Hemmung der Proteinbiosynthese

Block 2
Toxikologie für Chemiker und andere
Naturwissenschaftler
Die Vorlesungsunterlagen wurden
nach bestem Wissen und Gewissen
zusammengestellt, erheben aber nicht
den Anspruch auf Vollständigkeit.
Keine Gewähr für eventuelle Fehler!
Stand: 21.01.10
PD Dr. Gunter P. Eckert
Pharmakologisches Institut für
Naturwissenschaftler
Universität Frankfurt
[email protected]
Toxische Wirkung auf molekularer Ebene
Toxische Wirkung auf molekularer Ebene
!!
Hemmung der Proteinbiosynthese
!!
Hemmung der Nucleinsäuresynthese
!!
Hemmung des Energiestoffwechsels
!!
Störung der Homöostase
!!
Störung membranassoziierter Strukturen
!!Targets: z.B. Enzyme, Carrier, Rezeptoren
Hemmung der Proteinbiosynthese
Die Proteinbiosynthese, früher auch
Eiweißsynthese genannt, ist die
Herstellung
eines
Proteins
oder
Polypeptids in Lebewesen. Sowohl
Proteine als auch Polypeptide sind
Ketten aus Aminosäuren, die sich in
ihrer
Länge
und
ihrer
Abfolge
unterscheiden. Sie werden auf Grund
der in der Desoxyribonukleinsäure
(DNA) gegebenen Erbinformation an
den Ribosomen lebender Zellen gebildet.
Hemmung der Proteinbiosynthese
Chloramphenicol
X
Hemmung der Proteinbiosynthese
Beispiel Diphterie-Toxin:
!!Corynebacterium
!!Stämme
!!Toxin
diphteriae (grampositive Stäbchen)
Vergiftungsbild:
Probleme mit Atmung,
Arrythmien am Herzen,
Lähmungserscheinungen.
die mit bestimmten Bakteriophagen befallen sind
besteht aus 535 Aminosäuren (ADP-Ribosyltransferase)
Mechanismus:
ADP-Ribose-Gruppenübertragung vom NAD+ auf den
Elongationsfaktor 2 > verhindert Translokation > Hemmung der
Proteinbiosynthese
LD: 7 !g
Gegenmaßnahmen: Gabe von Diphtherie-Antitoxin, aktive
Immunisierung
Toxische Wirkung auf molekularer Ebene
!!
Hemmung der Proteinbiosynthese
!!
Hemmung der Nucleinsäuresynthese
!!
Hemmung des Energiestoffwechsels
!!
Störung membranassoziierter Strukturen
!!Targets: z.B. Enzyme, Carrier, Rezeptoren
Hemmung der Nucleinsäuresynthese
Nukleinsäuren sind die Träger des
Erbguts (! DNA) oder dienen als
Blaupause für die Proteinbiosynthese
in der Zelle (! RNA). Kurze Nukleinsäurefragmente
(Oligonukleotide)
spielen eine große Rolle in der
Nukleinsäureprozessierung oder zellinternen Signalverarbeitung.
Die bekanntesten Nukleinsäuren sind
DNA (dt.: DNS) und RNA (dt.: RNS).
Nukleinsäuren
bestehen
aus
Nukleotid-Untereinheiten, die wiederum aus jeweils einer Nukleinbase einem Phosphat und einem Zucker
(Ribose bei RNA und Desoxyribose bei
DNA) - aufgebaut sind.
Hemmung der Nucleinsäuresynthese
Amanitin
X
Hemmung der Nucleinsäuresynthese
Beispiel Amatoxine:
!! grüner
!! !-,
Knollenblätterpilz
"-, #-, $- Amanitin, Amanin, Amanullin
Mechanismus:
Hemmung der DNA abhängigen RNA-Polymerase II.
V.a. Leber und Niere.
LD: 0,1 mg bei Erwachsenen, Mortalität:10-15% (Kinder bis
50 %). In 100g Knollenblätterpilz ca. 17 mg Amanitin.
Gegenmaßnahmen: Erbrechen, Magenspülung, Gabe von
Penicillin G und Silibinin (hemmen Aufnahme in
Hepatozyten), Lebertransplantation
Toxische Wirkung auf molekularer Ebene
!!
Hemmung der Proteinbiosynthese
!!
Hemmung der Nucleinsäuresynthese
!!
Hemmung des Energiestoffwechsels
!!
Störung membranassoziierter Strukturen
!!Targets: z.B. Enzyme, Carrier, Rezeptoren
Mit Energiestoffwechsel bezeichnet man
den Teil des Stoffwechsels von Lebewesen,
der der Gewinnung von Energie für
energieverbrauchende Prozesse dient. Er
unterscheidet sich vom
energieverbrauchenden Baustoffwechsel
(Anabolismus), der dem Aufbau von
Körperbestandteilen der Lebewesen dient.
Hemmung des Energiestoffwechsels
Atmungskette: Mit Hilfe von ElektronenTransportvorgängen und durch
Anreicherung von Wasserstoffionenwird
ein elektrochemischer Gradient aufgebaut,
der dazu dient, mittels spezieller, in die
innere Membran eingebundener Enzyme
(ATPasen), ATP herzustellen. Die zur
Herstellung des Gradienten benötigten
Elektronen und Wasserstoffatome werden
durch oxidativen Abbau aus den vom
Organismus aufgenommenen Nährstoffen
(z.B. Glucose) gewonnen.
Hemmung des Energiestoffwechsels
Beispiel Blausäure (Cyanide):
!! Galvanisierungsbetriebe,
Verbrennung von organischen
Stoffen,
CN-haltige Glykoside (Bittermandeln, Pfirsichkerne)
!! Aufnahme
von HCN über Lunge oder Magen
Mechanismus:
Hoch affine, reversible Bindung von CN- an Fe3+
der mitochondrialen Cytochrome und anderer Metalloenzyme >
Hemmung der Atmungskette > „innere Erstickung“.
LD: 200-300 ml/m3 HCN bzw. 1 mg/kg KCN,
Gegenmaßnahmen: Gabe von Methämogloboinbildner* >
Bindung von CN-; Gabe von Hydroxocobalamin;
Schwefelsubstitution durch Thiosulfatgabe > hohe Umsatzrate
des Enzyms Rhodanase entgiftet CN- zu Rhodanit (SCN-) >
renale Exkretion
*Methämoglobinbildner: z.B. 4Dimethylaminophenol, Hydroxocobalamin
Toxische Wirkung auf molekularer Ebene
!!
Hemmung der Proteinbiosynthese
!!
Hemmung der Nucleinsäuresynthese
!!
Hemmung des Energiestoffwechsels
!!
Störung membranassoziierter Strukturen
!!Targets: z.B. Enzyme, Carrier, Rezeptoren
Störung membranassoziierter Strukturen
Die Zellmembran (Membrana cellularis) ist eine elastisch
verformbare, häutchenartige Struktur, die die lebende Zelle
umgibt und ihr inneres Milieu aufrechterhält. Bei einer
Stärke von etwa 6- 10 nm ist sie lichtmikroskopisch
höchstens als vage Linie erfassbar.
Sie besteht also chemisch aus Lipiden, vor allem
Phospholipiden und Glykolipiden, die eine Doppellipidschicht
bilden und deren polare, hydrophile Enden dem wässrigen
Umgebungsmilieu entgegenragen, während die apolaren,
lipophilen Schwänze einander zugekehrt sind, Proteinen, die
in den Lipidfilm eintauchen, z.T. aber auch zur Innen- bzw.
Außenfläche der Membran hin gelagert sind oder als
Transmembranproteine die Lipidschicht völlig durchdringen.
Grundlegend für die Funktion biologischer Membranen ist,
dass sie in der Lage sind, Stoffe auslesend passieren zu
lassen. Für den Austausch zwischen Cytosol und
Extrazellulärraum sorgen spezielle Strukturen in der
Membran: Transporter (Carrier), ATP-abhängige Pumpen
und Ionenkanäle.
Störung membranassoziierter Strukturen
!!
Veränderung der Membranviskosität und Ionenpermeabilität (GABAA-Rezeptor)
Alkohol
Inhalationsnarkotika
Benzol
X
Toxische Wirkung auf zellulärer Ebene
!!
Hemmung der Zellproliferation
!!
Störung der Zellreifung/-differenzierung
!!
Hemmung der Zelladhäsion oder Zellaggregation
!!
Hemmung der Signalübertragung
Toxische Wirkung auf zellulärer Ebene
!!
Hemmung der Zellproliferation
Praktisch alle Gifte zeigen ab einer bestimmten
Konzentration eine Hemmwirkung auf Zellwachstum
und Zellteilungsaktivität.
Rückschlüsse auf Wirkmechanismus nicht unbedingt
möglich
Toxische Wirkung auf zellulärer Ebene
!!
Hemmung der Zellproliferation
!!
Störung der Zellreifung/-differenzierung
!!
Hemmung der Zelladhäsion oder Zellaggregation
!!
Hemmung der Signalübertragung
Toxische Wirkung auf zellulärer Ebene
!!Störung
der Zellreifung/-differenzierung
Besonders betroffen Gewebe mit hohem turn over und
Stammzellen:
!!Knochenmark (Leukämie)
!!Blutzellen (z.B. Erythropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie)
Beispiele: Methotrexat (Folsäureantagonist) beeinträchtigt
Blutzellreifung, Phenothiazine (Schmerzmittel) kann zur
Agranulozytose führen, Antiphologistika (Entzündungshemmer)
können zu Thrombozytopenien führen.
Agranulocytose das Fehlen bestimmter weißer Blutzellen, der Granulozyten, die
für die körpereigenen Abwehrvorgänge bedeutungsvoll sind;
häufig ausgelöst durch Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber
Arzneimitteln.
Thrombozytopenien –
Beruhen auf Störungen der Speicherfähigkeit der Thrombozyten.
Zeichen: u.a. spontane Haut- oder Schleimhautblutungen.
Toxische Wirkung auf zellulärer Ebene
Benzol
X
Sulfonamide
X
X
Bildung von Blutzellen aus
pluripotenten Stammzellen
des Knochenmarks
Toxische Wirkung auf zellulärer Ebene
!!
Hemmung der Zellproliferation
!!
Störung der Zellreifung/-differenzierung
!!
Hemmung der Zelladhäsion oder Zellaggregation
!!
Hemmung der Signalübertragung
Toxische Wirkung auf zellulärer Ebene
!!Hemmung
der Zelladhäsion oder Zellaggregation
Mechanische und elektrische Kopplung der Zellen
untereinander durch Proteine, die an der
Plasmamembran verankert sind (Cadherine, Connexine,
Integrine) oder im Cytosol (Mikrofilamente, Mikrotubuli)
das Zytoskelett bilden.
Wichtiger Faktor: Calciumionen!
Bei Störungen gehen Zusammenhalt, die Polarität oder
gar die Vitalität einzelner Zellen verloren.
Thalidomid (Contergan®)
Molekularer
Mechanismus:
Verminderung
der
Expression von Adhäsionsrezeptoren (z.B. Integrinen).
Wichtig für Zell- Zell – Kontakte. Sehr geringe
Toxizität. Kritische Phase: 24-35 Tage nach Konzeption
Toxische Wirkung auf zellulärer Ebene
!!
Hemmung der Zellproliferation
!!
Störung der Zellreifung/-differenzierung
!!
Hemmung der Zelladhäsion oder Zellaggregation
!!
Hemmung der Signalübertragung
Toxische Wirkung auf zellulärer Ebene
Toxische Wirkung auf zellulärer Ebene
Toxische Wirkung auf zellulärer Ebene
!!Hemmung
der Signalübertragung
Gifte können auf vielen Stufen der Signalverarbeitung eingreifen und eine
Blockade oder Verfälschung des Signals bewirken!
Beispiele:
Ouabain (Strophanthin)
Ouabain (Pflanzengift, hemmt Na+/K+-ATPase) [Verwendung in Neurowiss.]
Curare (Alkaloide [Tubocurarin, Toxiferin], blockiert Na+-Kanäle) [starke Affinität zu nAChRezeptoren, quartäre Gruppen blockieren die äußere Ach-Bindungsstelle am Kanal]
Nikotin (Tabak, Depolarisation vegetativer Synapsen durch Bindung an
nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren)
Grundbegriffe
"!Toxikodynamik
"!Toxikokinetik
Grundbegriffe
!!
Toxikodynamik: Wirkungen des Stoffes auf den
Organismus
!!Dosis
!!Empfindlichkeit des Organismus
!!Dosis-Wirkungs-Kurve
Grundbegriffe
!!Toxikokinetik:
Einflüsse des Organismus auf den Stoff
!!Aufnahme
!! Verteilung
!!Umwandlung
!!Ausscheidung
Toxikodynamik
Verschiedene Phasen bei einer Vergiftung
Giftquelle
Giftfreisetzung
Gifttransfer
Exposition
-äußere
-innere
Aufnahme
Toxische Wirkung
Verteilung
-akut
Biotransformation
-chronisch
Exkretion
Expositionsphase
Toxokinetische Phase
Toxodynamische Phase
Toxikodynamik
Arten und Charakteristika von Wirkungen
!!
zeitlich und räumlicher Zusammenhang zwischen Einwirkung
des Stoffes und dem Auftreten der Wirkung
!! akut und chronisch
!! lokal und systemisch
!!
Mechanismus
!! reversibel und irreversibel
!! primär und sekundär
Dosis-Wirkungsbeziehungen
!!Zusammenhang
zwischen der wirksamen Konzentration einer Substanz und
der Intensität oder Häufigkeit der untersuchten Wirkung als Graphik
!!Ablesen
!!Lineare
informativer Kennzahlen (z.B. LD50)
Kurven werden oft in Logit oder Probit transformiert.
Dosis-Wirkungsbeziehungen
5% = 0,05
Toxikodynamik
Toxikologische Kenngrößen
!!
EDx (effektive Dosis) bzw. ECx (effektive Konz.)
!!
ED50 (effektive Dosis für 50% Wirkung)
!!
LDx (letale Dosis) bzw. LCx (letale Konz.)
!!
LD50: Einzeldosis, bei der ein Absterben von 50% der
Versuchstiere erwartet wird
Dosis:
z.B mg/kg Körpergewicht
Konzentration: z.B.mg/l
Atemluft
!!
LDL0: Letale Dosis low:
niedrigste publizierte Dosis, die zum Tod eines Versuchstieres
führte
!!
ICx (Hemmkonzentration)
Toxikodynamik
ED50 und LD50
Dosis-Wirkungsbeziehungen
Reversibilität - Irreversibilität
!!
Für Stoffe, die reversible Schäden auslösen, lassen sich
unwirksame Konzentrationen (Dosen) festlegen
!!
NO(A)EL - no observed (adverse) effect level
!!
Für irreversible (gentoxische) Wirkungen gibt es keine
Wirkungsschwelle
NOEL
Wirkungsschwelle
Effekt
Maximaldosis
100
50
Grenzwert
NOEL
0
Sicherheitsfaktor
Dosis
Toxikodynamik
!!
zur qualitativen und quantitativen Beschreibung der
Wirkung werden die Begriffe
!! Wirkungsqualität (oder Wirkungsart),
!! Wirkungsstärke (Ausmaß der Abweichung
vom Ausgangszustand) und
!! Wirkungsdauer (Zeit zwischen Beginn und
Ende der Wirkung)
benutzt.
Grundbegriffe
"!Toxikodynamik
"!Toxikokinetik
Toxikokinetik
Aufnahme (Resorption)
Verteilung (Distribution)
Wirkort
Speicherung
Bindung
Elimination Biotransformation
Ausscheidung
(Exkretion)
Vorgänge,
die die Konzentration
eines Fremdstoffes am
Wirkort beeinflussen
Toxikokinetik
Resorption
Aufnahme (Resorption)
oral, inhalativ, dermal
Verteilung (Distribution)
Durchdringen der Deckgewebe
von Darm, Lunge, Haut
Wirkort
Speicherung
Bindung
Elimination Biotransformation
Ausscheidung
(Exkretion)
Resorption
Lipophilie
passiv
Resorption
Der Gastrointestinaltrakt
als Resorptionsorgan
!!Große
innere Oberfläche (ca. 200 m2)
!!unterschiedliche
pH-Werte einzelner Abschnitte
Organ/Körperflüss.
pH-Wert
Blut
7,35- 7,45
Mundhöhle
6,2 - 7,2
Magen (aktiv)
1,0 - 3,0 (nüchtern bis 7,0)
Duodenum
4,8 - 8,2
Jejunum
6,3 - 7,3
Kolon/Rektum
7,9 - 8,0/ 7,8
Rückenmark
7,3 - 8,0
Harn
4,8 - 7,5
Schweiß
4,0 - 6,8
Die Lunge
als Resorptionsorgan
!!
Große innere Oberfläche (ca. 90 m2)
!!
kurzer Diffusionweg
!!
gute Durchblutung
!!rasche Resorption lipophiler Stoffe mit hohem Dampfdruck
!!gasförmige Stoffe
!!Aerosole (Staub, Nebel)
!!
Teilchen % < 2 !m bis in die Alveolen
Die Haut
als Resorptionsorgan
!!
Resorption durch die Haut verläuft wegen der vielen
Zellschichten und der niedrigen Durchblutung deutlich
langsamer als in Darm und Lunge
Resorption
Eintritt von Xenobiotika in Zellen:
Diffusion
Erleichterte Diffusion (Carrier-vermittelt)
Aktiver Transport (Transporter-vermittelt)
Resorption
Bioverfügbarkeit
Bioverfügbarkeit in Kinetik: Ausmaß und Geschwindigkeit mit der das Gift
nach Resorption am Wirkort erscheint.
Bioverfügbarkeit unter praktischen Gesichtspunkten: Der resorbierte
Bruchteil einer ingestierten Giftmenge, der im Plasma bzw. Blut
nachgewiesen werden kann.
Definitionsgemäß: 100% Bioverfügbarkeit nach intravenöser Injektion:
AUCextravasal
(oral, subkutan etc.)
/ AUCintravenös = absolute Bioverfügbarkeit [%]
Toxikokinetik
Resorption
Aufnahme (Resorption)
oral, inhalativ, dermal
Verteilung (Distribution)
Durchdringen der Deckgewebe
von Darm, Lunge, Haut
Wirkort
Speicherung
Bindung
Elimination Biotransformation
Ausscheidung
(Exkretion)
Lipophilie
passiv
Toxikokinetik
Verteilung
Aufnahme (Resorption)
Durchblutung
Verteilung (Distribution)
Wirkort
Speicherung
Bindung
Elimination Biotransformation
Ausscheidung
(Exkretion)
Verteilung
Kapillartypen
Toxikokinetik
Bindung/Speicherung
Aufnahme (Resorption)
Plasmaproteine
Verteilung (Distribution)
Speicherung
Bindung
Wirkort
Gewebe
Elimination Biotransformation
Ausscheidung
(Exkretion)
Verteilung (Distribution)/Speicherung und Bindung
Toxikokinetik
Elimination
Aufnahme (Resorption)
Verteilung (Distribution)
Wirkort
Speicherung
Bindung
Elimination
Biotransformation
Ausscheidung
(Exkretion)
Verminderung der
Lipidlöslichkeit zur
Verbesserung der
Ausscheidung
2 Phasen der
Biotransformation
Exkretion: renal, biliär
Biotransformation
!!
Biotransformation:
Metabolische Umwandlung von Xenobiotika
(Fremdstoffe)
!!
vorwiegend: Leber! (hepatische Elimination)
daneben: Darmmukosa, Niere, Lunge, Haut, Plasma
Biotransformation
Sonderfälle der hepatischen Elimination:
!!
First-Pass-Metabolismus
!!
Enterohepatischer Kreislauf
Toxikokinetik
Elimination von Fremdstoffen durch Stoffwechsel
Funktionalisierung:
Konjugation mit:
Glucuronsäure,
Schwefelsäure,
Carbonsäuren,
Aminosäuren, Glutathion
Metabolit
Metabolit
Oxidation, Hydrolyse,
Reduktion
Fremdstoff
Phase I
Phase II
Polarität
Toxikokinetik
Elimination von Fremdstoffen durch Stoffwechsel
Funktionalisierung:
Oxidation, Hydrolyse,
Reduktion
Metabolit
Fremdstoff
Harmlos!
Toxisch!
Phase I
Metabolit
Phase II
Biotransformation Phase I
Oxidation durch Monooxygenasen
!!
Monooxygenasen:
Gruppe von Enzymen
Cytochrom P450 Superfamilie
!!
molekularer Sauerstoff:
!! ein Sauerstoffatom auf Substrat (Oxidation)
!! ein Sauerstoffatom & H2O (Reduktion)
!! mischfunktionelle Oxygenase (ER-Membran)
NADPH + H+
NADP+
O=O
ROCH3
H2O
(ROCH2OH)
ROH + HCHO
Bilanz der Oxidation, am Beispiel der O-Demethylierung
Cytochrom P450
!!
Charakteristika
!!Hämprotein
!!Familie 1-3 wichtig für Fremdstoffmetabolismus
!!unspezifisch
!!relativ langsam
!!induzierbar / hemmbar
!!Aktivität abhängig von Spezies, Organ, Alter, Geschlecht,
Nahrung, Medikamente
Klassifizierung der humanen CYP Enzyme
Relative Beteiligung der wichtigsten CYP Enzyme an der
Metabolisierung von Arzneimittel
Induktion von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen
!!
Induktion: Erhöhung der Proteinmenge aufgrund
gesteigerter Transkriptionsrate
!!hauptsächlich in Leber
!!tritt nicht sofort auf, Induktionszeit
!!
Nikotin - erhöht CYP1A1 (Placenta)
!!
EtOH, Aceton - erhöhen CYP2E1
!!
Dioxin u.a. planare polycycl. aromatische KH –
induzieren CYP1A1/2
Inhibition von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen
!!
Dosis- bzw. konzentrationsabhängig
!!
klinisch relevante Hemmung tritt in der Regel rasch auf
!!
bewirkt eine Erhöhung der Spiegel der entsprechenden
Substrate, da sie durch das gehemmte Enzym nicht
metabolisiert werden
!!
reversible und irreversible Bindung
Biotransformation Phase I
weitere Funktionalisierungsreaktionen
!!
Oxidation durch flavinhaltige Monooxygenasen (FMO)
!!
Oxidation durch Peroxidasen
!!
Oxidation durch Alkoholdehydrogenase
!!
(Nebeneffekt des oxidativen Abbaus: erhöhte Belastung der
Zelle mit reaktionsfähigen Sauerstoffspezies)
!!
Reduktion
!!
Hydrolyse
Kovalente Bindung reaktiver Metabolite an
Makromoleküle
!!
Viele Fremdstoff-Metabolite sind elektrophil '
reagieren mit allen Molekülen in unmittelbarer Nähe
ihrer Entstehung
!!mit dem metabolisierenden Enzym selbst
!!mit Makromolekülen (Protein, DNA)
!!mit nucleophilen niedermolekularen Substanzen
Metabolit
Fremdstoff
Harmlos!
Phase I
Toxisch!
Metabolit
Phase II
Kovalente Bindung reaktiver Metabolite an
Makromoleküle
!!
Durch kovalente Bindung verursachte Veränderungen
sind entscheidend für die Toxizität
!!
Toxische Effekte oft erst bei erschöpften
Schutzmechanismen (Bsp. Paracetamol)
Fremdstoffmetabolismus
Spezies-Auffälligkeiten
!!
Meerschwein: keine Bildung von Merkaptursäure
!!
Katze: kann schlecht oder gar nicht Glucuronidieren
!!
Schwein: kann schlecht Sulfatieren
!!
Hund: kann schlecht Acetylieren
!!
Embryonalentwicklung Mensch: CYP bereits im 4.
Schwangerschaftsmonat
Nagetiere: erst 2-3 Tage vor Geburt
Toxikokinetik
Elimination
Aufnahme (Resorption)
Verteilung (Distribution)
Speicherung
Bindung
Elimination
Biotransformation
Ausscheidung
(Exkretion)
Wirkort
Verminderung der
Lipidlöslichkeit zur
Verbesserung der
Ausscheidung
2 Phasen der
Biotransformation
Exkretion: renal, biliär
Toxikokinetik
Elimination durch Exkretion
!!
Niere (& Harn) - renale Exkretion
!!
Galle (Leber-Galle-Darm & Fäzes)
biliäre Exkretion
!!
Lunge (& Atemluft)
!!
Mund - Speicheldrüsen (& Speichel)
!!
Brust - Milchdrüsen (& Milch)
!!
Haut - Schweißdrüsen (& Schweiß, Haare)
Toxikokinetik
Renale Exkretion
!!
Physiologische Funktion der Niere:
Aufrechterhaltung von Osmolalität und Flüssigkeitsvolumen durch
!!Rückgewinnung von Salzen, Wasser, Glukose, Aminosäuren, u.a.
!!Ausscheidung von Produkten des Intermediärstoffwechsels, z.B. Harnstoff
!!
Glomeruläre Filtration (120 ml Ultrafiltrat/min vs. 1 ml Urin/min)
!!
Tubuläre Rückresorption
!!
Tubuläre Sekretion
Toxikokinetik
Bau der Niere
Glomerulus
Proximaler Tubulus
Toxikokinetik
Renale Exkretion
!!
Glomerulus: große Poren in Basalmembran (r=3 nm), Filtration bis Molmasse
5000 Da aus Plasma in Primärharn / Ultrafiltrat
!!
Proximaler Tubulus: Konzentrierung des Primärharns auf 40% des
Ausgangsvolumens
!!
Tubuläre Resorption:
!! von lipophilen Stoffen durch passive Diffusion
!! Glucose, Aminosäuren, Plasmabestandteile: durch aktive Transportmechanismen
!! Säuren und Basen: pH-Wert des Harns
!!
Tubuläre Sekretion: aktiver Transport für org. Säuren/Basen
!!
entscheidend für Ausscheidung mit Harn ist, dass die Fremdstoffe ausreichend polar
sind
Toxikokinetik
Biliäre Exkretion
!!
Aktiver Sekretionsprozeß
!!
Voraussetzungen:
!!Mindestmolekulargewicht (spezies-, geschlechts- und strukturabhängig:
Ratte: 325 Da, Meerschwein 400 Da, Mensch 475 Da)
!!ausreichende Polarität (z.B. Carboxyl-, Sulfat-Reste)
!!bestimmte Strukturmerkmale: modulieren Affinität zum Transportprotein
!!
gut gallengängige Stoffe > Gallekanälchen
!!
schlecht gallengängig > venöse Blut> Gewebe> Niere
!!
Hydrolyse der biliär ausgeschiedenen Produkte durch
Darmbakterien (ß-Glucuronidase) - erneute Resorption:
enterohepatischer Kreislauf
Toxikokinetik
Billäre Exkretion
Toxikokinetik
Exkretion über Lunge
Flüchtige Substanzen mit niedrigem Dampfdruck
Bsp. FCKW, Ethanol, org. Selenverbindungen