7 Demenz – Neues aus der Forschung

I Grundlagen
7 Demenz – Neues aus der Forschung
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Demenz – Neues aus der
Forschung
H. FÖRSTL, W. HOFMANN
Trotz sehr intensiver Forschung gibt es seit Jahren keine ganz grundlegend neuen Erkenntnisse über die Entstehung und Behandlung der
Demenz. Der letzte „Hoffnungsschimmer“ vor einigen Jahren, der von
den Impfversuchen gegen das körpereigene beta-Amyloid ausging, hat
sich zerschlagen. Die Immunisierung musste wegen Nebenwirkungen
abgebrochen werden. Die Relation zwischen Wirkungen und Nebenwirkungen ist derzeit überhaupt nicht abzuschätzen. Trotz prinzipieller
Risiken könnte in einigen Jahren mit der Impfung allerdings ein prophylaktischer Ansatz (vielleicht sogar ein therapeutischer) zur Verfügung stehen.
keine ganz grundlegend
neuen Erkenntnisse
In der pharmakologischen Therapie ist in den nächsten Jahren eher
nichts zu erwarten, was den Patienten mit manifester AlzheimerDemenz deutlich besser helfen würde als die bereits zur Verfügung
stehenden Mittel.
7.1
Konzept der leichten kognitiven Beeinträchtigung
Als Früherkennungs- und -behandlungsprinzip steht gegenwärtig das
Konzept der leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI: mild
cognitive impairment) hoch im Kurs. Etwa 300.000 Personen erkranken im deutschsprachigen Raum pro Jahr neu an einer Demenz.
Die meisten dieser Personen durchlaufen vorher das Stadium einer
leichten kognitiven Beeinträchtigung.
Konzept der leichten
kognitiven Beeinträchtigung
15 bis 20 % der Patienten mit leichter kognitiver Störung entwickeln
im Folgejahr tatsächlich eine manifeste Demenz, 80 bis 85 % nicht,
bzw. noch nicht. Patienten mit einer leichten kognitiven Beeinträchtigung sind sehr häufig und sie weisen sehr häufig gleichzeitig
beeinflussbare Risikofaktoren auf, die es gilt „auszuschalten“: das
sind Bluthochdruck, depressive Störungen, Diabetes, Fettstoffwechselstörung, Fehlernährung, körperliche Inaktivität sowie Schlaganfallrisiko. Diese Konstellation wird als „MCI plus“ bezeichnet.
Viele dieser relevanten Grund- und Begleiterkrankungen müssen
ohnehin sorgfältig behandelt werden. Die Therapie kann auch die
Manifestation kognitiver Defizite hinausschieben oder Hilfsbedürftigkeit ganz verhindern.
Gelegentlich entwickelt sich bei gut informierten Älteren eine
Alzheimer-Angst. Das Konzept der leichten kognitiven Beein-
Umgang mit Demenz 09 03 09
MCI gegen AlzheimerAngst?
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trächtigung – „Plus“ (MCI – plus) eröffnet hier die Chance, eine berechtigte Sorge
 durch eine konsequente Diagnostik und Therapie der behandelbaren Ko-Morbidität getragene Strategie konstruktiv in eine Handlungsalternative umzuwandeln und
Risikofaktoren für eine
leichte kognitive Beeinträchtigung und für
Demenzen sind deckungsgleich
Die epidemiologisch identifizierbaren Risikofaktoren für die Entstehung einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI: mild
cognitive impairment) sind weitgehend deckungsgleich mit den
Risikofaktoren für Demenzen. Dies sind neben den oben genannten
vor allem höheres Alter, die wichtigen vaskulären Faktoren wie
Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen, Diabetes, aber nicht nur
drohende, sondern schon stattgehabte Hirninfarkte und auch die noch
subklinischen vaskulären Erkrankungen. Das Risiko ist ferner
assoziiert mit dem Apolipoprotein-E-4-Polymorphismus und depressiven Störungen. Konsistente Risikounterschiede zwischen Frauen
und Männern wurden nicht berichtet. Ein höherer Bildungsgrad wirkt
protektiv.
7.2
Änderungen im Verständnis
der Demenzen
Hinweise aus molekularen
Grundbausteinen auf
beginnenden Alzheimer
2
Änderungen im Verständnis der
Demenzen
Dennoch kommt es zu einem kleineren Paradigmawechsel im Verständnis der Demenzen. Neuerdings kristallisiert sich immer mehr
heraus, dass
1.
demente Patienten im höheren Lebensalter vorwiegend unter
gemischten Formen der Demenzen leiden, wobei
2.
die neuropathologischen Alzheimer-Veränderungen meist führend
und hauptverantwortlich für die kognitiven Defizite sind.
3.
Antidementiva führen zu einer symptomatischen Besserung im
Sinne einer Parallelverschiebung des natürlichen Krankheitsverlaufs. Aufgrund des individuell sehr variablen Verlaufs sind ihre
positiven Wirkungen am einzelnen Patienten nicht so zuverlässig
zu beurteilen, wie vor einigen Jahren noch angenommen wurde.
In neuropathologischen Studien wurden aus methodischen Gründen in
erster Linie Alzheimer-Plaques und Neurofibrillen als Korrelate
leichter kognitiver Störungen nachgewiesen. Die Konzentrationen der
molekularen Grundbausteine von Plaques und Neurofibrillen sind im
Liquor von Patienten mit beginnender Alzheimer-Demenz verändert.
Und diese typischen Veränderungen sind auch bei jenen Patienten mit
einer leichten kognitiven Beeinträchtigung nachzuweisen, die eine
rasche Progression zeigen.
Umgang mit Demenz 09 03 09
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 kognitive und emotionale Reserven aufzubauen.
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Typische Befunde bei der Alzheimer-Demenz sind eine deutliche Abnahme von beta-Amyloid und eine Zunahme von Tau-Protein im
Liquor. In einer Einjahresverlaufsuntersuchung wiesen jene Patienten,
die eine Alzheimer-Demenz bekamen, die höchsten Gesamt-TauKonzentrationen im Liquor auf. Auch die Werte von Patienten ohne
Progression lagen noch weit über den Werten der Kontrollpersonen.
Dieser Befund kann auch bei Patienten mit noch stabiler, leichter
kognitiver Beeinträchtigung als Hinweis auf ein längerfristig wirksames Risiko und eine erst im späteren Krankheitsverlauf auftretende
Alzheimer-Demenz aufgefasst werden.
7.3
längerfristiges Risiko und
frühzeitige Beeinflussung
Übergang von der leichten kognitiven
Beeinträchtigung zur Demenz:
Therapieoptionen
Multimorbidität und Polypharmazie – unter anderem mit anticholinerg
wirksamen Substanzen, die bei älteren Patienten mit leichter
kognitiver Beeinträchtigung häufig unbeabsichtigt zum Einsatz
kommen – bieten Gelegenheit zu einer Therapieoptimierung. Auch
eine suffiziente Behandlung körperlicher Grunderkrankungen verbessert die kognitive Situation häufig frappierend gut.
Die vorliegenden Studienergebnisse zu symptomatisch wirksamen
Antidementiva erlauben keine generelle Empfehlung dieser
Substanzen bei leichter kognitiver Beeinträchtigung. Dennoch ist zu
diskutieren, ob angesichts der starken neurobiologischen Indizien für
die zugrunde liegende ausgeprägte Hirnveränderung im Einzelfall von
einer symptomatischen antidementiven Behandlung profitiert werden
kann.
Die leichte kognitive Beeinträchtigung ist eine klinisch, ätiologisch
und prognostisch heterogene Grauzone zwischen dem gesunden
Altern und Demenz. Es besteht ein stark erhöhtes Risiko der
Progression zur Demenz. Allerdings gibt es auch reversible und
stabile Verläufe.
Patienten sollten darüber informiert und in halbjährlichen bis jährlichen Abständen untersucht werden. Zusätzlich sind die prognostisch
ungünstigen Merkmale (leichte kognitive Beeinträchtigung – Plus;
MCI plus) bekannt: hohes Lebensalter, rasche Progredienz, Zahl der
betroffenen kognitiven Bereiche, neu aufgetretene Schwierigkeiten in
der Alltagsbewältigung, zusätzliche Psychopathologie, Angst und
Depression, zusätzliche Neurologie, extrapyramidal-motorische
Störung im Sinne eines Parkinson-Syndroms, cerebrale Ischämie,
vaskuläre Risikofaktoren, erhöhtes Tau-Protein und erniedrigtes betaAmyloid, Apolipoprotein-E-4-Polymorhismus u. a.
Ein bloßes Abwarten, bis die Zeit zur Differenzialdiagnose zwischen
einer reversiblen oder stabilen leichten kognitiven Beeinträchtigung
Umgang mit Demenz 09 03 09
Grauzone zwischen
gesundem Altern und
Demenz
Risiko zum Übergang in
eine Demenz
enger Zusammenhang von
Angst und Depression mit
Demenz
Abwarten ist nicht gerechtfertigt
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Information und Prävention
Zusammenhang zwischen
Depression und Demenz
bzw. einer bereits beginnenden Alzheimer-Demenz verstreicht, ist
nicht aufrecht zu erhalten. Allerdings werfen die Verfügbarkeit von
treffsicheren Indikatoren sowie das Fehlen einer sekundären Prävention ethische Fragen auf. Einerseits kommt es darauf an, Patienten
zu informieren, andererseits besteht auch ein Recht auf Nichtwissen.
Die Rate der Konversion von der leichten kognitiven Beeinträchtigung
zu einer Demenz wird vor allem durch depressive Störungen und
vaskuläre Risikofaktoren erhöht. Diese Feststellung ist insofern von
großer Wichtigkeit, weil beides, eine Depression und ein hoher Blutdruck gut behandelbar sind – ganz im Gegensatz zur Demenz.
Auch länger zurückliegende depressive Erkrankungen können das
Risiko der Entwicklung kognitiver Defizite im Alter deutlich erhöhen.
Zusammenhang zwischen
Bluthochdruck und Demenz
Der Zusammenhang zwischen hohem Blutdruck im mittleren Lebensalter und Demenz im höheren Lebensalter wurde in den letzen Jahren
in vielen Studien bestätigt. Treffen bluthochdruckbedingte cerebrovaskuläre Läsionen auf alzheimertypische Hirnveränderungen bei
noch gesunden Patienten, kann eine Demenzentwicklung daraus
resultieren.
Dies ist wichtig für die hierauf gezielte Behandlungsstrategie. Vom
methodischen Ansatz her war allerdings in keiner dieser Studien die
kognitive Leistungsfähigkeit primäre Zielgröße.
Schlaganfall und Demenz
Bekannter Maßen führen stattgehabter Schlaganfall und SchlaganfallRezidiv zu einem stärkeren kognitiven Abbau als bei Patienten ohne
diese vaskulären Vorerkrankungen. Die Sekundärprävention einschließlich der Antikoagulation bei gleichzeitig bestehendem Vorhofflimmern rücken hier – wie die Hypertoniebehandlung – in den
Vordergrund der wirksamen (sekundär-) prophylaktischen Optionen.
Patienten mit hohem kognitiven Ausgangsniveau erfüllen mit einem
deutlichen Leistungsabfall auch dann Merkmale einer Demenz, wenn
sie in den standardisierten Screening-Verfahren noch hohe Punktzahlen erreichen.
sehr heterogene Spontanverläufe
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Bei einzelnen Patienten oder kleinen Patientengruppen können Wirksamkeit oder Unwirksamkeit der Antidementiva-Behandlung aufgrund
der heterogenen Spontanverläufe nicht bestimmt werden. Die Unterscheidung von Respondern und Non-Respondern ist in Praxis und
Klinik an kleineren Patientenstichproben oder Einzelpersonen ebenso
unsinnig wie der Versuch, den Behandlungserfolg oder Misserfolg
Umgang mit Demenz 09 03 09
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Angst und Depression sind verbreitete Symptome unterschiedlicher
Grunderkrankungen im Alter und spielen auch bei der Diagnostik und
vor allem Differenzialdiagnostik und Therapie der leichten kognitiven
Beeinträchtigung eine wichtige Rolle. Abhängig vom Ausmaß und
vom Schweregrad der depressiven Störung steigert eben diese depressive Störung selbst das Risiko, innerhalb der nächsten Jahre eine
leichte kognitive Beeinträchtigung zu entwickeln.
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durch eine neuropsychologische
dokumentieren.
Abb. 7.3-1
Wiederholungsmessung
zu
Parallelverschiebung mit schwer vorhersagbarem Spontanverlauf
In Abbildung 7.3-1 ist die Größe der natürlichen, individuellen, kurzfristigen Leistungsschwankung im Vergleich zum erwarteten symptomatischen Behandlungserfolg, wie er in methodisch sauberen Studien
nachzuweisen ist, dargestellt. Die Wirksamkeit ist von dem schwer
vorhersehbaren und sehr wechselhaften Spontanverlauf neurodegenerativer Demenzen nicht zu differenzieren. Dies gilt sowohl für
günstige Entwicklungen mit „gefühlter Wirksamkeit“ als auch für
ungünstige Verläufe.
Ein Umsetzen zwischen verschiedenen Antidementiva führt nicht
selten zu einer pharmakologisch kaum erklärbaren erneuten Verbesserung. Absetzversuche werden dagegen oft von einer deutlichen
Verschlechterung begleitet.
Wirksamkeit von Medikamenten schwer vorhersehbar
Zusammenfassend besteht an der moderaten Wirksamkeit der
Acetylcholinesterasehemmer und von Memantin kein Zweifel. Mit
diesen Substanzen ist im statistischen Mittel insgesamt eine Parallelverschiebung der Symptome um 8–12 Monate zu erzielen. Zugrunde
liegende Progredienz der Demenz darf nicht mit einer Unwirksamkeit
der Medikamente verwechselt werden.
Eine Schärfung der Begriffe aus der einstmals diffusen Welt der
„hirnorganischen Psychosyndrome“, die Anforderungen moderner
Zulassungsverfahren für Arzneimittel, mehr Wissen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen und wirtschaftliche Zwänge haben
das „hirnsklerotisch-vaskuläre“ Krankheitskonzept geändert. Heute
werden vorwiegend neurodegenerative Forschungsansätze verfolgt
und Interventionen auf deren Ebene favorisiert.
Umgang mit Demenz 09 03 09
neurodegenerative
Forschungsansätze weisen
auf Mischformen hin
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In Wirklichkeit handelt es sich bei den meisten Demenzen im Senium
um Mischformen, bei denen nahezu immer auch eine AlzheimerVeränderung vorhanden ist und sogar meist im Vordergrund steht.
Abb. 7.3-2
Die Grenzen der vermeintlich scharf definierten
Demenzen lösen sich mit fortschreitender Erkenntnis
auf
Kernspintomographisch sind bei der Mehrheit der Patienten gleichzeitig vaskuläre Hirnveränderungen nachzuweisen. Die Grenzen der
vermeintlich scharf definierten Demenzen lösen sich mit fortschreitender Erkenntnis auf (siehe Abb. 7.3-2). Dies gilt sowohl für
die Definition von „Alzheimer“ – der bei fast 100 % der Demenzen im
Senium immer mit zugrunde liegt, aber nur bei 25 % in reiner Form
vorhanden ist – als auch für die arbiträr definierten Demenzstadien.
dennoch: Antidementiva
sind signifikant wirksam
künftig mögliche
Renaissance der
„alten“ Antidementiva?
Derzeit gültige Vorstellungen über die Wirkungsweise der Cholinesterasehemmer und von Memantin wurden in umfangreichen Grundlagenforschungen und wissenschaftlichen Untersuchungen entwickelt.
Praktisch entscheidend war jedoch der eindeutige Nachweis einer
signifikanten klinischen Wirkung nach Vorgaben der USamerikanischen Food and Drug-Administration (FDA) und der
European Agency for the Evaluation of medical products (EMEA).
„Altmodische“, konventionelle Neurotropika oder auch Nootropika
von Pirazetam bis Gingko biloba, die in früheren Jahrzehnten sehr
häufig zum Einsatz kamen, sind allerdings weit weniger gut untersucht als die genannten zugelassenen Antidementiva.
Dieses Desinteresse hat nicht allein wissenschaftliche, sondern vor
allem wirtschaftliche Gründe und es ist nicht auszuschließen, dass sich
mit modernen Methoden auch bei diesen Substanzen klinisch
relevante Wirkungen nachweisen ließen. Gleiches gilt für aktuell vorgestellte, neuere Substanzen (Methylenblau, Dimebon u. a.).
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in Wirklichkeit: alle
Demenzen sind Mischformen mit führender
Alzheimerpathologie
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7.4
Fazit für die Praxis
Eine leichte kognitive Beeinträchtigung ist eine klinisch, ätiologisch
und prognostisch heterogene Grauzone zwischen dem gesunden
Altern und Demenz. Personen mit einer leichten kognitiven Beeinträchtigung haben ein stark erhöhtes Risiko für die Progression zu
einer Demenz. So wie es auf der einen Seite reversible und stabile
Verläufe gibt, weisen andere Personen zusätzliche Risikofaktoren auf
(„Plus“). Es ist anzunehmen, dass diese günstig zu beeinflussen sind
und den Verlauf einer leichten kognitiven Beeinträchtigung modifizieren.
Risiko: Übergang von
leichter kognitiver Beeinträchtigung zur Demenz
Bei fortschreitender Demenz ist der natürliche Symptomverlauf nicht
zuverlässig vorhersehbar. Die Wirkung von Antidementiva kann am
einzelnen Patienten daher ebenfalls nicht zuverlässig eingeschätzt
werden. Symptomverschlechterung ist kein Nachweis der pharmakologischen Unwirksamkeit – Stillstand wäre schon ein großer Erfolg.
Umgang mit Demenz 09 03 09
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Literatur
DURON E, HANON O.: Hypertension, cognitive decline and dementia.
Arch Cardiovasc Dis 2008; 101: 181–189
FÖRSTL H. et al.: MCI-plus: leichte kognitive Beeinträchtigung mit
rascher Progredienz. Dtsch Med Wochenschr 2009; 13: 39–44
FÖRSTL H. et al.: Leichte kognitive Beeinträchtigung mit Vorzeichen
rascher Verschlechterung. Dtsch Med Wochenschr 2008; 133: 431–
436
FÖRSTL H.: Antidementiva – wem nützen sie wirklich? Internist 2008;
49: 353–359
PETERS R. et al.: Incident dementia and blood pessure lowering in the
Hypertension in der Very Elderly Trial cognitive function assessment
(HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial. Lancet
Neurol 2008; 7: 664–665
Der Beitrag basiert auf einem Vortrag anlässlich der Jahresveranstaltung der Akademie der Ärztekammer Schleswig-Holstein am
6.9.2008 in Bad Segeberg und wurde in ähnlicher Form in der Zeitschrift „Die Medizinische Welt“, Schattauer Verlag, Stuttgart und New
York, 1/2 2009 veröffentlicht.
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HACHINSKI V.: Shift in Thinking about Dementia. JAMA 2008; 300:
2172 – 2173.