Kein Folientitel - Institut für Pharmakologie und Toxikologie
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Cemotherapie III apl. Prof. Dr. med. A. Lupp Institut für Pharmakologie und Toxikologie Universitätsklinikum Jena Drackendorfer Str. 1, 07747 Jena Tel.: 03641-9-32-5678 e-Mail: [email protected] Angriffsmöglichkeiten der Antibiotika • Hemmung der Zellwandsynthese Beta-Lactam-Antibiotika, Glykopeptide • Störung der Zytoplasmamembran-Permeabilität Amphotericin B, Nystatin • Hemmung der Proteinsynthese Aminoglykoside, Tetrazykline, Chloramphenicol, Makrolide • Hemmung der Nukleinsäure-Synthese Sulfonamide, Gyrase-Hemmer, Rifampicin Hemmung der Proteinsynthese Hemmung der Proteinsynthese • Tetrazykline Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin • Aminoglykoside Gentamicin, Tobramycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin • Chloramphenicol • Makrolide und Analoga Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin Hemmung der Proteinsynthese • Tetrazykline Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin • Aminoglykoside Gentamicin, Tobramycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin • Chloramphenicol • Makrolide und Analoga Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin Tetrazykline Substanzen • Tetracyclin • Doxycyclin • Minocyclin Tetracyclin Wirkung • Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese Bindung an 30 S-Untereinheit der Ribosomen → Keine Verlängerung der Peptidketten ⇒ bakteriostatisch • intra- und extrazelluläre Wirkung Tetrazykline Pharmakokinetik • generell gut gewebegängig (auch Knochen, Placenta, Muttermilch) • Doxycyclin, Minocyclin: höhere enterale Resorption → geringere GI-NW bessere Diffusion in Gewebe, längere Wirkdauer • Elimination hauptsächlich renal; Ausnahmen: Doxycyclin, Minocyclin (renal + hepatisch ) ⇒ Doxycyclin bevorzugen, da günstige Pharmakokinetik bei gleicher antibiotischer Wirksamkeit. Nebenwirkungen • reversibel intrakranieller Druck ↑ • GI-Beschwerden • Einlagerung in Knochen, Zähne • vestibuläre Störungen (Minocyclin) • Photosensibilisierung • lokal Ulcerationen (Speiseröhre) • hepato-, nephrotoxisch (hohe Dosen) Tetrazykline Nebenwirkungen Einlagerung in Knochen und Zähne Photosensibilisierung Allergie Tetrazykline Wirkungsspektrum / Indikationen • oral anwendbare Breitspektrum-Antibiotika • ambulant häufige Anwendung • in Klinken: häufig Resistenzen (gramneg. Stäbchen !) → keine Anwendung bei lebensbedrohlichen Infektionen • Spektrum: - gramneg. Keime (Neisserien, E. Coli, Salmonellen...) - grampos. Keime (Streptokokken) - Spirochäten - Rickettsien, Chlamydien, Mykoplasmen (Mittel der Wahl) • Indikationen: - leichtere Mischinfektionen von Mund, Rachen, Intestinum - Urogenital-Infektionen - Akne Trachom - Fleckfieber, Trachom - Pneumonien (z.B. durch Mykoplasmen) Tetrazykline Kontraindikationen • Schwangerschaft (ab 3. Monat), Kinder bis 8./10. Lebensjahr • schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen Wechselwirkungen • Chelat-Bildung mit Ionen (Antacida, Eisenpräparate, Milch) • P450-Hemmung: Wirkung z.B. von Coumarinen, Sulfonylharnstoffen ↑ • orale Kontrazeptiva: Wirkung ↓ (enterohepatischer Kreislauf ↓) • Verstärkung der Nephrotoxizität von Cyclosporin A, Methotrexat Hemmung der Proteinsynthese • Tetrazykline Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin • Aminoglykoside Gentamicin, Tobramycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin • Chloramphenicol • Makrolide und Analoga Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin Aminoglykoside Substanzen • aus Streptomyces-Arten: y (Tobramycin) • aus Micromonospora-Arten: i (Gentamicin) • glykosidisch verknüpfte Aminozucker (Tri-/Tetrasaccharide) Tobramycin • systemische Applikation: Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin, Amikacin, • lokale Applikation: • Tuberkulostatikum: Netilmicin, Kanamycin Neomycin, Paromomycin Streptomycin Aminoglykoside Wirkung • Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese Bindung an 30 S-Untereinheit der Ribosomen → Hemmung der Initiation der Proteinsynthese → Hemmung der Verlängerung der Peptidkette → Fehlablesung der m-RNA → Schädigung der Zellwand ⇒ bakterizid auf proliferierende und ruhende Erreger • O2-abhängiger Transport in Bakterien → keine Wirkung unter anaeroben Bedingungen Aminoglykoside Pharmakokinetik • hohe Hydrophilie: oral kaum Resorption, schlecht Knochen- und ZNSgängig, schlechtes Eindringen in Zellen • überwiegend unveränderte renale Ausscheidung Nebenwirkungen • nephrotoxisch (reversibel; 1-3%) • ototoxisch (initial reversibel, später irreversibel): - Gleichgewichtsstörungen (2%) - Hörstörungen (1%) • neurotoxisch: neuromuskuläre Blockade, Atemlähmung • Allergien, Hämatopoesestörungen ⇒ Drug-Monitoring, Dosis ↓ bei Niereninsuffizienz, 1x tgl. Gabe als Kurzinfusion Aminoglykoside Wirkungsspektrum • Breitspektrum-Antibiotika • Schwerpunkt: gramnegative Keime (Pseudomonas) • unempfindlich: Anaerobier, Streptokokken, Haemophilus Indikationen • in Klinik: (+ β-Lactam-Antibiotika): lebensbedrohliche Infektionen: - Wund- / Weichteil- / Knocheninfektionen (Septopal ®-Kugelketten) • Augeninfektionen • Tuberkulose (Streptomycin) Aminoglykoside Kontraindikationen • schwere Niereninsuffizienz • Innenohrschäden • Myasthenia gravis • Schwangerschaft Wechselwirkungen • nephrotoxische Substanzen (Amphotericin B, Vancomycin) • ototoxische Substanzen (Schleifen-Diuretika) • Anästhetika, Muskelrelaxantien, Citrat-Blut • Wirkungsverstärkung β-Lactam-AB (aber: keine Gabe in 1 Spritze) Hemmung der Proteinsynthese • Tetrazykline Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin • Aminoglykoside Gentamicin, Tobramycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin • Chloramphenicol • Makrolide und Analoga Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin Chloramphenicol Substanz Chloramphenicol Wirkung • Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese Bindung an 50 S-UE der Ribosomen → Hemmung der Peptidyltransferase → Hemmung der Anknüpfung einer neuen Aminosäure → Abwerfen der unfertigen Peptidkette vom Ribosom ⇒ meist bakteriostatisch • intra- und extrazelluläre Wirkung Chloramphenicol Pharmakokinetik • hohe Lipophilie • rasche Resorption zu 90% • gute Verteilung (auch in ZNS, Placenta, Muttermilch) • hepatische Glucuronidierung; renale Ausscheidung des freien + glucuronidierten Chloramphenicols Chloramphenicol Nebenwirkungen • Knochenmarksschädigung - dosisabhängig, reversibel: Störung der Erythropoese - dosisunabhängig, irreversibel, 1:20000, nach 2-8 Wochen: Knochenmarksaplasie + Panzytopenie - Leukämie (Latenz: Monate - Jahre) • Gray-Syndrom (Neugeborene) • Herxheimer-Reaktion (Typhus abdominalis) • Allergien • GI-Störungen • neurotoxisch: periphere und zentrale Neuropathie Chloramphenicol Wirkungsspektrum / Indikationen • Breitspektrum-AB (ähnlich Tetracycline) • Reserveantibiotikum (NW !) bei: - schweren Salmonellen-Infektionen (Typhus, Paratyphus, Sepsis) - bakterielle Meningitiden (Meningokokken, Haemophilus, Streptokokken) - Infektionen mit Rickettsien, Chlamydien, Mykoplasmen, Leptospiren Chloramphenicol Kontraindikationen • schwere Leberfunktionsstörungen • Erkrankungen des hämatopoetischen Systems • Schwangerschaft / Stillzeit Wechselwirkungen • P450-Hemmung: Wirkung z.B. von Coumarinen, Sulfonylharnstoffen ↑ • Beschleunigter Metabolismus von Chloramphenicol durch Barbiturate, Phenytoin, Rifampicin • Verstärkung der knochenmarksschädigenden Wirkung durch andere Medikamente mit Hemmwirkung auf Blutbildung (z.B. Gold, Phenylbutazon, Hydantoine) Hemmung der Proteinsynthese • Tetrazykline Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin • Aminoglykoside Gentamicin, Tobramycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin • Chloramphenicol • Makrolide und Analoga Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin Makrolide und Analoga Substanzen • Erythromycin • Clarithromycin • Roxithromycin • Azithromycin • Telithromycin Erythromycin säurefest, längere HWZ Wirkung • Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese Bindung an 50 S-Untereinheit der Ribosomen → Beeinflussung der Translokation ⇒ bakteriostatisch • rasche Resistenzentwicklung • partielle Kreuzresistenz zu Chloramphenicol Makrolide und Analoga Pharmakokinetik • intensive hepatische Metabolisierung, biliäre Ausscheidung • gut gewebegängig, schlecht liquorgängig • intrazelluläre Wirkung Nebenwirkungen • GI-Beschwerden • Hepatotoxizität • hohe Dosen: reversibler Hörverlust Wirkungsspektrum • gut verträgliches, oral anwendbares Schmalspektrum-Antibiotikum • Spektrum ähnlich Penicillin G (aber penicillinasefest) plus Haemophilus, Legionellen, Listerien, Chlamydien, Mykoplasmen • breiter Gebrauch in Pädiatrie, bei Penicillin-Allergie, Penicillinase Makrolide und Analoga Indikationen • Akute Atemwegsinfektionen (Mittel der Wahl bei Legionellen) • Urogenital-Infektionen • Haut-Infektionen Kontraindikationen • Lebererkrankungen Wechselwirkungen • P450-Hemmung: Wirkung z.B. von Theophyllin, Coumarinen, Digitoxin, Benzodiazepinen ↑ • Keine Kombination mit Chloramphenicol / Lincosaminen • orale Kontrazeptiva • Medikamente mit QT-Zeit-Verlängerung (Antiarrhythmika, Neuroleptika) • Wechselwirkungen bei neueren Makroliden geringer Angriffsmöglichkeiten der Antibiotika • Hemmung der Zellwandsynthese Beta-Lactam-Antibiotika, Glykopeptide • Störung der Zytoplasmamembran-Permeabilität Amphotericin B, Nystatin • Hemmung der Proteinsynthese Aminoglykoside, Tetrazykline, Chloramphenicol, Makrolide • Hemmung der Nukleinsäure-Synthese Sulfonamide, Gyrase-Hemmer, Rifampicin Sulfonamide Substanzen • Kurzzeit-Sulfonamide: HWZ: 2,5 h Sulfacarbamid • Mittelzeit-Sulfonamide: HWZ: 7-12 h Sulfadiazin, Sulfmethoxazol • Langzeit-Sulfonamide: HWZ: 40 h Sulfadoxin • Ultralangzeit-Sulfonamide: HWZ: 60-80 h Sulfalen CO OH H2N p-Aminobenzoesäure SO2NH2 H2N Sulfanilamid H2N SO2 N H Sulfmethoxazol Wirkung • Hemmung der Folsäure-Synthese: Kompetitive Verdrängung der p-Aminobenzoesäure vom Enzym • Bakterien können Folsäure nicht (als Vitamin) aufnehmen N O Sulfonamide Wirkung H2N CO OH p-Aminobenzoesäure H2N SO2NH2 Sulfanilamid H2N SO2 N H Sulfmethoxazol ⇒ bakteriostatisch N O Sulfonamide Eigenschaften • gut gewebegängig, gut liquorgängig • überwiegend renale Elimination • rasche Resistenz-Entwicklung → Kombinationstherapie Nebenwirkungen • Allergische Reaktionen (Exantheme .......... Lyell-Syndrom) • Gastrointestinale Störungen • Nephrotoxizität, Hepatotoxizität, Neurotoxizität • Blutbildungsstörungen • Früh- und Neugeborene: Verdrängung des Bilirubins aus der Plasmaproteinbindung → Kernikterus Sulfonamide Lyell-Syndrom / Stevens-Johnson-Syndrom Sulfonamide Kontraindikationen • Sulfonamid-Allergie • schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, akute Porphyrie • Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel • Schwangerschaft, Stillzeit, Früh- und Neugeborene Indikationen • ursprünglich breites Spektrum (gramneg., grampos. Bakterien, Plasmodien, Toxoplasmen) • aber: starke Resistenzentwicklung • daher: Kombinationstherapie: (+ Diaminopyrimidine): - + Trimethoprim = Cotrimoxazol (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Atem- und Harnwegsinfektionen) - + Pyrimethamin = Fansidar ® (Malaria, Toxoplasmose) • als Monotherapeutikum bei Trachom Diaminopyrimidine Substanzen • Trimethoprim: + Sulfmethoxazol = Cotrimoxazol (Bactrim ®, Eusaprim ®) + Sulfadiazin = Cotrimazin (Triglobe ®) • Tetroxoprim: + Sulfadiazin • Pyrimethamin: + Sulfadoxin = Sterinor ® = Fansidar ® Wirkung • Hemmung der bakteriellen Dihydrofolat-Reduktase: ⇒ bakteriostatisch • Wirkspektrum ähnlich Sulfonamide • Nebenwirkungen und Kontraindikationen wie Sulfonamide Cotrimoxazol Eigenschaften • Trimethoprim + Sulfmethoxazol (1 : 5) • synergistischer Effekt durch Blockade des Folsäurestoffwechsels an verschiedenen Stellen ⇒ - verstärkte Wirksamkeit, teilweise bakterizid - erweitertes Spektrum - geringere Resistenzentwicklung Indikationen • Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (Mittel der Wahl) • akute / chronische Harnwegsinfektionen • akute / chronische Bronchitis / Sinusitis • Typhus, Paratyphus, Enteritiden Gyrase-Hemmer = Chinolone Substanzen • 1. Generation: Nalidixinsäure, Pipemidsäure • 2. Generation: - Gruppe I: Norfloxacin - Gruppe II: Ciprofloxacin, Ofloxacin - Gruppe III: Levofloxacin - Gruppe IV: Moxifloxacin Fluorochinolone Wirkmechanismus • Hemmung der bakteriellen DNA-Gyrase (= DNA-Topoisomerase II) ⇒ degenerativ bakterizid (= auf ruhende und proliferierende Erreger) Gyrase-Hemmer = Chinolone Eigenschaften (I) • gute enterale Resorption → orale Gabe möglich • gut gewebegängig • renale Elimination • 1. Generation: Nalidixinsäure, Pipemidsäure: - geringe antibakterielle Wirksamkeit - schmales Spektrum, rasche Resistenz - niedrige Serumspiegel, hohe Harnkonzentrationen ⇒ Indikation: unkomplizierte Harnwegsinfektionen • 2. Generation, Gruppe I: Norfloxacin - gramneg. Stäbchen, Pseudomonas; Eigenschaften ähnlich 1. Generation ⇒ Indikation: Harnwegsinfektionen Gyrase-Hemmer = Chinolone Eigenschaften (II) • 2. Generation: - Gruppe II: Ciprofloxacin, Ofloxacin - Gruppe III: Levofloxacin - Gruppe IV: Moxifloxacin • zahlreiche grampositive und gramnegative Erreger • Chlamydien, Mykoplasmen • Legionellen • Gruppe IV auch Anaerobier ⇒ Indikation: schwere Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen, gastrointestinale Infektionen Gyrase-Hemmer = Chinolone Nebenwirkungen • Allergien • Phototoxizität • gastrointestinale Beschwerden • neurotoxisch (Kopfschmerzen, Schwindel, Psychosen, Krampfanfälle) • tierexperimentell: Knorpelschäden, Tendopathien • Leberschädigung • Herzrhythmusstörungen (QT-Zeit-Verlängerung) (Moxifloxacin) Kontraindikationen • Schwangerschaft, Stillzeit • Kinder, Jugendliche • zerebrale Anfallsleiden • schwere Niereninsuffizienz Achillessehnenruptur Nitroimidazole N Substanzen • Metronidazol (Clont ®, Flagyl ®) O2N CH3 N Elektronen-Aufnahme CH2 CH2 N HO N OH H Reduktion zu Hydroxylamin-Gruppe N CH3 CH2 CH2 OH Wirkung • Hemmung der Nukleinsäuresynthese von anaeroben Bakterien und Protozoen (Adduktbildung, Induktion von DNA-Strangbrüchen) ⇒ degenerativ bakterizid (= auf ruhende und proliferierende Erreger) • orale, rektale (Colitis ulcerosa, M. Crohn), vaginale, intravenöse Gabe • hepatische Metabolisierung, renale Elimination (Urinverfärbung) • gute Gewebegängigkeit Nitroimidazole Nebenwirkungen • gastrointestinale Beschwerden • neurotoxisch, Alkoholintoleranz • im Tierversuch mutagen, kanzerogen → KI: Schwangerschaft, Stillzeit • P450: Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka Indikationen • Infektionen mit Protozoen (Trichomonaden, Amöben, Lamblien) und Anaerobiern Trichomonas vaginalis Entamoeba histolytica Helicobacter pylori
