2014-02_51005584_Azihtromycin Sandoz 250

Fachinformation
Azithromycin Sandoz® Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Azithromycin Sandoz 250 mg Filmtabletten
1 Filmtablette enthält Azithromycin 1 H2O,
entsprechend 250 mg Azithromycin.
Azithromycin Sandoz 500 mg Filmtabletten
1 Filmtablette enthält Azithromycin 1 H2O,
entsprechend 500 mg Azithromycin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: entölte Phospholipide aus Sojabohnen (siehe Abschnitt 4.4).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Azithromycin Sandoz 250 mg Filmtabletten:
weiße bis cremefarbene, längliche Filmtablette, auf beiden Seiten glatt
Azithromycin Sandoz 500 mg Filmtabletten:
weiße bis cremefarbene, längliche Filmtablette mit einer tiefen Bruchrille auf der
einen Seite und einer Bruchrille auf der
anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche
Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Azithromycin Sandoz kann zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden,
die durch Azithromycin-empfindliche Erreger verursacht wurden (siehe Abschnitt
5.1):
• akute bakterielle Sinusitis (hinreichend
diagnostiziert)
• akute bakterielle Mittelohrentzündung
(hinreichend diagnostiziert)
• Pharyngitis, Tonsillitis
• akute Exazerbation einer chronischen
Bronchitis (hinreichend diagnostiziert)
• leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie
• Haut- und Weichteilinfektionen
• unkomplizierte, durch Chlamydia trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis
Stand: Juni 2013
Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Einsatz antibakteriell wirksamer
Substanzen sind zu beachten.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
Bei unkomplizierter durch Chlamydia trachomatis verursachter Urethritis und Zervizitis beträgt die Dosis 1000 mg als orale
Einzeldosis.
Bei allen anderen Indikationen beträgt die
Dosis 1500 mg, gegeben als 500 mg Tagesdosis an 3 aufeinander folgenden Tagen. Alternativ kann die gleiche Gesamtdosis (1500 mg) auch über einen Zeitraum
von fünf Tagen verabreicht werden, wobei
500 mg am ersten Tag und vom zweiten bis
fünften Tag jeweils 250 mg eingenommen
werden.
Ältere Menschen
Bei älteren Menschen können die Angaben zur Dosierung bei Erwachsenen angewendet werden.
Da ältere Menschen Patienten mit einem
erhöhten Risiko für Arrhythmien sein können, ist besondere Vorsicht geboten, da
das Risiko der Entwicklung von Herzrhythmusstörungen und Torsade de pointes besteht (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Azithromycin Sandoz sollte nur Kindern
mit einem Körpergewicht von über 45 kg
gegeben werden, wobei die normale Erwachsenendosis angewendet werden
sollte. Für Kinder unter 45 kg stehen andere Darreichungsformen von Azithromycin, z. B. Suspensionen, zur Verfügung.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 10 – 80 ml/min
ist keine Dosisanpassung erforderlich
(siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine
Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Azithromycin Sandoz sollte als einmal
tägliche Dosis gegeben werden. Die Tabletten können zu den Mahlzeit eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Die Anwendung von Azithromycin ist
kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin, andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt
6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie bei Erythromycin und anderen Makroliden, wurde in seltenen Fällen über schwere
allergische Reaktionen einschließlich angioneurotisches Ödem und Anaphylaxie (selten
tödlich verlaufend) berichtet. Einige dieser
Reaktionen unter Azithromycin führten zu
rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungsdauer.
1
Da Azithromycin hauptsächlich über die
Leber eliminiert wird, sollte Azithromycin Sandoz bei Patienten mit schweren
Lebererkrankungen nur mit besonderer
Vorsicht angewendet werden. Unter der
Behandlung mit Azithromycin wurde über
Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet,
die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen können
(siehe Abschnitt 4.8). Manche Patienten
hatten möglicherweise vorbestehende
Leberbeschwerden oder hatten andere
lebertoxische Arzneimittel eingenommen.
Im Fall von Anzeichen oder Symptomen
einer eingeschränkten Leberfunktion (z. B.
rasch fortschreitende Asthenie zusammen
mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen unverzüglich durchgeführt werden. Die Gabe von Azithromycin sollte beendet werden, falls sich eine
Leberfunktionsstörung entwickelt.
Unter der Therapie mit manchen Makrolid-Antibiotika, trat bei Patienten, die mit
Ergotamin-Derivaten behandelt wurden,
Ergotismus auf. Es liegen keine Daten
über die Möglichkeit einer Wechselwirkung von Ergotamin-Derivaten und Azithromycin vor. Aufgrund der theoretischen
Möglichkeit eines Ergotismus sollten Azithromycin und Ergotamin-Derivate jedoch
nicht gleichzeitig angewendet werden
(siehe Abschnitt 4.5).
Bei der Behandlung mit Makroliden, einschließlich Azithromycin, wurde eine Verlängerung der Repolarisation des Herzens
und des QT-Intervalls beobachtet, die zu
Arrhythmien und Torsade de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.8). Dies
kann zu einem gesteigerten Risiko für
ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich
Torsade de pointes) und Herzstillstand
führen. Azithromycin sollte mit Vorsicht
bei Patienten mit Prädisposition zu Arrhythmien (vor allem Frauen und ältere
Menschen) verwendet werden:
• bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter QT-Verlängerung
• gemeinsam mit anderen Wirkstoffen,
die eine Verlängerung des QT-Intervalls bewirken, wie Antiarrhythmika der
Klasse IA (Chinidin und Procainamid)
und Klasse III (Dofetilid, Amiodaron
und Sotalol), Cisaprid und Terfenadin,
Antipsychotika wie Pimozid, Antidepressiva wie Citalopram und Fluorchinolone wie z. B. Moxifloxacin und
Levofloxacin.
• bei Patienten mit Elektrolytstörungen,
insbesondere im Falle von Hypokaliämie
und Hypomagnesiämie
• bei Patienten mit klinisch relevanter
Bradykardie, Herzrhythmusstörung
oder schwerer Herzinsuffizienz.
51005584
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Azithromycin Sandoz® 250 mg Filmtabletten
Azithromycin Sandoz® 500 mg Filmtabletten
Fachinformation
Azithromycin Sandoz® Filmtabletten
Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde
über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarhhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer
Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale
Darmflora, was zu einer Überwucherung
mit C. difficile führen kann.
C. difficile produziert die Toxine A und B,
die zur Entwicklung einer CDAD beitragen.
Hypertoxin produzierende Stämme von C.
difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige
Infektionen therapieresistent gegenüber
einer antibiotischen Therapie sein können
und eventuell eine Kolektomie notwendig
machen. Eine CDAD muss daher bei all
den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist
eine sorgfältige Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach
Durchführung einer Antibiotika-Therapie
auftreten kann. Im Fall einer CDAD sind
Peristaltik-hemmende Arzneimittel kontraindiziert.
Eine Verschlimmerung der Symptome
einer Myasthenia gravis und das Auftreten
einer Myasthenia gravis wurde bei Patienten unter der Therapie mit Azithromycin
berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Sicherheit und Wirksamkeit für die Vorbeugung und Behandlung von Mycobacterium Avium Complex (MAC) bei Kindern
sind nicht belegt.
Das folgende sollte vor der Verschreibung von Azithromycin berücksichtigt
werden
Azithromycin Filmtabletten sind nicht geeignet für die Behandlung schwerer Infektionen, bei denen rasch eine hohe Konzentration des Antibiotikums im Blut benötigt wird.
Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die empirische Behandlung
von Infektionen in Gebieten, in denen die
Prävalenz der resistenten Isolate 10 %
oder mehr beträgt (siehe Abschnitt 5.1).
In Gebieten mit hoher Inzidenz einer Resistenz gegen Erythromycin A ist es besonders
wichtig, die Entwicklung von Empfindlichkeitsspektren gegenüber Azithromycin und
anderen Antibiotika zu berücksichtigen.
Wie bei anderen Makroliden wurden für
Azithromycin in einigen europäischen
Ländern hohe Resistenzraten von Streptococcus pneumoniae (> 30 %) berichtet
(siehe Abschnitt 5.1). Dies sollte bei der
Behandlung von Infektionen, die durch
Streptococcus pneumoniae hervorgerufen sind, berücksichtigt werden.
Pharyngitis/Tonsillitis
Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten
Wahl bei der Behandlung von Pharyngitis
und Tonsillitis, verursacht durch Streptococcus pyogenes. Hierbei und zur Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist
Penicillin das Mittel der ersten Wahl.
Sinusitis
Azithromycin ist häufig nicht das Mittel
der ersten Wahl für die Behandlung von
Sinusitis.
Akute Otitis media
Azithromycin ist häufig nicht das Mittel
der ersten Wahl für die Behandlung einer
akuten Otitis media.
Haut- und Weichteilinfektionen
Der häufigste Erreger von Weichteilinfektionen, Staphylococcus aureus, ist häufig
resistent gegenüber Azithromycin. Daher
wird ein Empfindlichkeitstest vor der Behandlung von Weichteilinfektionen mit
Azithromycin empfohlen.
Infizierte Brandwunden
Azithromycin ist nicht angezeigt zur Behandlung von infizierten Brandwunden.
Sexuell übertragbare Krankheiten
Im Falle von sexuell übertragbaren Krankheiten sollte eine gleichzeitige Infektion
mit T. pallidum ausgeschlossen werden.
Neurologische oder psychiatrische Krankheiten
Bei Patienten mit neurologischen oder
psychiatrischen Störungen sollte Azithromycin mit Vorsicht angewendet werden.
Es wird empfohlen, auf Zeichen einer
Superinfektion mit nicht-empfindlichen
Erregern, einschließlich Pilzen, zu achten.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 10 ml/min) wurde eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentration
um 33 % beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).
Azithromycin Sandoz enthält entölte
Phospholipide aus Sojabohnen, die eine
Quelle von Sojaprotein sein können, und
darf deshalb von Patienten mit Allergie
gegen Soja oder Erdnüsse wegen der Gefahr einer Überempfindlichkeitsreaktion
nicht eingenommen werden.
Serumkonzentrationen um ca. 25 % erniedrigt waren. Patienten sollten Azithromycin und Antazida nicht gleichzeitig
einnehmen. Azithromycin sollte mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden
nach dem Antazidum eingenommen
werden. Eine Untersuchung zeigte, dass
Azithromycin-Retardgranulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und eine einmalige Dosis von 20 ml
Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid
keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit
und die Menge der Azithromycin-Resorption hat.
Fluconazol
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin führte zu
keiner Veränderung der Pharmakokinetik
einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol.
Die Gesamtexposition und die Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die
gleichzeitige Gabe von Fluconazol nicht
verändert, es wurde jedoch eine klinisch
signifikante Abnahme der Cmax (18 %) von
Azithromycin beobachtet.
Nelfinavir
Nach gleichzeitiger Gabe von 1200 mg
Azithromycin und Nelfinavir im SteadyState (3-mal täglich 750 mg) kam es zu
einer erhöhten Konzentration von Azithromycin. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet,
eine Dosisanpassung ist nicht nötig.
Rifabutin
Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Rifabutin hatte keine Auswirkung auf die Serumkonzentrationen beider
Wirkstoffe. Eine Neutropenie wurde bei
Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhielten. Obwohl
die Neutropenie mit der Anwendung von
Rifabutin in Verbindung gebracht wurde,
konnte ein Kausalzusammenhang mit der
Kombination mit Azithromycin nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.8).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Terfenadin
In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf
eine Interaktion zwischen Azithromycin
und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde
berichtet, in denen die Möglichkeit einer
derartigen Wechselwirkung nicht ganz
ausgeschlossen, andererseits aber kein
spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte.
Wirkung von anderen Arzneimitteln auf
Azithromycin
Antazida
In einer pharmakokinetischen Studie
zum Einfluss einer gleichzeitigen Gabe
von Antazida und Azithromycin wurde
keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die maximalen
Cimetidin
In einer pharmakokinetischen Studie, die
die Effekte auf die Pharmakokinetik von
Azithromycin bei Einmalgabe von Cimetidin, 2 Stunden vor Azithromycin-Gabe,
untersuchte, wurde keine Beeinflussung
von Azithromycin beobachtet.
2
Fachinformation
Azithromycin Sandoz® Filmtabletten
Wirkung von Azithromycin auf andere
Arzneimittel
Ergotamin-Derivate
Wegen der theoretischen Möglichkeit
eines Ergotismus sollten Azithromycin
und Ergotamin-Derivate nicht kombiniert
werden (siehe Abschnitt 4.4).
Digoxin (P-gp-Substrat)
Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige
Applikation von Makrolid-Antibiotika, wie
Azithromycin, mit P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin zu einem erhöhten Serumspiegel des P-Glykoprotein-Substrats führt.
Deshalb sollte die Möglichkeit einer erhöhten Serum-Konzentration des Substrats bei
gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und
dem P-gp-Substrat, berücksichtigt werden
Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich
kein Hinweis auf eine Beeinflussung der
gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg Dosis von Warfarin durch
Azithromycin. Es liegen jedoch Berichte
über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und
oralen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ
vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang
nicht nachgewiesen wurde, sollte über die
Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen
nachgedacht werden.
Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit
gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und
dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die Cmax und
AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht.
Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung
dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und
die Dosis entsprechend angepasst werden.
Theophyllin
Es gibt keine Hinweise auf eine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion
wenn Azithromycin und Theophyllin gleichzeitig bei gesunden Probanden verabreicht
werden. Da zwischen anderen Makroliden
und Theophyllin Wechselwirkungen berichtet wurden, sollte auf Zeichen erhöhter
Theophyllin-Spiegel geachtet werden.
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/
Sulfamethoxazol (160 mg/800 mg) über
7 Tage und Azithromycin 1200 mg am
siebten Tag hatte keine signifikante Auswirkung auf die Spitzenkonzentrationen,
die Gesamtexposition oder die Harnausscheidung von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Azithromycin-Serumkonzentrationen waren den in anderen Studien
beobachteten vergleichbar.
Zidovudin
Einzeldosen von 1000 mg Azithromycin und Mehrfachdosen von 600 oder
1200 mg Azithromycin hatten eine geringe Auswirkung auf die Plasmapharmakokinetik oder die renale Ausscheidung
von Zidovudin oder seines GlucuronidMetaboliten. Durch die Anwendung von
Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten,
in peripheren mononukleären Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den
Patienten von Nutzen sein.
Azithromycin interagiert nicht wesentlich
mit dem Cytochrom-P450-System in der
Leber. Daher werden pharmakokinetische
Interaktionen, wie sie von Erythromycin
und anderen Makroliden bekannt sind, für
Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder
Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen CytochromMetabolit-Komplex.
Astemizol, Alfentanil
Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol oder Alfentanil vor. Eine
gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe mit Azithromycin darf nur mit Vorsicht
erfolgen, da in Zusammenhang mit der
gleichzeitigen Anwendung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin eine
Wirkungsverstärkung beschrieben wurde.
Atorvastatin
Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (10 mg täglich) und Azithromycin
(500 mg täglich) beeinflusste die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin nicht
(basierend auf einer HMG CoA-ReduktaseInhibitionsbestimmung). Allerdings wurde
nach Markteinführung über Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten, die Azithromycin
und Statine einnahmen, berichtet.
Carbamazepin
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Auswirkung auf die
Pharmakokinetik von Carbamazepin oder
seines aktiven Metaboliten beobachtet.
Cisaprid
Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym
CYP 3A4 metabolisiert. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, kann die gleichzeitige
Gabe von Cisaprid zu einer Zunahme der
Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulären
Arrhythmien und Torsade de pointes führen.
Cetirizin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im
Steady-State weder pharmakokinetische
3
Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.
Didanosin (Dideoxyinosin)
Im Vergleich mit Placebo hatten Tagesdosen von 1200 mg Azithromycin und
400 mg Didanosin bei den 6 HIV positiven
Patienten anscheinend keine Auswirkung
auf die Steady-State-Pharmakokinetik
von Didanosin.
Efavirenz
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis
von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz täglich für 7 Tage zeigte keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen
Interaktionen.
Indinavir
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis
von 1200 mg Azithromycin hatte keine
statistisch signifikante Auswirkung auf die
Pharmakokinetik von Indinavir nach dreimal tägliche Gabe von 800 mg über 5 Tage.
Methylprednisolon
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden
zeigte sich kein signifikanter Effekt auf die
Pharmakokinetik von Methylprednisolon.
Midazolam
In gesunden Probanden hat die gleichzeitige Gabe von Azithromycin 500 mg/
Tag für 3 Tage keine klinisch signifikanten
Änderungen in der Pharmakokinetik sowie
Pharmakodynamik einer 15 mg Einzeldosis von Midazolam hervorgerufen.
Sildenafil
In normal gesunden, männlichen Probanden gab es keinen Hinweis auf einen Effekt
von Azithromycin (500 mg tägl. für 3 Tage)
auf die AUC und Cmax von Sildenafil oder
seines Hauptmetaboliten.
Triazolam
Bei 14 gesunden Probanden zeigte die
gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin am Tag 1 und 250 mg am Tag 2 zusammen mit 0,125 mg Triazolam am Tag 2
keinen signifikanten Effekt auf irgendwelche pharmakokinetischen Variablen von
Triazolam, verglichen mit Placebogabe.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten
über die Gabe von Azithromycin bei
schwangeren Frauen vor. In Reproduktionsstudien an Tieren wurde ein Übergang in die Plazenta nachgewiesen, jedoch wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet (siehe auch Abschnitt
5.3). Die Sicherheit von Azithromycin hinsichtlich einer Anwendung des Wirkstoffes in der Schwangerschaft wurde nicht
nachgewiesen. Daher sollte Azithromycin
Fachinformation
Azithromycin Sandoz® Filmtabletten
während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die
Risiken überwiegt.
Stillzeit
Nachweislich geht Azithromycin in die
Muttermilch über, aber es liegen keine
adäquaten und kontrollierten klinischen
Studien von stillenden Frauen vor, die die
Pharmakokinetik der Azithromycin-Exkretion in der Muttermilch charakterisieren.
Da nicht bekannt ist, ob Azithromycin
nachteilige Wirkungen auf den gestillten
Säugling hat, sollte während einer Behandlung mit Azithromycin abgestillt werden.
Beim gestillten Säugling sind unter anderem Diarrhö, Pilzinfektionen der Schleimhäute sowie eine Sensibilisierung möglich.
Es wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu zwei Tage nach Beendigung der Behandlung die Milch zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder
aufgenommen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es gibt keine Hinweise, dass Azithromycin
die Fähigkeit des Patienten aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen sowie Maschinen zu bedienen beeinträchtigt.
Nebenwirkungen, die vielleicht oder
wahrscheinlich im Zusammenhang mit
Azithromycin stehen, basierend auf klinischen Studien und Post-Marketing-Überwachung: (siehe Tabelle unten)
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von
großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine
kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer
Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.8 Nebenwirkungen
In diesem Abschnitt werden Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und
Häufigkeit aufgelistet, die während klinischer Studien und nach Markteinführung
berichtet wurden.
Fertilität
In Fertilitätsstudien an Ratten wurden reduzierte Schwangerschaftsraten nach der
Gabe von Azithromycin beobachtet. Die
Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien
zugrunde gelegt:
Sehr häufig
(≥ 1/10)
Häufig
(≥ 1/100 bis 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis 1/100)
Selten
(≥ 1/10 000 bis 1/1 000)
Sehr selten
(< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage
der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden
die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
4.9 Überdosierung
Die bei Anwendung von Dosen oberhalb
der empfohlenen Dosierung aufgetretenen Nebenwirkungen glichen den bei
normalen Dosierungen beobachteten
Tabelle: Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich
Candidose, Vaginitis, Pneumonie, Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Pharyngitis, Gastroenteritis, Krankheiten des Atmungssystems, Rhinitis, orale Candidose
Nicht bekannt Pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich
Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie
Nicht bekannt Thrombozytopenie, hämolytische Anämie
Angioödem, Überempfindlichkeitsreaktionen
Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktion (siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich
Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich
Nervosität, Schlaflosigkeit
Selten
Agitiertheit, Depersonalisation
Nicht bekannt Aggression, Angst, Delirium, Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Kopfschmerzen
Gelegentlich
Schwindel, Somnolenz, Geschmacksstörungen, Parästhesie
Nicht bekannt Synkopen, Krampfanfälle, Hypoästhesie, psychomotorische Hyperaktivität,
Geruchs-/Geschmacksverlust, Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkrankungen
Gelengentlich Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Funktionsstörung des Gehörs, Drehschwindel
Nicht bekannt Schwerhörigkeit einschließlich Taubheit und/oder Tinnitus
Palpitationen
Nicht bekannt Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4), Arrhythmie (siehe Abschnitt 4.4),
inklusive ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung im EKG (siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
Hitzewallungen
Nicht bekannt Hypotonie
4
Fachinformation
Azithromycin Sandoz® Filmtabletten
Tabelle: Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich
Atemnot, Nasenbluten
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig
Diarrhoe
Häufig
Erbrechen, Abdominalschmerz, Übelkeit
Gelegentlich
Gastritis, Obstipation, Flatulenz, Dyspepsie, Dysphagie, Blähungen des Abdomen,
Trockener Mund, Aufstoßen, Ulzerationen im Mund, Hypersalivation
Nicht bekannt Pankreatitis, Verfärbung der Zunge
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich
Hepatitis
Selten
Leberfunktionsstörung, cholestatischer Ikterus
Nicht bekannt Leberversagen (welches selten zum Tod führte) (siehe Abschnitt 4.4),
fulminante Hepatitis, Lebernekrose
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Gelegentlich
Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Dermatitis, Trockene Haut, Hyperhidrosis
Selten
photosensible Reaktionen
Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen der Niere und Harnwege
Gelegentlich
Osteoarthritis, Myalgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen
Nicht bekannt Arthralgie
Gelegentlich
Dysurie, Nierenschmerzen
Nicht bekannt Akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane
und der Brustfrüse
Gelegentlich
Metrorrhagie, Funktionsstörung der Hoden
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich
Ödeme, Unwohlsein, Asthenie, Erschöpfung, Gesichtsödem, Brustschmerzen,
Fieber, Schmerzen, periphere Ödeme
Untersuchungen
Häufig
Erniedrigte Anzahl der Lymphozyten, erhöhte Anzahl der eosinophilen Granulozyten, Bicarbonat im Blut erniedrigt, erhöhte Anzahl basophiler Granulazyten,
erhöhte Anzahl der Monozyten, erhöhte Anzahl der neutrophilen Granulozyten
Gelegentlich
Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Blut-Bilirubin
erhöht, Blut-Harnstoff erhöht, Blut-Kreatinin erhöht, Kaliumwerte im Blut anormal,
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Chlorid-Wert erhöht, Glucose erhöht,
Thrombozyten erhöht, erniedrigter Hämatokrit, Bicarbonat erhöht, anormale
Natrium-Werte
Gelegentlich
Posttherapeutische Komplikationen
Verletzungen, Vergiftungen
Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Prophylaxe und Therapie des Mycobacterium avium-Komplex im Zusammenhang stehen, basieren auf klinischen Studien und Überwachungsstudie nach dem In-Verkehr-Bringen des Arzneimittels. Diese Nebenwirkungen
unterscheiden sich von den Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung oder den retardiert-freisetzenden Darreichungsformen entweder in Art
oder in der Häufigkeit:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig
Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Geschmacksstörungen
Gelegentlich
Hypoästhesie
Augenerkrankungen
Häufig
Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Häufig
Taubheit
Gelegentlich
Schwerhörigkeit, Tinnitus
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Palpitationen
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig
Diarrhoe, Abdominalschmerz, Übelkeit, Flatulenzen, Bauchbeschwerden, weiche
Stühle
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich
Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Häufig
Hautausschlag, Pruritus
Gelegentlich
Stevens-Johnson-Syndrom, photosensible Reaktionen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
Häufig
Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig
Erschöpfung
Gelegentlich
Asthenia, Unwohlsein
5
Fachinformation
Azithromycin Sandoz® Filmtabletten
Nebenwirkungen. Bei Überdosierung sind
allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen angezeigt.
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte
Erreger
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe
Azithromycin ist ein halbsynthetisches
Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen
Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der
Makrolidantibiotika.
ATC-Code
J01FA10
Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50SUntereinheit des bakteriellen Ribosoms.
Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik
und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen
von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des
Erregers ab.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Azithromycin
kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen
in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich
14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).
• Veränderung der Zielstruktur: Durch
Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz
gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).
• Die enzymatische Inaktivierung von
Makroliden ist nur von untergeordneter
klinischer Bedeutung.
Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin
mit Clarithromycin, Erythromycin bzw.
Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz
mit Clindamycin und Streptogramin B.
Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.
Grenzwerte
Die Testung von Azithromycin erfolgt unter
Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime
wurden festgelegt:
Sensibel
Staphylococcus ≤ 1 mg/l
spp.
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus hämolyticus
Resistent
Staphylococcus hominis
> 2 mg/l
Streptococcus agalactiae
Streptococcus
spp. (Gruppen
A, B, C, G)
≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Streptococcus
pneumoniae
≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Haemophilus
influenzae
≤ 0,12 mg/l > 4 mg/l
Moraxella
catarrhalis
≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Neisseria
gonorrhoeae
≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae Ω
Von Natur aus resistente Spezies
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Escherichia coli
Klebsiella spp.
Pseudomonas aeruginosa
Prävalenz der erworbenen Resistenz in
Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz
einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf
der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über
die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf
Grund der lokalen Resistenzsituation die
Wirksamkeit von Azithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch
Experten angestrebt werden. Insbesondere
bei schwerwiegenden Infektionen oder bei
Therapieversagen ist eine mikrobiologische
Diagnose mit dem Nachweis des Erregers
und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in
Deutschland auf der Basis von Daten der
letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien
(Stand: Dezember 2013):
Üblicherweise empfindliche Spezies
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Mycobacterium avium °
Streptococcus pyogenes
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Haemophilus influenzae $
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Andere Mikroorganismen
Chlamydia trachomatis °
Chlamydophila pneumoniae °
Legionella pneumophila °
Mycoplasma pneumoniae °
Spezies, bei denen erworbene
Resistenzen ein Problem bei der
Anwendung darstellen können
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)
Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +
6
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen
keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.
+
In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.
Ω Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt
die Resistenzrate unter < 10 %.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin etwa 37 %. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden nach
2 – 3 Stunden erreicht (Cmax nach einer oralen Einzeldosis von 500 mg ca. 0,4 mg/l).
Verteilung
In kinetischen Studien wurde nachgewiesen, dass die Azithromycin-Konzentrationen im Gewebe deutlich höher sind (bis
zum 50-fachen der maximal im Plasma
beobachten Konzentration) als diejenigen im Plasma, dies ist ein Hinweis auf
die hohe Gewebeaffinität des Wirkstoffes (Verteilungsvolumen im Steady-State
ca. 31 l/kg). Die Konzentrationen in den
Zielgeweben wie z. B. Lunge, Tonsillen
und Prostata nach einer Einzeldosis von
500 mg übersteigen die MHK90-Werte für
die meisten dabei zu erwartenden Erreger.
In In-vitro- und In-vivo-Studien reichert
sich Azithromycin in den Phagozyten an,
die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose stimuliert. In Tierstudien schien
dieser Prozess zur Akkumulation von Azithromycin im Gewebe beizutragen.
Die Serumproteinbindung von Azithromycin
ist variabel und liegt – in Abhängigkeit von
der Serumkonzentration – im Bereich von
50 % bei 0,05 mg/l bis 12 % bei 0,5 mg/l.
Elimination
Die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit entspricht annähernd der Gewebe-Eliminationshalbwertszeit von 2 – 4 Tagen. Etwa 12 % einer intravenös verabreichten Dosis werden innerhalb der drei darauf
folgenden Tage unverändert mit dem Urin
ausgeschieden, der größte Teil während der
ersten 24 Stunden. Die Ausscheidung von
Fachinformation
Azithromycin Sandoz® Filmtabletten
Azithromycin erfolgt überwiegend in unveränderter Form über die Galle.
Die nachgewiesenen Metaboliten (gebildet
durch N- und O-Demethylierung, Hydroxylierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe
sowie Spaltung des Cladinose-Konjugats)
sind mikrobiologisch nicht aktiv.
Im Vergleich mit jüngeren Probanden
(< 45 Jahren) wurden bei älteren Probanden (> 65 Jahren) nach 5 Tagen Behandlung leicht höhere (29 %) AUC-Werte
beobachtet. Diese Unterschiede werden
jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, sodass eine Dosisanpassung nicht
empfohlen wird.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Hochdosis-Tierstudien, mit 40-fach höheren Wirkstoffkonzentrationen als in der
klinischen Praxis erwartet, verursachte
Azithromycin eine reversible Phospholipidose, jedoch im Allgemeinen ohne erkennbare toxikologische Folgen. Es liegt
kein Hinweis darauf vor, dass dies für die
normale Anwendung von Azithromycin am
Menschen von Bedeutung ist.
Kanzerogenes Potential
Langzeit-Tierstudien zur Bewertung des
karzinogenen Potentials wurden nicht
durchgeführt.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
Sandoz Pharmaceuticals GmbH
Raiffeisenstraße 11
83607 Holzkirchen
Pharmakokinetik bei speziellen Populationen
Niereninsuffizienz
Nach einer oralen Einzeldosis von 1 g
Azithromycin kam es bei Personen mit
leichter bis mäßiger Einschränkung der
Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 10 – 80 ml/min) zu einem durchschnittlichen Anstieg von Cmax und AUC0-120 um
5,1 % bzw. 4,2 % im Vergleich zu normaler Nierenfunktion (GFR > 80 ml/min). Bei
Personen mit schwerer Einschränkung
der Nierenfunktion kam es im Vergleich
mit normaler Funktion zu einem mittleren
Anstieg der Cmax und AUC0-120 um 61 %
bzw. 35 %.
Mutagenes Potential
Azithromycin zeigte kein mutagenes
Potential in Standard-Labortests: MausLymphom-Test, klastogener humaner
Lymphozyten-Test und klastogener MausKnochenmark-Test.
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Azithromycin Sandoz 250 mg:
62953.00.00
Leberinsuffizienz
Es gibt keine Hinweise auf eine ausgeprägte Änderung der Serum-Pharmakokinetik
von Azithromycin bei Patienten mit einer
leichten bis mäßigen Einschränkung der
Leberfunktion verglichen mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint
die Wiederfindungsrate von Azithromycin im
Harn erhöht, eventuell um die verminderte
hepatische Clearance zu kompensieren.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Azithromycin bei
älteren Männern war vergleichbar mit der
jüngerer Erwachsener; bei älteren Frauen
kam es zu keiner signifikanten Akkumulation, obwohl höhere Spitzenkonzentrationen (Erhöhung um 30 – 50 %) beobachtet
wurden.
Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern im
Alter von 4 Monaten bis 15 Jahre untersucht, welche Kapseln, Granulat oder eine
Suspension einnahmen. Bei 10 mg/kg am
1. Tag, gefolgt von 5 mg/kg am 2. – 5. Tag,
ist die erreichte Cmax geringfügig niedriger als bei Erwachsenen mit 224 g/l bei
Kindern im Alter von 0,6 – 5 Jahren nach
Dosierung über 3 Tage, und 383 μg/l bei
Kindern im Alter von 6 – 15 Jahren. Die t½
bei älteren Kindern lag mit 36 h innerhalb
des erwarteten Bereichs für Erwachsene.
Reproduktionstoxizität
In Embryotoxizitätsstudien an Mäusen
und Ratten wurden keine teratogenen
Wirkungen beobachtet. Bei Ratten führten
Azithromycin-Dosierungen von 100 und
200 mg/kg Körpergewicht/Tag zu leichten
Verzögerungen der fetalen Ossifikation
und der maternalen Gewichtszunahme.
In Peri- und Postnatalstudien wurden bei
Ratten nach der Behandlung mit 50 mg/
kg/Tag Azithromycin und darüber leichte
Retardierungen beobachtet.
Azithromycin Sandoz 250 mg: Packungen
mit 6 Filmtabletten
Azithromycin Sandoz 500 mg: Packungen
mit 3 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Beseitigung
Keine speziellen Hinweise.
Azithromycin Sandoz 500 mg:
62953.01.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
Datum der Erteilung der Zulassungen:
03. November 2005
Datum der Verlängerung der Zulassungen:
20. August 2010
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2013
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
mikrokristalline Cellulose
vorverkleisterte Stärke (Mais)
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.
Eur.)
hochdisperses Siliciumdioxid
Natriumdodecylsulfat
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Filmüberzug
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E 171)
Talkum
entölte Phospholipide aus Sojabohnen
Xanthangummi
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt der Behältnisse
PVC/PVDC-Alublisterpackung
7
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig