Allergy / Autoimmunity

Allergy / Autoimmunity
Birgit Sawitzki
[email protected]
Allergies = Hypersensitivity reaction
undesired immune reaction against innocuous antigens
Eintrittspforten der Allergene
Bindehaut
Konjunktivitis
Inhalation
Rhinitis
NALT
Respirationstrakt
Asthma
Haut
Kontaktallergie
BALT
Gastrointestinaltrakt
Nahrungsmittelallergien
GALT
Klassifizierung nach Gell und Coombs
Typ-I-Reaktion
- IgE vermittelte Soforttyp-Reaktion
Typ-II-Reaktion
- Zell- oder Matrix-assoziierte Antigene
- IgG vermittelt a) Fc-Rezeptor
b) verändertes Signalling
Typ-III-Reaktion
- lösliches Antigen
- Immunkomplex-vermittelt
Typ-IV-Reaktion
- T-Zell-vermittelt (verzögert)
Typ-I-Reaktion
Effektoren:
Antigen:
Effektormechanismen:
Reaktionszeit:
Klinische Beispiele:
- Allergische Rhinitis
- Allergische Konjunktivitis
- Allergisches Asthma
IgE Antikörper
lösliche Antigene
Mastzellaktivierung
Sofort-Typ (<30 Minuten)
Mast cell + IgE
- spezialisierte Zellen in Mukosa / Epithel, in
der Nähe von kleinen Gefäßen
- oder im Bindegewebe an größeren Gefäßen
- Granula enthalten saure Proteoglycane
- exprimieren hochaffinen FcεRI
- reifen über SCF im Gewebe (Granula)
Typ1 Hypersensitivität – 1. Phase = Sensibilisierung
6. Bindung der IgE Antikörper an
lokale FcεRI+ Effektorzellen (vor
allem Mastzellen)
2. Diffusion in Mukosa
Mastzelle
5. Diff. in TH2
3. Aufnahme durch APCs
IL-5/9
IL-4
1. Allergenaufnahme
TH2/9
IL-4
IL-13
APC
CD4+
eosinophiler G.
4. Präsentation der CD4+
B-Zelle
5. Hilfe / Diff. von IgE+
Plasmazellen
basophiler G.
Typ1 Hypersensitivität – 2. Phase = Effektorphase
2. Diffusion in Mukosa
1. Allergenaufnahme
B-Zelle
CD4+
3. Bindung des Allergens an
IgE - FcεRI+ -Komplex auf
Mastzellen
4. Degranulation der
Mastzellen
5. Mediatoren bewirken
Rekrutierung weiterer
Effektorzellen
Effektorfunktionen nach IgE-vermittelter Degranulation und
Aktivierung von Mastzellen
Exozytose der
Granula
Histamin Proteasen
Dilatation der
Gefäße,
Kontraktion d.
glatten Musk.,
toxisch
Gewebeschädigung
Modifikation von
Arachidonsäure
Prostaglandine Leukotriene
Dilatation der
Gefäße
Sofortreaktion nach Minuten
Kontraktion
d. glatten
Musk.
Transkription von Zytokinen
und Chemokinen
TNF-α
CCL11 (Eotaxin)
Entzündung,
TH2Polarisation,
Neubildung von
Zellen
Leukozytenr
ekrutierung,
z.B.
Eosinophils
Spätreaktion nach 3-8 Stunden
Mediators of TH2 (TH9) cells
Th9
Was macht ein Allergen zum Allergen???
Eigenschaften:
-
kleine, stabile, stark lösliche Proteine
„Carrier“ trockene Partikel
transmukosale Aufnahme durch Diffusion
geringe Mengen
enzymatisch aktiv (Proteasen)
Bindegewebsmastzellen bewirken anaphylaktischen Schock
Auslöser:
-Medikamente: Penicillin
- Insektengift
- Inhalation
- Nahrungsmittel
Klassische und neue Therapieansätze
symptomatisch
- Hemmung Wirkung Mastzellmediatoren
(Histaminrezeptorantagonisten, LT-Antagonisten)
- Hemmung Freisetzung Mastzellmediatoren
(Steroide)
- Hemmung Veränderungen der Zielzellen
(ß-adrenerge Stimulation)
- Hemmung T/B-Zellen
(Calcineurinhemmer, Phosphodiesterasehemmer)
kausal
- Allergenkarrenz
- Desensibilisierung
- „Reprogramming of tolerance“
Ozdemir et. al. „Specific immunotherapy and turning off the T cell: how does it work?“ Ann Allergy Asthma Immunol 2011
Typ-II-Reaktion
- gerichtet gegen Zell- oder Matrixproteine
- IgG vermittelt
- Pathomechanismen:
1. Komplementlyse und –fixierung
2. Phagozytose über Fc- und
Komplementrezeptoren
3. Antikörper-abhängige,
zellvermittelte Zytotoxizität durch
NK-Zellen oder Eosinophile
4. Veränderung einer
Rezeptorfunktion
- Beispiele:
AB0 Inkompatibilität
Rhesus Inkompatibilität
…
Typ-II-Reaktion Rhesusinkompatibilität
anti-D Prophylaxe (anti-Rh+
Serum nach Geburt eines Rh+
Kindes neutralisiert +
eliminiert übergetretene
väterliche RBCs und
verhindert Aktivierung Rhspezifischer B-Zellen in der
Mutter
Typ-II-Reaktion
Antikörper modifizieren Rezeptorfunktion
1. antagonistische Acetylcholinrezeptoren = myasthenia gravis
Typ-II-Reaktion
Antikörper modifizieren Rezeptorfunktion
1. agonistische TSH-rezeptor AK‘s = Morbus Basedow / Grave‘s disease
Typ-III-Reaktion
Immunkomplexerkrankung
lösliche Antigene in Komplex mit IgG oder IgM
z.B. Serumkrankheit
Fc-Rezeptoren auf
Thrombozyten
bewirken Fixierung
der Immunkomplexe
auf Gefäßwand
Typ-IV-Reaktion
T-Zellvermittelte Reaktion verzögertem Typs (DTH)
z.B. Kontaktdermatitis (Nickel)
Typ-IV-Reaktion
T-Zellvermittelte Reaktion verzögertem Typs (DTH)
Effektorzellen
- verzögerter Typ (24-72h)
- antigen-spezifische TH1, TH2
oder CD8+ zytotoxische Zellen
- zellvermittelte Lyse
- Aktivierung und Rekrutierung
von Granulozyten und
Makrophagen
Typ-IV-Reaktion
DTH-Reaktion:
Ausschüttung von z.B. IFN-
bewirkt Aktivierung der
Keratinozyten, die wiederum
Zytokine und Chemokine
produzieren und damit weitere
Leukozyten rekrutieren.
Erstkontakt bewirkt Bildung von
memory T-Zellen, die sofort
nach wiederholtem Kontakt ins
Gewebe einwandern können und
dort durch Präsentation von
prozessiertem Ag reaktiviert werden.
Induktoren einer Type IV Hypersensivität
Allergie - Zusammenfassung
• Typ I - IgE - Heuschnupfen, Asthma, Anaphylaxie
• Typ II/III - IgG - Urtikaria, best. Medikamente
• Typ IV - T-Zellen - Kontaktdermatitis
• Unterdrückung der Immunantwort durch Hemmung der Mastzellen,
Antihistaminika, Steroide, Desensibilisierung
Prävention: ausschließl. Stillen in den ersten 4 Monaten,
Lactobazillen
Autoimmunity
Autoimmunität = spezifische, adaptive Immunantwort gegen Selbstantigene
Autoimmunerkrankung =Zerstörung oder Schädigung von körpereigenem
Gewebe durch einen Autoantigengetriggerten Prozess
Diskussion
Autoimmunerkrankungen
Autoantigen löst chronischen
entzündliche Immunantwort
aus, z.B. Myasthenia gravis
autoentzündliche
Erkrankungen
Immunantwort gegen
Selbstantigene Folge eines
chronischen entzündlichen
Prozesses, z.B. Rheumatoide
Arthritis
Autoimmunity
Autoimmunerkrankung =chronisch entzündlich, schubweiser Verlauf
lokal oder systemisch, familiäre Häufung
jedes Organ /
Organsystem
kann Ziel sein
Figure 13-1
Einteilung der Autoimmunerkrankungen
- gerichtet gegen organspezifische
Antigene (anti-TSH, anti-GAD)
- Zerstörung definierter Zielorgane
- gerichtet gegen ubiquitär exprimierte
Antigene (antinukleäre AK‘s)
- Zerstörung vieler Organe
Pathogenese der Autoimmunität
Suszeptibilitäts-Gene
Epigenetik
Umweltfaktoren (z.B. Infektionen,
Gewebeschädigung)
Verlust der
„Selbst“-Toleranz
Persistenz von funktionell
selbst-reaktiven Lymphozyten
Aktivierung von
selbst-reaktiven
Lymphozyten
Immunantworten gegen
Eigengewebe
Genetik der Autoimmunität
• Die meisten Autoimmunerkrankungen haben komplexe
polygenetische Charakteristika
– identifiziert durch breites Mapping genomischer Assoziationen
(GWAS)
– Untersuchung einzelner Gen-Mutationen sind für die Analyse
von pathologischen Mechanismen nützlich
• Einige Polymorphismen sind mit verschiedenen Erkrankungen
assoziiert
– Kontrolle allgemeiner Mechanismen für Toleranz und Immunregulation?
• Andere genetische Verbindungen sind erkrankungsspezifisch
– Einfluss auf den finalen Organschaden (z.B. PAD bei ACPA+
RA oder Tg/TSH-R bei Thyrioditis)
Balance zwischen Immunaktivierung und Regulation
Immunaktivierung
1. Entstehung von T- und B-Zellen
in primären lymphatischen Organen
Regulation
1. Deletion von selbstreaktiven T- und
B-Zellen im Thymus und Knochenmark
2. Erkennung von Pathogenen
und Aktivierung des angeborenen
Immunsystems
3. Antigenpräsentation und Aktivierung von Tund B-Zellen
3. Inhibition durch z.B. CD25+
regulatorische T-Zellen
4. Differenzierung von Effektor-T-Zellen und
Plasmazellen und langlebigen GedächtnisZellen
4. Apoptoseinduktion
Aktivierung der angeborenen Immunantwort
1. Erkennung der
pathogenen
Strukturen mittels
PRR‘s, z.B.
TLR7/8 und
NOD2
Viruses
Self Ag DNA
Bacteri
TLR4 a
Bacteri
a
Endosome
ssRNA DNA
Autophagosome
2. Signalweiterleitung in der
Zelle, z.B. A20
RIG-I MDA5
Peptidoglycan
TLR7/8 TLR9
NOD2
3. Aktivierung von
Transkriptionsfaktoren,
Produktion von
anti-mikrobiellen
Produkten und
Zytokinen, z.B.
IRF4
TRAF3
IRFs
Nucleus
NFkB
A20
Zytokine
Rai et. al. „Genetic predisposition to autoimmunity – What have we learned?“ Seminars in Immunology 2011
Aktivierung der erworbenen
Immunantwort
PTPN22
1. Antigenpräsentation durch MHC dem
T-Zell-Rezeptor, z.B. HLA-DR
B-Zelle
NFkB
2. Signalbeeinflussung über KoRezeptoren, z.B. CD40, CTLA4
CD40
3. Signalweiterleitung in die Zelle, z.B.
PKC, PTPN22
MHCI
I
CD40L
TZR
CD80/86
CTLA4/CD
28
4. Aktivierung von
Transkriptionsfaktoren, z.B. NFkB
PTPN22
Calcineur
in
NFkB
MAPK
T-Zelle
Genetik der Autoimmunität
Assoziation mit HLA Serotype mit Suszeptibilität zu
Autoimmunerkrankungen
Erkrankung
HLA
Allel
Relatives
Risiko
häufige Assoziation
mit HLA-Allelen
•
veränderte AgPräsentation im
Thymus und/oder
Peripherie
Geschlechterverteilu
ng (Frauen/Männer)
Morbus Bechterew
(ankylosierende
Spondylitis)
B27
87,4
0,3
Multiple Sklerose
DR2
4,8
10
Morbus Basedow
(Grave‘s disease)
DR3
3,7
4,5
Systemischer Lupus
DR3
5,8
10-20
DR3/DR
4
25
1
Rheumatoide
Arthritis
DR4
4,2
3
Hashimoto
Thyrioditis
DR5
3,2
4-5
Type I Diabetes
•
Celiac disease
Perfect presentation of
deamidated gluten through
HLA-DQ2/8 alleles
DQ expressed by B cells
which are not present within
Thymus + no transport of
deamidated gluten to the
thymus
Aktivierung der erworbenen
Immunantwort
PTPN22
1. Antigenpräsentation durch MHC dem
T-Zell-Rezeptor, z.B. HLA-DR
B-Zelle
NFkB
2. Signalbeeinflussung über KoRezeptoren, z.B. CD40, CTLA4
CD40
3. Signalweiterleitung in die Zelle, z.B.
PKC, PTPN22
MHCI
I
CD40L
TZR
CD80/86
CTLA4/CD
28
4. Aktivierung von
Transkriptionsfaktoren, z.B. NFkB
PTPN22
Calcineur
in
NFkB
MAPK
T-Zelle
Differenzierung (Art) der Immunantwort
1. Ausschüttung
polarisierender
Zytokine, z.B. IL-12
TH0
IL-2
IL-2RA
IL-12
IL-18
2. Expression von
Zytokinrezeptoren, z.B.
IL2RA=CD25, IL23R
3. Aktivierung von
Transkriptionsfaktoren,
z.B. STAT3
IL-6
IL-23
Treg
Periphere
Toleranz,
z.B. SLE
IL-18RA
TH
1
IL-23R
IL-4
IL-4R
TH2
STAT1,3/4
Intrazelluläre
Pathogene,
z.B.
Hashimoto,
T1D
Parasiten,
z.B. Allergien
TH17
STAT3
Extrazelluläre
Pathogene,
z.B. MS,
Psoriasis
Gene und Autoimmunität
Eine Mutation in einem Gen führt nur sehr selten zur Entstehung von
Autoimmunerkrankungen
Ausnahmen
Erkrankung
Gen
APECED
AIRE
(Autoimmune polyendocrinopathy
candidiasis ectodermal dystrophy
IPEX
FOXP3
(Immunodysregulation,
polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked)
ALPS
(autoimmune lymphoproliferative
syndrome)
FAS, FASL
Mechanismus
defekte Expression der
Selbstantigene im Thymus
defekte Differenzierung von
regulatorischen T-Zellen
defekte Deletion von
selbstreaktiven T- und B-Zellen
Mutationsbedingte Störungen der Regulation?
Immunaktivierung
1. Entstehung von T- und B-Zellen
in primären lymphatischen Organen
Regulation
1. Deletion von selbstreaktiven T- und
B-Zellen im Thymus (AIRE=APECD)
und Knochenmark
2. Erkennung von Pathogenen
und Aktivierung des angeborenen
Immunsystems
2. Modulation der TLRSignaltransduktion (NOD2)
3. Antigenpräsentation (HLA-DR) und
Aktivierung von T- und B-Zellen
3. Inhibition durch z.B. CD25+
regulatorische T-Zellen (CD25,
Foxp3=IPEX) oder negativ regul.
Moleküle (CTLA4, PTPN22)
4. Differenzierung von Effektor-T-Zellen und
Plasmazellen und langlebigen GedächtnisZellen
Bsp. für monogenetische bedingte
Autoimmunerkrankungen
4. Apoptoseinduktion (FasL=ALPS)
Bsp. für SNPs/Assoziationen polygenetisch
bedingter Autoimmunerkrankungen
Autoimmunity: role of infections
Downloaded from: StudentConsult (on 15 January 2008 02:43 PM)
© 2005 Elsevier
Autoimmunity:
role of infections
Figure
13-26
Sfriso P et al. J Leukoc Biol 2010;87:385-395
Molecular mimicry =
Ähnlichkeiten (Nachahmen) in der Sequenz
oder Struktur zwischen Selbst- und Fremdpeptiden
ist ausreichend, um selbstreaktive T- und B-Zellen
zu aktivieren
Ursachen von Autoimmunerkrankungen
1. Versagen der zentralen Toleranz
2. Unterbrechung der klonalen Anergie (Ko-stimulation in Peripherie)
3. Langlebigkeit reaktiver T-Zellen (kein AICD)
4. Verlust von regulatorischen Zellen
5. Kreuzreaktivität (Molekulares Mimikry)
6. Freisetzung von Selbstantigenen nach Gewebezerstörung z.B. DNA
7. Demaskierung kryptischer Selbstantigene durch z.B. Medikamente
8. Deregulierte MHC-Expression z.B. verringerte Expression im Thymus
bewirkt verhindert negative Selektion
9. Mutationen / Polymorphismen
10. veränderte Zytokinbalance
11. Infektionen
Pathogenese RA- exogene Faktoren
Umwelteinflüsse
 städtische Umgebung erhöht Prävalenz („Life style“ Faktoren)
 Rauchen erhöht Prävalenz (z.B. erhöhte Anzahl citrullinierter Peptide in der Lunge)
 Exposition mit Siliziumdioxid (Quarz)- häufiger bei Männern;
Neurohumorale Einflüsse
 Frauen häufiger betroffen
 erhöhte Prävalenz bei komplikationsreicher Schwangerschaft (Hyperemesis;
Hypertension; Präeklampsie)
 Besserung in der Schwangerschaft, Rezidiv postpartum
 bei Apoplex oder Nervenläsion Besserung in der betroffenen Extremität
Infektionen
 EBV, Parvovirus
 Proteobakterien; Mycoplasmen Bakterien
 vermehrte Bildung citrullinierter Peptide unter Entzündung
Pathogenese RA- exogene Faktoren
Klareskog et. al. „Smoking, citrullination and genetic variability in the pathogenesis of rheumatoid arthritis?“ Seminars in Immunology 2011
Pathogenese RA- exogene Faktoren
Klareskog et. al. „Smoking, citrullination and genetic variability in the pathogenesis of rheumatoid arthritis?“ Seminars in Immunology 2011
Einteilung der
Autoimmunerkrankungen nach
den Hypersensibilitätstypen
Hypersensitivity: immune complexmediates diseases
• sytemische Erkrankungen
• Neutrophile Granulozyten
binden an Immun-Komplexe
• Ag-Ak-Komplexe werden bei
jeder Immunreaktion gebildet und
verursachen dann Krankheiten,
wenn sie in zu großem Maße
gebildet werden
• Schädigungen in Blutgefäßen und
Nierenglomerulum
• Goodpasture (links) Systemic
lupus erythematosus (rechts)
Downloaded from: StudentConsult (on 15 January 2008 02:18 PM)
© 2005 Elsevier
Hygiene Theorie
Hygiene Theorie
Hypersensitivity
Downloaded from: StudentConsult (on 15 January 2008 02:18 PM)
© 2005 Elsevier
Autoimmunity: genetic suceptibility
Downloaded from: StudentConsult (on 15 January 2008 02:18 PM)
© 2005 Elsevier
Häufig Assoziation mit
MHC Genen
- veränderte AgPräsentation im
Thymus und oder
Peripherie
Autoimmunity: postulated mechanisms
Multiple genetische Polymorphismen können Ursache für
Autoimmunerkrankungen sein.
Downloaded from: StudentConsult (on 16 January 2008 09:47 AM)
© 2005 Elsevier