Paraxin pro injectione
Werbung
Fachinformation Paraxin pro injectione 1. Bezeichnung des Arzneimittels Paraxin pro injectione Wirkstoff: Chloramphenicolhydrogensuccinat 2. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht Verschreibungspflichtig 3. Zusammensetzung des Arzneimittels 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe Breitspektrum-Antibiotikum 3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile 1 Injektionsflasche enthält 1,38 g Chloramphenicolhydrogensuccinat-Natrium (entsprechend 1 g Chloramphenicol) 3.3 Sonstige Bestandteile keine 4. Anwendungsgebiete Paraxin pro injectione sollte nur in seltenen Ausnahmefällen bei schweren Infektionen mit Chloramphenicol-empfindlichen Erregern angewendet werden, wenn risikoärmere Antibiotika unwirksam oder kontraindiziert sind. Unter diesen Bedingungen kann Paraxin pro injectione angewendet werden bei – Typhus abdominalis (durch Salmonella typhi), – Paratyphus A und B, – Salmonellen-Sepsis, – Salmonellen-Meningitis, – Haemophilus-Meningitis (besonders bei Ampicillin-Resistenz), – eitriger bakterieller Meningitis, – Rickettsiosen. 5. Gegenanzeigen Paraxin pro injectione darf nicht angewendet werden bei – Überempfindlichkeit gegenüber Chloramphenicol, Thiamphenicol oder Azidamfenicol, – Erkrankungen des hämatopoetischen Systems (z. B. aplastische Anämie, Panmyelopathie, hämolytischer Ikterus), – akuter intermittierender Porphyrie, – schweren Leberfunktionsstörungen. Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit In Schwangerschaft und Stillzeit darf Paraxin pro injectione nicht gegeben werden, da es in den kindlichen Organismus und in die Muttermilch übergeht und beim Neugeborenen und Säugling schwere Schäden hervorrufen kann (Grey-Syndrom, Störungen der Blutbildung). 6. Nebenwirkungen Blut und Blutkörperchen Oktober 1998 In sehr seltenen Fällen ist die Entstehung einer Leukämie beschrieben worden. Störungen der Blutbildung können auftreten als: a) Dosisabhängige Depression der Erythropoese, die frühzeitig auftritt und reversibel ist. Sie äußert sich in einem Absinken der 1623-s689 -- Paraxin pro injectione -- Retikulozyten, der Leukozyten und des Hämoglobins. Durch die verminderte Eisenutilisation bei der Hämoglobinsynthese kommt es zu einem Anstieg des Serumeisens. b) Dosisunabhängige, irreversible Panzytopenie oder aplastische Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie (isoliert oder kombiniert vorkommend). Die irreversible Form tritt meist nach einer kürzeren oder längeren Latenzzeit von Wochen oder Monaten auf und ist meist tödlich. Die Häufigkeit beträgt 1: 10.000 bis 1: 40.000. Magen-Darm-Trakt Gastrointestinale Störungen, wie Aufstoßen und dünne Stühle, sind relativ häufig und meist leichterer Art. Leber Selten treten Leberzellschäden mit Anstieg der Leberenzyme und Ikterus auf. Nervensystem Selten kommt es nach längerer Behandlung mit Paraxin pro injectione zu einer peripheren Neuritis oder einer Neuritis nervi optici. Es ist ein sofortiges Absetzen von Paraxin pro injectione erforderlich. Andere seltene neurotoxische Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Depressionen, Verwirrtheit, Delirien, Augenmuskellähmungen und Geschmacksstörungen. Überempfindlichkeitsreaktionen Allergische Reaktionen bei systemischer Anwendung sind selten. Sonstige Nebenwirkungen Bei Typhus-Behandlung kann es zu einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion kommen. Das Grey-Syndrom kann bei Früh- und Neugeborenen bei Tagesdosen über 25 mg/kg Körpergewicht auftreten und beruht auf einer ungenügenden Glukuronidierung des Chloramphenicols in der noch unreifen Leber. Klinische Symptome sind Erbrechen, Meteorismus, Hypothermie, Atemstörungen, graue Hautverfärbung und Kreislaufkollaps. Die Erkrankung kann zum Tode führen. Hinweise für die Behandlung Plasmaspiegel-Überwachung Da bei stark eingeschränkter Leberfunktion die Halbwertzeit verlängert ist und die Plasma- und Gewebespiegel höher sind als bei Lebergesunden, ist eine Reduktion der Tagesdosis zu empfehlen. Dabei sollten die Plasmaspiegel nicht über 20 mg/l ansteigen. Bei Nierenfunktionsstörung ist eine Erniedrigung der Tagesdosis im allgemeinen nicht erforderlich, jedoch ist sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten, die durch erhöhte Metaboliten-Konzentrationen verursacht sein könnten. In Fällen schwerer Niereninsuffizienz (Nierenfunktionsstörung) besteht jedoch die Möglichkeit, daß die Plasmaspiegel von Chloramphenicol-Hydrogensuccinat und damit auch die Chloramphenicol-Plasmaspiegel erhöht sind. Chloramphenicol-Plasmaspiegel sollten daher in diesen Fällen bestimmt werden. Wegen der großen interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik und der geringen therapeutischen Breite von Paraxin pro injectione sind die Plasmaspiegel (Spitzenund Talspiegel) einmal wöchentlich zu kontrollieren. Die Dosierung sollte so gewählt werden, daß der Plasmaspiegel etwa in der Mitte des Dosierungsintervalls zwischen 10 und 20 mg Chloramphenicol pro l liegt. Diese Konzentrationsgabe bezieht sich auf nicht metabolisiertes, anitbakteriell aktives Chloramphenicol, wie es mittels Hochdruckflüssigkeitschromatografie (HPLC) oder biologischer Verfahren (Bioassay) gemessen werden kann. Bei Kombinationstherapie ist darauf zu achten, daß antibakterielle Aktivitäten anderer Substanzen das Ergebnis der biologischen Nachweisverfahren nicht verfälschen. Häufigere Kontrollen sollten bei Patienten mit Leber- bzw. Nierenfunktionsstörungen sowie bei einer gleichzeitigen Gabe von Barbituraten, Phenytoin oder Paracetamol vorgenommen werden. Ebenso wichtig ist die Plasmaspiegel-Überwachung bei Säuglingen und Kleinkindern. Die Plasmaspiegel-Kontrollen sollen umso häufiger durchgeführt werden, je jünger das Kind ist, bei Frühgeborenen nach Möglichkeit täglich. Blutbildkontrolle Das Blutbild ist regelmäßig zu kontrollieren, bei Überschreiten der kumulativen Gesamtdosis von 25 – 30 g Chloramphenicol (bei Kindern 700 mg/kg) in kürzeren Abständen. Dies gilt besonders für Patienten, die gleichzeitig potentiell hämatotoxische Substanzen erhalten. Hinweis zur Empfängnisverhütung Die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von oralen Antikonzeptiva (sog. ,,Pille‘‘) ist bei gleichzeitiger Gabe von Paraxin pro injectione in Frage gestellt. Daher sollten während der Behandlung mit Paraxin pro injectione zusätzlich andere empfängnisverhütende Maßnahmen angewendet werden. 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Mögliche Wechselwirkungen sind – Barbiturate Erniedrigte Plasmakonzentrationen von Paraxin pro injectione durch eine beschleunigte metabolische Elimination aufgrund von Enzyminduktion – Diphenylhydantoin (Phenytoin) Erhöhung wie auch Erniedrigung der Plasmakonzentration von Paraxin pro injectione – Paracetamol Verlängerung der Halbwertzeit von Paraxin pro injectione durch Beeinflussung der Glucuronidierung in der Leber – Cumarine, Diphenylhydantoin und Sul- fonylharnstoffe Lebensbedrohliche toxische Effekte durch Akkumulation dieser Stoffe aufgrund einer verminderten Elimination nach Hemmung mikrosomaler Enzyme des CytochromP-450-Komplexes durch Paraxin pro injectione 1 Fachinformation Paraxin pro injectione – Hämatotoxische Stoffe (z. B. Sulfon- amide, Phenothiazin, Phenylbutazon, Diphenylhydantoin) Verstärkung der toxischen Wirkung auf das hämatopoetische System – Methotrexat Steigerung der Toxizität von Methotrexat – Hormonale Antikonzeptiva Verminderter Empfängnisschutz 8. Warnhinweise keine 9. Wichtigste Inkompatibilitäten Paraxin pro injectione ist in Lösungen inkompatibel mit Carbenicillin, Vitamin-BKomplex und Vitamin C. Bei pH-Werten über 7 und unter 5 kommt es zu einer Ausfällung der gelösten Substanz. 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben Die Tagesdosis richtet sich nach Alter und Gewicht des Patienten sowie nach Art und Schwere der Infektion. In der Regel wird die Tagesdosis in 3 – 4 Einzelgaben verabreicht, um zu hohe Plasma-Spitzenspiegel zu vermeiden. Hinweise für die durchschnittliche Dosierung im Kindesalter und bei Erwachsenen bezogen auf das Körpergewicht (KG) gibt die nachfolgende Dosierungstabelle. Dosierungstabelle Lebensalter Dosierungsmg/kg KG intervall und Tag in Stunden Zur Beachtung: Paraxin pro injectione darf nicht intraarteriell injiziert werden, da sonst die Gefahr irreversibler Ischaemien und Nekrosen besteht, die im Extremfall zum Verlust der betroffenen Extremität führen können. å Typhusbehandlung Bei Typhus abdominalis ist eine vorsichtige Einleitung der Behandlung mit reduzierten Dosen angezeigt, um zu plötzliches Freiwerden größerer Endotoxinmengen mit Gefahr der Jarisch-Herxheimer-Reaktion zu vermeiden. Eine Dosis von 2 g sollte z. B. bei Erwachsenen am 1. Behandlungstag keinesfalls überschritten werden. Im weiteren Verlauf der Behandlung empfiehlt es sich, schrittweise auf die empfohlene Dosis überzugehen. å Behandlung der Meningitis Da die Liquorspiegel des Chloramphenicols niedriger als die Plasmaspiegel sind, sollte die Dosierung ausreichend hoch gewählt werden. Bei der Dosierung sind die Chloramphenicol-Plasmaspiegel zu berücksichtigen (s. a. Abschnitt ,,Plasmaspiegel-Überwachung‘‘ Ziff. 6). Dauer der Anwendung Die Behandlung sollte 2 Wochen nicht überschreiten. Früh- und Neugeborene 1. Tag – Ende der 2. Woche 3. und 4. Woche 25 50 (12) – 24 12 Säuglinge (über 4 Wochen) 50 – 100 6 Kleinkinder (2. – 6. Jahr) 50 – 100 6 – (8) Bei Erreichen der kumulativen Gesamtdosis von 25 bis 30 g Chloramphenicol (bei Kindern von 700 mg/kg) sollte die Behandlung ebenfalls nach Möglichkeit beendet oder durch ein anderes Arzneimittel fortgesetzt werden. Die regelmäßige Kontrolle des Blutbildes (einschließlich Thrombozyten und Retikulozyten) ist bei Überschreiten der kumulativen Gesamtdosis in kürzeren Abständen durchzuführen. Auf einen möglichen Hämatokritabfall und einen Anstieg des Serumeisens ist zu achten. (6) – 8 Paraxin pro injectione sollte auch nicht wiederholt über längere Zeit gegeben werden. Schulkinder (7. – 12. Jahr) Jugendliche über 12 Jahre und Erwachsene 50 – 80 40 – (80) (6) – 8 11. Art und Dauer der Anwendung Art der Anwendung Paraxin pro injectione wird in 10 bis 20%iger Lösung langsam intravenös injiziert (nicht infundiert). Durch Zugabe von 4,5 ml Wasser für Injektionszwecke zur Trockensubstanz erhält man ca. 5 ml gebrauchsfertige Lösung. Zum Lösungsvorgang die Injektionsflasche leicht schütteln. Dabei auftretende Luftbläschen, die eine Trübung vortäuschen können, verschwinden nach kurzem Stehenlassen. Die fertig zubereitete Lösung ist klar und schwach gelblich gefärbt. Sie soll innerhalb von 6 Stunden zur Anwendung kommen. 2 Bei Injektionen in dünne Venen ist es ratsam, die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf 10 ml weiter zu verdünnen und langsam zu injizieren. 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel Bei akuten Vergiftungen kann eine Hämodialyse, bei Neugeborenen eine Austauschtransfusion die Gefahr schwerer Nebenwirkungen vermindern. Das Wirkungsspektrum umfaßt eine Reihe von grampositiven und gramnegativen aeroben Bakterien sowie die meisten sporenlosen Anaerobier (Bacteroides-, Fusobakterien-, Peptokokken- und Peptostreptokokken-Arten). Chloramphenicol wirkt auch gegen Salmonellen, Rickettsien, Chlamydien, Mykoplasmen und Leptospiren. Die minimalen Hemmkonzentrationen liegen in vitro bei sensiblen Bakterien zwischen 1 und 10 mg/l. Unempfindlich sind Mykobakterien, Nocardien, Pilze, Protozoen und Viren, meist auch Pseudomonas aeruginosa. Chloramphenicol-resistente Salmonellen einschließlich Salmonelle typhi und Shigellen sind selten. Eine Resistenz von Haemophilus influenzae-, Meningokokken- und Pneumokokken-Stämmen kommt ebenfalls selten vor. Häufiger sind resistente Stämme von E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus-Spezies sowie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis (Enterokokken) und β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe B. Unter den sporenlosen Anaerobiern können Bacteroides-fragilis-Stämme resistent sein. Eine Resistenzentwicklung während der Therapie findet im allgemeinen nicht statt. Es besteht keine Parallelresistenz mit anderen Antbiotika außer mit Thiamphenicol und Azidamphenicol. 13.2 Toxikologische Eigenschaften a) Akute Toxizität Die akute Toxizität von Chloramphenicol ist, außer bei neugeborenen Tieren, sehr gering (s. a. Ziffer 12 ,,Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel‘‘). b) Chronische Toxizität Bei klinischer Anwendung kann Chloramphenicol zu einer Reihe von Zwischenfällen führen (s. a. Ziffer 6 ,,Nebenwirkungen‘‘). c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor. Chloramphenicol induziert in Bakterien Genmutationen. Entsprechende Befunde an Säugerzellen liegen nicht vor. In vivound In vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Chromosomenmutationen ergaben widersprüchliche Ergebnisse. Wegen methodischer Mängel dieser Untersuchungen ist die Beurteilung der Relevanz vorhandener positiver Befunde für den Menschen gegenwärtig nicht möglich. d) Reproduktionstoxizität 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind 13.1 Pharmakologische Eigenschaften Chloramphenicol ist ein synthetisch hergestelltes Antibiotikum. Es wirkt bakteriostatisch auf intra- und extrazellulär gelegene Bakterien durch Hemmung der bakteriellen Eiweißsynthese. Tierexperimentell wurden bei Ratten, Mäusen und Kaninchen embryoletale und retardierende Wirkungen festgestellt. Bei Ratten traten Umbilikalhernien auf. Chloramphenicol-Dosen von 333 und 666 mg/kg lösten nach Verabreichung an männliche Mäuse keine dominant-letalen Wirkungen aus. Bei Ratten am Tag 9 – 11 der Trächtigkeit gegeben, führte Chloramphenicol jedoch zu fetaler Hydrocephalie und Gaumenspaltenbildung. Nachkommen von Rattenmüttern, die 1623-s689 -- Paraxin pro injectione -- Fachinformation Paraxin pro injectione Chloramphenicol an den Tagen 7 – 21 der Trächtigkeit in einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag erhielten, und Junge, die mit dieser Dosierung in den ersten drei Lebenstagen direkt behandelt wurden, zeigten als erwachsene Tiere ein gestörtes Lernverhalten. Untersuchungen an 348 Mutter-KindPaaren mit Exposition von 98 Müttern während der Frühschwangerschaft zeigten keine teratogene Effekte durch Einfluß von Chloramphenicol. Die Entstehung des Grey-Syndroms bei Neugeborenen bei Einnahme während der späten Schwangerschaft und eine Störung der Blutbildung ist nicht auszuschließen. Erbrechen, Blähungen und Schläfrigkeit sind bei Neugeborenen nach Verabreichung an stillenden Müttern beobachtet worden. 13.3 Pharmakokinetik Chloramphenicol - Hydrogensuccinat - Natrium wird erst in der Leber durch Hydrolyse zu freiem Chloramphenicol umgewandelt. Die gebrauchsfertige Lösung soll innerhalb von 6 Stunden zur Anwendung kommen. 16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise keine 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen 10 Injektionsflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 18. Stand der Information Oktober 1998 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Straße 1 79639 Grenzach-Wyhlen Telefon: (0 76 24) 14-0 Telefax: (0 76 24) 10 19 Nach intravenöser Injektion von 0,5 g erhält man nach 1 bis 2 Stunden Plasmakonzentrationen von 5 bis 9 mg/l. Nach 5 bis 7 Stunden beträgt die Plasmakonzentration noch 3 bis 4 mg/l. Chloramphenicol wird zu 40 – 53 % an Plasmaeiweiß gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Chloramphenicol beträgt 0,9 l/kg. Es penetriert gut in alle Gewebe. Im Liquor findet man etwa 50 % der Plasmakonzentration, bei entzündeten Hirnhäuten sind die Konzentrationen fast gleich hoch wie im Plasma. Auch im Kammerwasser und im Glaskörper des Auges werden relativ hohe Konzentrationen erreicht, bei lokaler Anwendung am Auge penetriert Chloramphenicol die Kornea. Die Substanz passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über. Chloramphenicol wird zu etwa 90 % in der Leber metabolisiert und dadurch inaktiviert. Dies erfolgt hauptsächlich durch Bindung an Glukuronsäure, z. T. aber auch durch Hydrolyse und durch Reduktion der Nitrogruppe zum Amin. Etwa 90 % der verabreichten Dosis werden in 24 Stunden über die Niere ausgeschieden, davon nur 5 – 12 % in unveränderter Form. Mit der Galle und über die Fäzes wird nur ein geringer Anteil eliminiert, die Konzentrationen in der Galle betragen etwa 20 bis 50 % der korrespondierenden Plasmakonzentrationen. Die Plasmahalbwertzeit von Chloramphenicol beträgt 3 bis 4 Stunden, sie ist bei schweren Leberfunktionsstörungen verlängert. 14. Sonstige Hinweise Oktober 1998 keine 15. Dauer der Haltbarkeit Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden. 1623-s689 -- Paraxin pro injectione -- Zentrale Anforderung an: Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. FachInfo-Service Postfach 12 55 88322 Aulendorf 3
