
Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >40 ml/min)
gibt es keine Hinweise auf einen signifikanten Unterschied in der Serumpharmakokinetik von
Azithromycin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Pharmakokinetische
Untersuchungen bei Patienten mit schwereren Formen der Niereninsuffizienz liegen derzeit nicht
vor.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Tierstudien, bei denen das Vierzigfache der zu erwartenden klinischen Dosen verabreicht wurde,
konnte festgestellt werden, dass Azithromycin reversible Phospholipidose, im Allgemeinen ohne
nennenswerte toxikologische Konsequenzen, verursacht. Es liegt kein Hinweis darauf vor, dass
dies für die normale Anwendung am Menschen von Bedeutung ist.
9
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Zitronensäure, Natriumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nach Auflösung des Pulvers kann Zithromax i.v. gemäß den Anleitungen in Abschnitt 4.2 mit den
angeführten Lösungsmitteln verdünnt werden. Andere intravenös verabreichte Substanzen, Zusätze
oder Medikamente sollten der Infusionslösung weder zugesetzt noch gleichzeitig mit dieser über
die gleiche Infusionsleitung verabreicht werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: 36 Monate
Die chemische und physikalische Haltbarkeit des Präparates nach Rekonstitution konnte für 24
Stunden bei 30°C nachgewiesen werden. Bei Verdünnung laut Anleitung ist die verdünnte Lösung
bei einer Temperatur bis 30°C 24 Stunden und bei Kühllagerung (5°C) 7 Tage haltbar. Aus
mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat jedoch sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger
Verwendung liegt die Verantwortung für die Aufbewahrungszeit und die Lagerbedingungen beim
Anwender, diese sollten aber nicht 24 Stunden bei 2 bis 8°C überschreiten, es sei denn die
Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Für das Pulver zur Herstellung
Lagerungshinweise.
einer
Infusionslösung
bestehen
keine
besonderen
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
10 ml Durchstichflasche, Glasart 1, Flintglas. Die Durchstichflasche ist mit grauem
Butylgummistopfen und Aluminium-Kappe verschlossen.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Falls sich bei der Sichtkontrolle der zubereiteten Lösung Partikel feststellen lassen, sollte die
Lösung nicht verwendet werden.
Die wie unter 4.2. zubereitete Dosis von 500 mg Azithromycin i.v. sollte über eine Infusionsdauer
von mindestens 60 Minuten verabreicht werden.
Zithromax i.v. sollte nicht als Bolus oder als intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
7.
NAME ODER FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H., Wien
8.
ZULASSUNGSNUMMER
1-24636
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
19.08.2002
10.
STAND DER INFORMATION
Mai 2005
11.
VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
NR, apothekenpflichtig