ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Carvedilol Genericon 6,25 mg Filmtabletten Carvedilol Genericon 12,5 mg Filmtabletten Carvedilol Genericon 25 mg Filmtabletten 2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette enthält 6,25 mg, 12,5 mg oder 25 mg Carvedilol und 25,00 mg, 50,00 mg oder 100,00 mg Lactose-Monohydrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3 D ARREICHUNGSFORM Filmtablette. 6,25 mg Filmtabletten: Weiße, ovale Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille und mit der Prägung „6,25“ auf der einen Seite. 12,5 mg Filmtabletten: Weiße, ovale Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille und mit der Prägung „12,5“ auf der einen Seite. 25 mg Filmtabletten: Weiße, ovale Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille und mit der Prägung „25“ auf der einen Seite. 6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg Filmtabletten können in gleiche Hälften geteilt werden. 4 4.1 KLINISCHE ANGABEN Anwendungsgebiete Essentielle Hypertonie Chronisch-stabile Angina pectoris Adjuvante Behandlung bei mittlerer bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Carvedilol Genericon ist in drei Tablettenstärken erhältlich: 6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg Essentielle Hypertonie: Carvedilol kann für die Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, besonders mit Thiaziddiuretika, angewendet werden. Es wird eine Tagesdosis empfohlen, jedoch ist die empfohlene maximale Einzeldosis 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis 50 mg. Erwachsene: An den ersten beiden Tagen ist die empfohlene Initialdosis 1 x täglich 12,5 mg. Anschließend beträgt die Dosis 25 mg/Tag. Falls erforderlich, kann die Dosis in Abständen von mindestens 14 Tagen schrittweise erhöht werden. Ältere Patienten: 1 Bei Hypertonie ist die empfohlene Initialdosis 1 x täglich 12,5 mg; diese Dosis kann für die Weiterbehandlung auch ausreichend sein. Bei ungenügender Wirksamkeit kann die Dosis jedoch in Abständen von mindestens 14 Tagen schrittweise erhöht werden. Chronisch-stabile Angina pectoris Erwachsene: An den ersten beiden Tagen ist die empfohlene Initialdosis 2 x täglich 12,5 mg. Anschließend beträgt die Dosis 2 x täglich 25 mg. Falls erforderlich, kann die Dosis in Abständen von mindestens 14 Tagen schrittweise erhöht werden. Die empfohlene maximale Tagesdosis ist 100 mg, geteilt in zwei Dosen (2 x täglich). Ältere Patienten: An den ersten beiden Tagen ist die empfohlene Initialdosis 2 x täglich 12,5 mg. Anschließend 2 x täglich 25 mg, was die empfohlene maximale Tagesdosis ist. Herzinsuffizienz Carvedilol Genericon wird zusätzlich zur konventionellen Basistherapie von mittlerer bis schwerer Herzinsuffizienz mit anderen Medikamenten wie Diuretika, ACE-Hemmer, Digitalis und / oder Vasodilatatoren eingesetzt. Der Patient muss unter der Basistherapie vor Behandlungsbeginn mit Carvedilol mindestens für 4 Wochen klinisch stabil gewesen sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, keine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz). Des Weiteren sollte der Patient eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, und die Herzfrequenz sollte > 50 Schläge/Minute bei einem systolischen Blutdruck von > 85 mmHg (siehe Abschnitt 4.3) liegen. In den ersten beiden Wochen beträgt die Initialdosis 2 x täglich 3,125 mg. Wenn die Initialdosis gut vertragen wird, kann die Dosis von Carvedilol in Abständen von mindestens 14 Tagen auf 2 x täglich 6,25 mg, anschließend 2 x täglich 12,5 mg und anschließend 2 x täglich 25 mg erhöht werden. Es empfiehlt sich, dass der Patient mit der jeweils höchsten verträglichen Dosis behandelt wird. Bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 85 kg ist die empfohlene Maximaldosis 2 x täglich 25 mg, und bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 85 kg 2 x täglich 50 mg, vorausgesetzt, dass sie keine schwere Herzinsuffizienz haben. Eine Dosissteigerung auf 2 x täglich 50 mg sollte unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen. Besonders bei Patienten mit einer schweren Herzinsuffizienz und / oder die mit einer hohen Diuretikadosis behandelt werden, kann es vorübergehend zu Therapiebeginn oder bei einer Dosissteigerung zur Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz kommen. Dies erfordert in der Regel keinen Abbruch der Behandlung, aber die Dosis sollte nicht erhöht werden. Der Patient muss zu Beginn der Behandlung mit Carvedilol oder bei Dosissteigerung vom Arzt / Kardiologen überwacht werden. Vor jeder Dosissteigerung sind die Patienten im Hinblick auf mögliche Symptome einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder auf Symptome einer übermäßigen Vasodilatation (z. B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzschlag und Herzrhythmus) zu untersuchen. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention wird durch Erhöhung der Diuretikadosis behandelt und die Dosis von Carvedilol darf nicht erhöht werden, bis der Patient stabilisiert ist. Bei Bradykardie oder bei Verlängerung der AV-Überleitung ist zuerst der Digoxinspiegel zu kontrollieren. Gelegentlich kann eine Dosisreduktion von Carvedilol oder ein vorübergehendes Absetzen von Carvedilol notwendig sein. Dies schließt jedoch eine nachfolgende erfolgreiche Dosistitration mit Carvedilol nicht aus. Nierenfunktion, Thrombozyten und der Blutzucker (beim nicht insulinabhängigen Diabetes und / oder beim insulinabhängigen Diabetes) sind während der Dosistitration regelmäßig zu kontrollieren. Jedoch kann nach der Dosistitration die Überwachungsfrequenz reduziert werden. 2 Wenn die Therapie mit Carvedilol länger als 14 Tage unterbrochen wurde, muss von Neuem mit der Initialdosis von 3,125 mg 2 x täglich begonnen werden. Anschließend wird die Dosis wieder schrittweise in Einklang mit der oben genannten Empfehlung gesteigert. Niereninsuffizienz Die Dosis muss für jeden Patienten individuell eingestellt werden, jedoch gaben pharmakokinetische Daten keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung für Patienten mit Niereninsuffizienz notwendig ist. Mittlere Leberinsuffizienz Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre) Die Einnahme von Carvedilol Genericon wird aufgrund mangelnder Daten über Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen. Ältere Patienten Ältere Patienten können für die Wirksamkeit von Carvedilol empfänglicher sein und müssen besonders sorgfältig überwacht werden. Wie auch bei anderen Betablockern und besonders bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit muss Carvedilol ausschleichend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Art der Anwendung Die Tabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Die Tabletten müssen nicht mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Patienten mit Herzinsuffizienz sollten Carvedilol jedoch zusammen mit den Mahlzeiten einnehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert wird und orthostatische Effekte (posturale / orthostatische Hypotonie) verringert werden. 4.3 - Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Erregungsbildungs- und -leitungsstörungen (Sick-Sinus-Syndrome, SA-Block, AV-Block 2. und 3. Grades), außer bei Patienten mit Schrittmacher Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 85 mmHg) Schwere Bradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge/Minute) Instabile / dekompensierte Herzinsuffizienz Kardiogener Schock Metabolische Azidose Prinzmetal-Angina Pulmonale Hypertonie, Cor pulmonale Asthma bronchiale Atemwegserkrankungen mit bronchospastischer Komponente in der Anamnese (chronischobstruktive Atemwegserkrankungen) Klinisch manifeste Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2) Nicht behandeltes Phäochromozytom Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme: MAO-B-Hemmer) Gleichzeitige intravenöse Gabe von Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitt 4.5) Schwere periphere arteriellen Durchblutungsstörungen Schwangerschaft und Stillzeit Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (aufgrund fehlender Untersuchungen). 3 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Chronische Herzinsuffizienz Carvedilol darf bei chronischer Herzinsuffizienz nur angewendet werden, wenn Einstellung und regelmäßige Kontrollen durch einen kardiologisch erfahrenen Arzt erfolgen. Carvedilol soll grundsätzlich zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmer, optional Digitalis eingesetzt werden. Die Patienten sollten eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen. Die Behandlung mit Carvedilol darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basistherapie stabil eingestellt ist. Kardial dekompensierte Patienten müssen vorher rekompensiert werden. Der Patient muss unter der etablierten Basistherapie vor Behandlungsbeginn mit Carvedilol mindestens für 4 Wochen stabil gewesen sein (keine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, keine Änderung der NYHA-Klasse). Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA ≥ III, mit Salz und / oder Flüssigkeitsmangel, ältere Patienten oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck sind nach Gabe der ersten Dosis oder bei Dosissteigerung ca. 2 Stunden zu überwachen, da es zu einer stärkeren Blutdrucksenkung kommen kann. Eine Hypotonie aufgrund übermäßiger Vasodilatation ist anfangs mit einer Dosisreduktion des Diuretikums zu behandeln. Wenn die Symptome weiterbestehen, kann die Dosis der ACE-Hemmer reduziert werden. Bei Patienten unter Therapie mit Digitalis ist Carvedilol mit Vorsicht anzuwenden, da sowohl Digitalis als auch Carvedilol die AV-Überleitungszeit verlängern (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann es in der Titrationsphase mit Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention kommen. In diesen Fällen sollte die Dosis des Diuretikums erhöht werden. Die Dosis von Carvedilol darf nicht weiter erhöht werden, bis der Patient stabilisiert ist. Eine vorübergehende Dosisreduktion von Carvedilol oder in seltenen Fällen ein vorübergehendes Absetzen von Carvedilol kann erforderlich sein. Solange die Symptome aufgrund der Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder der Vasodilatation nicht unter Kontrolle sind, darf die Dosis von Carvedilol nicht wieder erhöht werden. Dies schließt allerdings eine nachfolgende erfolgreiche Dosistitration mit Carvedilol nicht aus. Bei chronisch herzinsuffizienten Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit und generalisierten Gefäßerkrankungen und / oder bestehender Niereninsuffizienz wurde unter Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Deswegen ist bei herzinsuffizienten Patienten mit den oben genannten Risikofaktoren die Nierenfunktion während der Dosistitration von Carvedilol regelmäßig zu kontrollieren. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion muss Carvedilol abgesetzt oder die Dosis reduziert werden. Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt Vor Behandlungsbeginn mit Carvedilol muss der Patient klinisch stabil sein. In einem Zeitraum von mindestens 48 vorangegangenen Stunden sollte ein ACE-Hemmer verabreicht worden sein, wovon die ACE-Hemmer-Dosis für mindestens 24 Stunden gleichbleibend gewesen sein sollte (siehe Abschnitt 4.2). Symptome beim Absetzen der Behandlung Zur Vermeidung eines Rebound-Effekts soll die Behandlung mit Carvedilol besonders bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen nicht abrupt beendet werden. Es wird eine schrittweise Dosisreduktion über einen Zeitraum von 2 Wochen empfohlen, z. B. alle drei Tage eine Reduktion der Tagesdosis um die Hälfte. Gegebenenfalls sollte eine anti-anginale Ersatztherapie gleichzeitig eingeleitet werden, damit eine Verschlimmerung der Angina pectoris vermieden werden kann. 4 Bei Beendigung einer Kombinationstherapie mit Clonidin ist zuerst Carvedilol und dann Clonidin ausschleichend abzusetzen. Bradykardie Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Im Vergleich zu anderen, insbesondere nicht-selektiven Beta-Rezeptorblockern, ist eine Bradykardie seltener zu erwarten. Bei Abfall der Herzfrequenz unter 55 Schläge pro Minute ist die Dosis von Carvedilol zu reduzieren. Periphere Gefäßkrankheit Carvedilol sollte bei Patienten mit peripherer Gefäßkrankheit nur mit Vorsicht angewendet werden, da Beta-Rezeptorblocker Symptome von arteriellen Durchblutungsstörungen auslösen oder verschlechtern können. Das Risiko ist aufgrund der vasodilatierenden Wirkung von Carvedilol geringer. Dennoch gibt es bisher wenig klinische Erfahrungen mit dieser Patientengruppe. Es empfiehlt sich eine genaue Überwachung. Raynaud-Krankheit Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen wie z. B. Raynaud-Krankheit nur mit Vorsicht angewendet werden, da es zu einer Verstärkung der Symptome kommen kann. Diabetes mellitus Eine sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Diabetikern notwendig, da frühe Warnzeichen und / oder Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder abgeschwächt werden können. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus kann es unter Therapie mit Carvedilol zu einer Verschlechterung der Blutzuckereinstellung kommen. Vor allem bei Beginn der Behandlung mit Carvedilol und / oder während der Titrationsphase sind die Blutzuckerwerte in kürzeren Abschnitten zu kontrollieren, die blutzuckersenkende Therapie ist gegebenenfalls anzupassen (siehe Abschnitt 4.5). Die Blutzuckerspiegel sind nach einer längeren Fastenzeit engmaschig zu kontrollieren. Hyperthyreose Durch Beta-Rezeptorblocker können die Zeichen einer Hyperthyreose maskiert werden. Anästhesie und Operationen Durch Betablocker wird das Risiko von Arrhythmien bei einer Narkose gesenkt, jedoch kann das Risiko von Hypotonie auch erhöht werden. Neuere Studien deuten jedoch auf einen Nutzen von Betablockern bei der Verhinderung perioperativer kardialer Morbidität und Reduktion der Inzidenz von kardiovaskulären Komplikationen hin. Bei einer Narkose ist die Addition des negativen inotropen Effekts und der blutdrucksenkenden Wirkung von Carvedilol und einigen Anästhetika und Narkotika zu beachten (siehe Abschnitt 4.5). Deswegen ist eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen zu gewährleisten. Wird bei Patienten, die unter Beta-Rezeptorenblockade stehen, eine Allgemeinnarkose durchgeführt, so ist ein Narkosemittel mit möglichst geringer negativ inotroper Wirkung zu wählen. Gleichzeitige Behandlung mit Kalzium-Kanal-Blocker Während gleichzeitiger oraler Behandlung mit Kalzium-Antagonisten des Verapamil- oder DiltiazemTyps oder anderen Antiarrhythmika, vor allem Amiodaron, ist eine sorgfältige Überwachung des Blutdrucks und der EKG-Funktionen notwendig (siehe Abschnitt 4.5). Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) Bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen kann es infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes zu Dyspnoe kommen. Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen, die keine entsprechende orale oder inhalative Medikation erhalten, dürfen nur nach 5 strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und wenn die zu erwartenden Verbesserung das mögliche Risiko überwiegt mit Carvedilol behandelt werden. Die Behandlung muss vorsichtig mit der kleinsten effektiven Dosis erfolgen, sodass die Hemmung von endogenen oder exogenen Beta-Agonisten verringert ist. Die Patienten müssen zu Beginn der Behandlung mit Carvedilol und / oder während der Titrationsphase engmaschig überwacht werden. Die Dosisempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und eine sofortige Dosisreduktion ist vorzunehmen, sobald Anzeichen bronchospastischer Reaktionen während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.5). Kontaktlinsen Beta-Rezeptorblocker können zu einem verminderten Tränenfluss führen. Dies ist vor allem von Kontaktlinsenträgern zu beachten. Phäochromozytom Patienten mit Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender Alpha-Blockade mit einem Betablocker behandelt werden. Obwohl Carvedilol sowohl alpha- als auch betablockierende Eigenschaften besitzt, liegen zur Anwendung bei Phäochromozytom keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Carvedilol bei Verdacht auf Phäochromozytom nicht angewendet werden. Überempfindlichkeit Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Hyposensibilisierungstherapie ist bei der Verwendung von Carvedilol Vorsicht geboten, da bei der Anwendung von betablockierenden Substanzen die Gefahr von überschießenden anaphylaktischen Reaktionen besteht. Betablockierende Substanzen können sowohl den Sensibilisierungsgrad gegenüber dem Allergen als auch den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Psoriasis Bei Patienten mit Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln mit betablockierenden Eigenschaften nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, weil es zu einer Verschlechterung von Hautreaktionen kommen kann. Enzyminduktion und / oder -hemmung Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Cimetidin, da es zu einer Wirkungsverstärkung von Carvedilol kommen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin kommt es infolge einer Enzyminduktion zu einer verminderten Wirkung von Carvedilol (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, bei denen eine verminderte Metabolisierung von Debrisoquin bekannt ist, sind zu Beginn der Behandlung verstärkt zu kontrollieren. Da es nur begrenzte klinische Erfahrungen gibt, sollte Carvedilol nicht von Patienten mit instabiler oder sekundärer Hypertonie, bei Orthostase, bei akuten inflammatorischen Herzerkrankungen, von Patienten mit hämodynamisch aktiven Veränderungen der Herzklappen oder des Herzausflusstraktes, bei Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen und bei gleichzeitiger Behandlung mit 1Rezeptorantagonisten oder 2-Rezeptorantagonisten angewendet werden. Aufgrund der negativen dromotropen Wirkung von Carvedilol ist Carvedilol bei Patienten mit AVBlock 1. Grades mit Vorsicht anzuwenden. Lactose Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, dem Lapp-Laktase-Mangel oder der Glukose-Galactose-Malabsorption sollten Carvedilol Genericon Filmtabletten nicht einnehmen. 6 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakokinetische Wechselwirkungen Carvedilol gilt als Substrat und Hemmstoff des P-Glykoproteins. Daher kann die Bioverfügbarkeit von Substanzen, die durch das P-Glykoprotein transportiert werden, bei gemeinsamer Verabreichung von Carvedilol erhöht sein. Zusätzlich kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren des P-Glykoproteins verändert werden. Inhibitoren wie auch Induktoren des CYP2D6- und CYP2C9-Isoenzyms können sowohl den systemischen als auch den präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, sodass die Plasmakonzentration des R- und S-Isomers von Carvedilol vermindert oder erhöht sein kann (siehe Abschnitt 5.2) Einige Wechselwirkungen dieser Art, welche bei Patienten oder gesunden Personen beobachtet wurden, sind wie folgt angeführt: Digitalisglykoside Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin oder Digitoxin kommt es zu einer Erhöhung der Glykosid-Plasmaspiegel um ca. 15 % bzw. ca. 13 %, verbunden mit einer Wirkungsverstärkung der Herzglykoside. Es wird eine verstärkte Überwachung der Digitalis-Glykosid-Serumspiegel zu Beginn, bei Dosisänderung und am Ende der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Induktoren und Inhibitoren des hepatischen Metabolismus Grundsätzlich ist bei Patienten Vorsicht geboten, die mit Induktoren (z. B. Rifampicin) oder Inhibitoren (z. B. Cimetidin) von mischfunktionellen Oxidasen behandelt werden, da diese zu einer Veränderung der systemischen Verfügbarkeit von Carvedilol führen. Cimetidin Cimetidin kann die systemische Verfügbarkeit von Carvedilol erhöhen (AUC-Erhöhung um 30 %, keine Veränderung der Cmax). Aufgrund der relativ geringen Auswirkung auf die Blutspiegel von Carvedilol unter Anwendung von Cimetidin, ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer klinisch relevanten Interaktion minimal. Rifampicin In einer Studie, durchgeführt an 12 gesunden Teilnehmern, zeigte sich, dass Rifampicin die Plasmakonzentration von Carvedilol, sehr wahrscheinlich durch Induktion des P-Glykoproteins, um ca. 70 % senkt. Dies führt zu einer Erniedrigung der intestinalen Absorption von Carvedilol und einer Verminderung des antihypertensiven Effekts. Ciclosporin In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten unter oraler Ciclosporin-Therapie konnte gezeigt werden, dass die Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Behandlungsbeginn mit Carvedilol ansteigt. Es scheint, dass Carvedilol die Absorption von oralem Ciclosporin durch Hemmung der P Glykoprotein-Aktivität im Intestinaltrakt erhöht. Um therapeutische Ciclosporin-Spiegel aufrechtzuerhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis um 10 - 20 % erforderlich. Daher werden aufgrund der großen interindividuellen Variabilität im Hinblick auf die erforderliche Dosisanpassung ein genaues Monitoring der Ciclosporin-Konzentration nach Behandlungsbeginn mit Carvedilol und eine entsprechende Dosisanpassung von Ciclosporin empfohlen. Wenn Ciclosporin intravenös verabreicht wird, ist keine Interaktion mit Carvedilol zu erwarten. Amiodaron Bei Patienten mit Herzinsuffizienz senkt Amiodaron vermutlich durch Inhibition von CYP2C9 die Clearance von S-Carvedilol. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von R-Carvedilol wird nicht verändert. Folglich besteht das potentielle Risiko einer erhöhten Betablockade, verursacht durch den Anstieg der Plasmakonzentration von S-Carvedilol. 7 Fluoxetin In einer randomisierten Cross-Over-Studie mit 10 Patienten mit Herzinsuffizienz führte die zusätzliche Verabreichung von Fluoxetin, ein starker CYP2D6-Inhibitor, zu einer stereoselektiven Hemmung des Carvedilol-Metabolismus verbunden mit einem 77 %igen Anstieg der durchschnittlichen AUC des R(+)-Enantiomers. In beiden Behandlungsgruppen wurde kein Unterschied bezüglich Nebenwirkungen, Blutdruck und Pulsfrequenz beobachtet. Insulin und orale Antidiabetika Substanzen mit betablockierender Wirkung können den blutzuckersenkenden Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika verstärken. Es kann zu einer Maskierung oder Abschwächung von Hypoglykämiesymptomen (vor allem Tachykardie) durch Carvedilol kommen. Engmaschige Kontrollen des Blutzuckerspiegels werden daher empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Katecholamin-beeinflussende Substanzen Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Guanethidin, Reserpin, Alpha-Methyldopa, Clonidin, Guanfacin, Nitraten oder MAO-Hemmern (ausgenommen MAO-B-Hemmer; siehe Abschnitt 4.3) kann Hypotonie und / oder schwere Bradykardie auftreten. Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist daher empfohlen. Pharmakokinetische Wechselwirkungen Digoxin Die gleichzeitige Verabreichung von Betablockern und Digoxin kann zu einer zusätzlichen Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen (siehe Abschnitt 4.4). Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSARs) Die gleichzeitige Verabreichung von NSARs und Betablockern kann zu einem Blutdruckanstieg führen. Beta-agonistische Bronchodilatoren Nicht-kardioselektive Betablocker können die bronchodilatorische Wirkung von Beta-Agonisten aufheben. Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Clonidin Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Arzneimitteln mit betablockierender Wirkung kann zu einer Verstärkung des blutdruck- und herzfrequenzsenkenden Effekts führen. Bei Beendigung einer Kombinationstherapie ist zuerst Carvedilol und dann Clonidin mehrere Tage später ausschleichend abzusetzen. Wenn nicht einige Tage zuvor Carvedilol ausschleichend abgesetzt wurde, kann es beim Absetzen von Clonidin zu einer hypertensiven Krise kommen (siehe Abschnitt 4.4). Antiarrhythmika / Kalziumkanalblocker Vereinzelte Fälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit einer Störung der Hämodynamik) wurden berichtet, wenn Carvedilol und Diltiazem, Verapamil und / oder Amiodaron gleichzeitig (oral) angewendet wurden. Wie bei anderen Betablockern müssen das EKG und der Blutdruck engmaschig überwacht werden, wenn gleichzeitig Kalziumkanalblocker vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder andere Antiarrhythmika gegeben werden wegen des Risikos einer AV-Überleitungsstörung oder einer Herzinsuffizienz (synergistischer Effekt). Eine engmaschige Überwachung muss in Fällen der gleichzeitigen Gabe von Carvedilol mit Amiodaron (oral) oder Klasse-I-Antiarrhythmika erfolgen. Bei Patienten, die Amiodaron einnahmen, wurde kurz nach Beginn der Behandlung mit einem Betablocker über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern berichtet. Das Risiko einer Herzinsuffizienz besteht bei gleichzeitiger intravenöser Therapie mit Klasse Ia oder Ic Antiarrhythmika. 8 Dihydropyridine Die Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde. Anästhetika und Narkotika Bei einer Narkose können sich der negativ inotrope Effekt und die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol und einigen Anästhetika und Narkotika addieren, wodurch das Risiko einer Kardiodepression erhöht ist. Deswegen ist eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen zu gewährleisten (siehe Abschnitt 4.4). ZNS-wirksame Arzneimittel (wie z. B. Hypnotika, Tranquilizer, trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva) und Alkohol gemeinsam mit Carvedilol verabreicht, können zu einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung führen. Antihypertensiva Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung (z. B. 1-Rezeptor-Antagonisten) oder Arzneimittel mit Hypotonie im Nebenwirkungsprofil können zu einer Wirkungsverstärkung von Carvedilol führen. Weitere Wechselwirkungen können auftreten mit: - Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischer Wirkung: Alphamimetische Wirkung mit Gefahr einer Hypertonie, exzessive Bradykardie bis zum möglichen Herzstillstand - Betasympathomimetika: Antagonisierung der betablockierenden Wirkung - Parasympathomimetika: Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzversagen - Ergotamin: Die vasokonstriktorische Wirkung von Ergotamin ist zu beachten. - Kortikosteroide und Östrogenpräparaten: Wirkstoffe dieser Substanzklassen können die antihypertensive Wirkung von Carvedilol einschränken. - Xanthinhaltige Präparate (Aminophyllin, Theophyllin): Gegenseitige Wirkungseinschränkung. - Curareartigen Muskelrelaxantien: Verstärkte neuromuskuläre Blockade - Barbituraten: Verminderte Wirkung von Carvedilol (durch Enzyminduktion) möglich. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Betablocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zu intrauterinem Fruchttod, zu einer Fehl- oder Frühgeburt kommen. Außerdem können sowohl beim Fötus als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko kardialer und pulmonaler 9 Komplikationen. Nichtklinische Daten erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Carvedilol (siehe Abschnitt 5.3). Für Carvedilol liegen keine hinreichenden Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien erwiesen sich als unzureichend, um die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale / fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung zu bewerten. Aufgrund fehlender klinischer Erfahrung ist Carvedilol während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Stillzeit Bei Tieren konnte Carvedilol oder seine Metaboliten in der Muttermilch nachgewiesen werden. Aufgrund fehlender klinischer Erfahrung ist Carvedilol während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Durch individuell auftretende Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, nach Erhöhung der Dosis, nach Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. 4.8 Nebenwirkungen Zur Klassifizierung der Häufigkeit von Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt: Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt ≥ 1/10 ≥ 1/100 bis < 1/10 ≥ 1/1.000 bis < 1/100 ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 < 1/10.000 Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Hypertonie und Bradykardie nicht dosisabhängig. Diese Nebenwirkungen wurden vor allem bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz beobachtet und sind meist vorübergehender Natur. Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind in der Regel leicht und treten vor allem zu Beginn der Behandlung auf. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei der Behandlung von Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Hypotonie und Angina pectoris und nach der Markteinführung beobachtet wurden: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann es in der Titrationsphase mit Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer Flüssigkeitsretention kommen (siehe Abschnitt 4.4). Das Nebenwirkungsprofil von Carvedilol in der Therapie der Hypotonie und chronisch-stabilen Angina pectoris ist gleichartig jenem in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. Die Inzidenz der Nebenwirkungen ist jedoch geringer. Organsystem Infektionen und Häufigkeit Häufig Nebenwirkung Bronchitis, Lungenentzündung, Infektionen der oberen 10 Infestationen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Selten Sehr selten Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Häufig Selten Häufig Gelegentlich Sehr häufig Gelegentlich Augenerkrankungen Häufig Sehr häufig Herzerkrankungen Häufig Gelegentlich Sehr häufig Gefäßerkrankungen Häufig Selten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Häufig Selten Häufig Gelegentlich Selten Erkrankungen der Haut und Gelegentlich des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Atemwege, Infektionen der Harnwege Anämie Thrombozytopenie Leukopenie Allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen) Gewichtszunahme und Hypercholesterinämie; Hyperglykämie, Hypoglykämie und Verschlechterung der Blut-Glukose-Einstellung bei Patienten mit bereits bestehendem Diabetes mellitus (siege Abschnitt 4.4), Diabetes mellitus, Gicht Anorexie, Gewichtsverlust Depressive Verstimmung, Depression Schlafstörungen Schwindelgefühl1, Benommenheit1, Kopfschmerzen1, Müdigkeit1 Parästhesien, Synkopen (einschließlich Präsynkopen) 1 Sehstörungen, Augenreizungen, verringerter Tränenfluss (trockene Augen) Herzinsuffizienz Bradykardie, Sinusbradykardie, Ödeme (generalisierte, periphere und genitale Ödeme, Beinödeme, Hypervolämie und Flüssigkeitsüberlastung) Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz2, AV-Block, Angina pectoris mit Thoraxschmerz Hypotonie Hypertonie, orthostatische Hypotonie, periphere Durchblutungsstörungen (Kältegefühl in den Extremitäten, periphere Gefäßerkrankung), Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens und / oder Raynaud-Syndrom, zerebrovaskuläre Ereignisse Peripheres Kreislaufversagen Dyspnoe, pulmonale Ödeme, asthmatische Anfälle (besonders bei prädisponierten Patienten) Verstopfte Nase Gastrointestinale Beschwerden mit Symptomen wie Nausea, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Erbrechen, Dyspepsia Verstopfung Mundtrockenheit Hautreaktionen (z. B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urticaria, Pruritus), lichenplanusähnliche Reaktionen, Psoriasis oder psoriasisähnliche Exantheme (wenige Wochen bis zu Jahren nach Behandlungsbeginn), Alopezie Häufig Gliederschmerzen, Arthralgie, Arthritis Häufig Verschlechterung der Nierenfunktion (bis hin zu Nierenversagen) besonders bei Patienten mit diffusen 11 Sehr selten Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich vaskulären Erkrankungen und / oder eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4), Miktionsstörungen Harninkontinenz bei Frauen (nach Absetzen des Arzneimittels reversibel) Erektile Dysfunktion Sehr häufig Asthenie (Müdigkeit) Schmerzen, Infektionen, Fieber, Grippe-ähnliche Häufig Symptome Häufig Erhöhung von BUN (Blood urea nitrogen) Untersuchungen Anstieg der Serumtransaminasen (ALAT, ASAT und Sehr selten Gamma-GT) 1 besonders bei Behandlungsbeginn oder bei Dosissteigerung 2 besonders bei Dosissteigerung Bei herzinsuffizienten Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit, diffusen vaskulären Erkrankungen und / oder bestehender Niereninsuffizienz wurde unter Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Herzinsuffizienz ist eine häufig berichtete Nebenwirkung sowohl bei mit Placebo behandelten als auch bei mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5 % bzw. 15,4 % bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt). Klasseneffekt: Aufgrund der betablockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass sich ein latenter Diabetes mellitus manifestiert und / oder ein schon bestehender Diabetes sich verschlechtert und die Blutzuckerregulation gehemmt wird. Wie auch bei anderen Betablockern können in seltenen Fällen Erscheinungen wie Verwirrtheit, Alpträume, Sinnestäuschungen und Psychosen auftreten. Meldung des Verdachts auf Nebenwirk ungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Österreich Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website: http://www.basg.gv.at/. 4.9 Überdosis Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Es können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und generalisierte Krampfanfälle auftreten. 12 Therapie von Intoxikationen Neben allgemeinen Maßnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der Vitalparameter erfolgen. Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden und mit folgenden Gegenmitteln behandelt werden: Atropin: 0,5 - 2 mg i. v. (bei ausgeprägter Bradykardie). Glukagon: Initial 1 - 10 mg i. v., dann 2 - 5 mg/Stunde als Langzeitinfusion (zur Unterstützung der Herz-Kreislauf-Funktion). Der betablockierende Effekt kann durch Gabe von Sympathomimetika wie Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin, dosiert nach Körpergewicht und Wirkung, antagonisiert werden. Wenn eine positiv inotrope Wirkung notwendig ist, soll die Gabe von Phosphodiesterase-Inhibitoren wie z. B. Milrinon in Erwägung gezogen werden. Sofern die periphere Vasodilatation (warme Extremitäten bei Blutdruckabfall) überwiegt, soll Norfenefrin oder Noradrenalin unter ständiger Kontrolle der Durchblutung verabreicht werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Bei Bronchospasmen sollten Beta-2-Sympathomimetika (als Aerosol oder i. v.) oder Aminophyllin i. v. als langsame Injektion oder Infusion verabreicht werden. Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam oder Clonazepam. Hinweis Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Therapie ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tiefen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmaßnahmen sollten deswegen bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden. Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysierbar ist. 5 5.1 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha- und Betablocker ATC-Code: C07AG02 Carvedilol ist ein vasodilatatorischer nicht-selektiver Betablocker, der den peripheren Gefäßwiderstand durch die selektive Alpha-1-Rezeptorblockade reduziert und das Renin-Angiotensin-System durch die nicht-selektive Betablockade hemmt. Die Aktivität von Plasmarenin wird vermindert und die Flüssigkeitsretention kommt nur selten vor. Carvedilol verfügt über keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol verfügt es über membranstabilisierende Eigenschaften. Carvedilol ist ein Racemat aus zwei Stereoisomeren. In Tiermodellen zeigten beide Enantiomere eine Blockade der Alpha-Adrenorezeptoren. Nicht-selektive Beta 1- und Beta2-Adrenozeptoren-Blockade ist vor allem dem S(-)-Enantiomer zuzuschreiben. Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seinen Metaboliten wurde in tierexperimentellen Studien in vitro und in vivo und bei einer Reihe von Humanzelltypen in vitro demonstriert. 13 Bei hypertonen Patienten wird die Blutdrucksenkung nicht wie bei reinen Betablockern von einer Erhöhung des peripheren Widerstands begleitet. Die Herzfrequenz wird leicht gesenkt. Das Schlagvolumen bleibt unverändert. Nierendurchblutung und Nierenfunktion bleiben wie auch die periphere Durchblutung normal. Daher kommen kalte Extremitäten, wie bei Betablockern häufig der Fall, selten vor. Bei hypertonen Patienten erhöht Carvedilol die Plasma-Noradrenalin-Konzentration. Bei der Langzeittherapie der Angina pectoris wirkt Carvedilol antiischämisch und antianginös. Studien zur Hämodynamik haben gezeigt, dass Carvedilol die ventrikuläre Vorlast und Nachlast verringert. Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion bzw. bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz bewirkt Carvedilol eine günstige Beeinflussung auf Hämodynamik und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion sowie Verringerung der Herzgröße aus. Carvedilol hat keine negative Wirkung auf das Serumlipidprofil oder auf Elektrolyte. Das Verhältnis von HDL (High-density-Lipoprotein) und LDL (Low-density-Lipoprotein) bleibt normal. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Allgemeine Angaben Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Carvedilol beträgt ungefähr 25 %. Der maximale Plasmaspiegel wird etwa nach 1 Stunde erreicht. Es gibt eine lineare Korrelation zwischen Dosis und Plasmakonzentrationen. Bei Patienten mit langsamer Hydroxylierung von Debrisoquin erhöhte sich die Plasmakonzentration von Carvedilol bis auf das 2- bis 3-fache im Vergleich zu Patienten mit schneller Metabolisierung von Debrisoquin. Durch Nahrungsaufnahme wird die Bioverfügbarkeit nicht verändert, der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration jedoch verzögert. Carvedilol ist sehr lipophil. Es wird ungefähr zu 98 % bis 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg. Der First-pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe von Carvedilol ca. 60 - 75 %. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Carvedilol variiert zwischen 6 bis 10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei ca. 590 ml/Min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär. Carvedilol wird hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden. Ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Carvedilol wird größtenteils zu verschiedenen Metaboliten verstoffwechselt, die hauptsächlich über die Galle ausgeschieden werden. Carvedilol wird in der Leber hauptsächlich durch Oxidation des aromatischen Rings und Glukuronidierung metabolisiert. Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen drei aktive Metaboliten mit betablockierender Aktivität. Im Vergleich zu Carvedilol haben diese drei aktiven Metaboliten eine schwache vasodilatatierende Wirkung. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass bei 4’-Hydroxyphenol-Metaboliten die betablockierende Aktivität 13-mal stärker ist als bei Carvedilol. Die Konzentrationen dieser Metaboliten sind beim Menschen ca. 10-mal geringer als die von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind sehr starke Antioxidanzien, welche eine 30- bis 80-fach stärkere Wirkung als Carvedilol haben. Spezielle Patientengruppen Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird vom Alter beeinflusst; die Plasmaspiegel von Carvedilol sind bei älteren Patienten etwa um 50 % höher als bei jungen Patienten. In einer Studie bei Patienten mit Leberzirrhose wurde gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Carvedilol 4-mal höher und der maximale Plasmaspiegel 5-mal höher und das Verteilungsvolumen 3-mal höher als bei Lebergesunden war. Bei einigen hypertonen Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 20 - 30 ml/Min.) oder schwerer (Kreatinin-Clearance < 20 ml/Min.) Niereninsuffizienz waren die Plasmakonzentrationen von Carvedilol ca. 40 bis 55 % höher als bei Nierengesunden. Jedoch variierten die Ergebnisse sehr stark. 14 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Studien an Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf einen kanzerogenen Effekt von Carvedilol bei Dosen von 75 mg/kg und 200 mg/kg (das 38- bis 100-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen). In-vitro- und In-vivo-Tests ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Carvedilol bei Säugetieren und anderen Tieren. Die Verabreichung hoher Dosen von Carvedilol an trächtige Ratten ( 200 mg/kg = 100-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen) resultierte in einer Beeinträchtigung der Schwangerschaft und Fertilität. Dosen von 60 mg/kg ( 30-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen) verursachten Wachstums- und Entwicklungsretardation bei Jungtieren. Bei Ratten und Kaninchen kam es bei Dosen von 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg (das 38- bis 100-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen) zur Embryotoxizität (erhöhte Mortalität nach Implantation des Embryos), aber nicht zu Missbildungen. 6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 LISTE DER SONSTIGEN BESTANDTEILE Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Crospovidon Povidon Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat Tablettenhülle: Hydroxypropylmethylcellulose Titandioxid (E 171) Triethylcitrat Macrogol Polydextrose 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.4 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. 6.5 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Nicht über 30 °C lagern. 6.6 Art und Inhalt des Behältnisses Kunststoffflaschen (HDPE) oder Blisterpackung (PVC/Aluminium) Packungsgrößen: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 und 100 Tabletten Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 15 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 7 INHABER DER ZULASSUNG Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H. 8054 Graz E-Mail: [email protected] 8 ZULASSUNGSNUMMER(N) 6,25 mg Filmtabletten: 12,5 mg Filmtabletten: 25 mg Filmtabletten: 9 1-26203 1-26202 1-26201 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 19.12.2005 / 22.10.2010 10 STAND DER INFORMATION Mai 2014 11 REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT Rezept- und apothekenpflichtig. 16
