Antisympathotonika
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Antisympathotonika Pharmakologie/Toxikologie I Sommersemester 2010 Sympathikus Lernziele • Sympatholytika • Fallbeispiel • Antisympathotonika Wirkmechanismen Wirkstoffe Anwendung Nebenwirkungen Kontraindikationen Sympathikus Folgen einer Sympathikus‐Aktivierung Abb. Taschenatlas Pharmakologie, S.87 Sympathikus Physioligische Grundlagen Acetylcholin Parasympathisches Ganglion Acetylcholin Acetylcholin Sympathisches Ganglion Acetylcholin Noradrenalin Skelettmuskel alle parasympathisch innervierten Organe alle sympathisch innervierten Organe ø Schweißdrüsen Nebennieren‐ mark Acetylcholin Adrenalin im Blut Alle Organe mit Adrenozeptoren Sympathikus physiologische Grundlagen: Noradrenalin/Adrenalin Abb. Lüllmann, 16.Auflage, S.83 Sympathikus Adrenerge Rezeptoren stimulatorische Wirkung α1 Blutgefäße, Blase β1 Herz β2 Blutgefäße, Bronchien, Auge, Uterus inhibitorische Wirkung α2 ZNS, (präsynaptisch) Sympathikus Adrenerge Subtypen und intrazelluläre Signalwege Abb. Lüllmann, 16.Auflage, S.86 Sympathikus Abbau Noradrenalin/Adrenalin Abb. Lüllmann, 16.Auflage, S.84 Sympathikus Exkurs: Phäochromozytom • (Nor)‐Adrenalin produzierender Tumor der Nebenniere → unkontrollierte Freisetzung von Katecholaminen → Bluthochdruck, hypertensive Krisen, Kopfschmerzen • Diagnose: Bestimmung der Katecholamine bzw deren Abbauprodukte im Plasma/Urin Sympathikus adrenerge Wirkungen Mydriasis Speichelfluss ↓ Weitstellung, Sekretion ↓ Herzfrequenz ↑ , Blutdruck ↑ Sekretion ↓ , Peristaltik ↓, Spinktertonus ↑ Wandmuskel-Tonus ↓,Spinktertonus ↑ Sympathikus Systematik Sympathomimetika Direkte Sympathomimetika α ‐Mimetika β ‐Mimetika Indirekte Sympathomimetika Sympatholytika Direkte Sympatholytika α ‐Blocker β ‐Blocker Indirekte Sympatholytika Direkte Sympatholytika Antagonisten Spezifität α2 α1 β1 Phenoxybenzamin Phentolamin Propanolol Prazosin Terazosin Doxazosin Metoprolol Atenolol β2 α1 – Sympatholytika Zellulärer Wirkmechanismus α1 PLC‐β Gq αq + IP3 [Ca2+]/ Calmodulin Hemmung der Erregung glatter Musku Myosinkinase →Vasodilatation α2 – Sympatholytika Zellulärer Wirkmechanismus Abb. Lüllmann, 16.Auflage, S.83 →Ungehemmte Freisetzung von Noradrenalin, da Rückkopplungsmechanismus außer Kraft gesetzt ist Direkte Sympatholytika α – Sympatholytika Phenoxybenzamin, Phenotalmin Wirkung • Blockieren unspezifisch α1 und α2 Rezeptoren →Ungehemmte Freisetzung von Noradrenalin →Noradrenalin erregt β1‐Rezeptoren Nebenwirkungen • Kardiale Nebenwirkungen Indikation • Präoperative Therapie des Phäochromozytoms • Historisches Interesse Direkte Sympatholytika α – Sympatholytika Prazosin, Doxazosin Wirkung • Erregen nur α1‐Rezeptoren →Erniedrigen den peripheren Widerstand→ Blutdruck Indikation • bei schwer zu beherrschenden Fällen von Hypertonie (Bedeutung im Vergleich zu anderen hypertensiven Wirkprinzipien gering) • Präoperative Therapie des Phäochromozytoms • Morbus Raynaud Nebenwirkungen • Blutdruckschwankungen (orthostatische Beschwerden, Reflextachykardien) Direkte Sympatholytika α – Sympatholytika Morbus Raynaud Abb. von www.flexikon.doccheck.com Direkte Sympatholytika α – Sympatholytika Urapidil Wirkung • Erregt nur α1‐Rezeptoren →Erniedrigt den peripheren Widerstand • Blutdrucksenkung zusätzlich durch zentrale Wirkung → Bei intravenöse Gabe: sofortige Blutdrucksenkung Indikation • Hypertensive Krise Nebenwirkungen • Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel • keine Reflextachykardien Direkte Sympatholytika α – Sympatholytika Tamsulosin, Alfuzosin Wirkung • Erregen nur α1‐Rezeptoren, vor allem spezifischen Subtyp (an Postata und Urethra lokalisiert) →Senkung des Tonus der glatten Muskulatur im Bereich des Blasenhalses und der Prostata → Erleichterte Miktion Nebenwirkungen • weniger NW als die anderen α –Sympatholytika • Übelkeit, Kopfschmerzen, orthostatische Beschwerden Direkte Sympatholytika α – Sympatholytika Tamsulosin, Alfuzosin Indikation • benigne Prostatahyperplasie Abb. von www.boehringer-ingelheim.ch β – Sympatholytika Zellulärer Wirkmechanismus β2 α1 Adenylyl‐ cyclase Gq Gs PLC‐β αq + αs + ATP IP3 [Ca2+]/ Calmodulin cAMP↓ cAMP↑ mun Hem g Myosinkinase β2: Kontraktion glatter Muskulatur (Bronchien, Uterus) β – Sympatholytika Zellulärer Wirkmechanismus β1 Ca‐Kanal Adenylyl‐ cyclase Schrittmacherkanäle + Gs + αs negativ inotrop negativ chronotrop ATP ↑ cAMP cAMP↓ PKA Phosphorylierung β1: Herz im Schongang Kontraktion Herzmuskelzellen Direkte Sympatholytika β – Sympatholytika = β‐Blocker Wirkung • Blockieren β‐1 und β‐2 Rezeptoren • Unterscheiden sich in der Subtypenselektivität • Therapeutische Anwendung ergibt sich aus Ausschaltung der β‐1 Rezeptoren • Abschwächung des Sympathikus am Herzen, Sauerstoff‐Verbrauch des Herzens wird vermindert Abb. Lüllmann, 16.Auflage, S.98 Direkte Sympatholytika β – Sympatholytika = β‐Blocker Indikation Nebenwirkungen • • • • • • • • • • • • • KHK Hypertonus chron. Herzinsuffizienz Akuter Myokardinfarkt Essentieller Tremor Sinustachykardie Hyperthyreose Leberzirrhose Glaukom (Senkung der Kammerwasserproduktion) • „vor großen Auftritten“ • Migräneprophylaxe Bradykardie, AV‐Block, Arrhythmien Durchblutungsstörungen Provozierung eines Asthma‐Anfalls Auslösung oder Verschlechterung einer Psoriasis • Vorsicht bei Diabetes mellitus • Libido‐ und Potenzstörungen • Psychische Störungen Kontraindikationen • Bradykardie, AV‐Überleitungsstörungen • Obstruktive Atemwegserkrankungen β – Sympatholytika = β‐Blocker Subtypenselektivität β1 = β 2 β1 > β 2 Sotalol Atenolol Carvedilol Acebutolol Timolol Metoprolol Propranolol Bisoprolol β – Sympatholytika = β‐Blocker Intrinsische Aktivität • Intrinsische Aktivität: (partielle agonistische Aktivität) • Subtanzen mit intrinsischer Aktivität besitzen neben der antagonistischen Wirkung eine gering stimulierende Wirkung am gleichen Rezeptor • Die intrinsischen Aktivität ist klinisch wenig relevant • Substanzen mit ISA: Acebutolol, Pindolol β – Sympatholytika = β‐Blocker zusätzliche Vasodilatation Carvedilol Wirkung • Neben Blockade von β‐1 und β‐2 Rezeptoren zusätzliche Blockade von α‐Rezeptoren →Vasodilatation Indikation • Wie bei den anderen β‐Blockern • Zusätzliche Vasodilatation kann ich manchen Situationen vorteilhaft sein β – Sympatholytika = β‐Blocker zusätzliches Antiarrhythmikum Sotalol Wirkung • Liegt als Racemat vor: L‐Enantiomer: β‐ rezeptorantagonistisch D‐Enantiomer: antiarrhythmisch Indikation • Supraventrikuläre und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen Nebenwirkung • Wirkt proarrhythmogen (Torsades‐de‐pointes‐Tachykardie) Sympathikus Systematik Sympathomimetika Direkte Sympathomimetika α ‐Mimetika β ‐Mimetika Indirekte Sympathomimetika Sympatholytika Direkte Sympatholytika α ‐Blocker β ‐Blocker Indirekte Sympatholytika Antisympathotonika • Stellen historisch die erste Möglichkeit da, eine Hypertonie effektiv zu behandeln • Vermindern Aktivität des sympathischen Nervensystems • Haben Bedeutung für diese Indikation weitgehend verloren (schlechte Verträglichkeit, andere Pharmaka mit günstiger therapeutischer Breite und differentem Wirkmechanismus) Wirkungsweise durch: • Zentrale Hemmung der Sympathikus Aktivität • Verminderung des Catecholamin‐Speichervermögens in sympathischen Nervenenden • Eingriff in die Noradrenalin‐Synthese Antisympathotonika Clonidin Wirkung • peripher: partieller Agonist an präsynaptischen α2 –Rezeptoren → Noradralin‐Freisetzung↓ →Senkung des Sympathotonus • zentral: Erregung postsynaptischer α2 –Rezeptoren → Tätigkeit efferenter sympathischer Fasern ↓ → Beeinflussung des Barorezeptor‐Reflexes → Niedriger Blutdruck wird toleriert bzw eingestellt Indikation • Antihypertensivum (Bedeutung eingebüßt) • Linderung von Entzugssymptomen bei Opiat‐ oder Alkoholabhängigkeit • Lokal: Glaukom (Senkung der Kammerwasserproduktion) Antisympathotonika Clonidin Nebenwirkungen • entstehen aus Missverhältnis zwischen sympathischer und parasympathischer Aktivität • Müdigkeit, Sedation • Abschwächung von Libido und Potenz • Mundtrockenheit, Obstipation • bei abruptem Absetzen der Therapie: überschießender Blutdruckanstieg Antisympathotonika α‐Methyl‐DOPA Wirkung • Transport durch Blut‐Hirn‐Schranke, Umwandlung zu α‐ Methyldopamin und α‐ Methylnoradrenalin→Hemmung der DOPA ‐Decarboxylase →verminderte Synthese von Transmittersubstanz des Sympathikus • α‐Methylnoradrenalin wirkt stimulierend auf α2 –Rezeptoren Rezeptoren und bedingt wie Clonidin zentrale Kreislaufreflexe Indikation • Hochdrucktherapie, wenn andere Möglichkeiten nicht in Frage kommen (Schwangerschaft) Nebenwirkungen • Müdigkeit, Sedierung • Symptome des Morbus Parkinson • Hautreaktionen, Leberschädigung, immunhämolytische Anämie
