Seit einem Jahr in der Praxis bewährt

vom 2. April 2011
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Sabine Riehl, Tel: 0221-569104-12, Fax: 0221-569104-29
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Neue Erkenntnisse zu chronischen Umbauprozessen
in der Lunge von Asthmatikern
Kanadische Wissenschaftlerin mit dem „International Klosterfrau Research Award of Airway
Diseases in Childhood“ ausgezeichnet
Graz - Asthma bronchiale geht mit einem weitreichenden Remodeling der Atemwege
einher, das die Symptomatik maßgeblich bestimmt. Die zu Grunde liegenden
pathogenetischen Prozesse sind allerdings noch weitgehend unklar. Der kanadischen
Wissenschaftlerin Dr. med. Tillie-Louise Hackett vom St. Paul`s Hospital an der BritishColumbia Universität in Vancouver (Kanada) ist nicht nur der Nachweis gelungen, dass
sich mit TGF-β1 in Lungenepithelzellen eine EMT (epitheliale-mesenchymale Transition)
induzieren lässt. Sie konnte auch zeigen, dass die EMT bei Epithelzellen von
Asthmatikern stärker ausgeprägt ist als bei Lungenepithelzellen Gesunder. Durch die
EMT wird die Zahl der Fibroblasten im Lungengewebe erhöht und damit möglicherweise
das Remodeling vorangetrieben. Anlässlich der Jahresversammlung der Gesellschaft für
Pädiatrische Pneumologie in Graz wurde Hackett mit dem „International Klosterfrau
Research Award of Airway Diseases in Childhood 2011“ ausgezeichnet. Der zweite Preis,
vergeben als „Research Grant“, ging an den Assistant Professor Dr. med. Robert J.
Freishtat vom Children`s National Medical Center in Washington DC, für seine
Forschungsarbeiten zur intrinsischen inflammatorischen Aktivität von
Lungenepithelgewebe.
Bei Asthma bronchiale kommt es zu einem chronischen Remodeling der Atemwege. Das
bedeutet strukturelle Veränderungen der Lungenwände, unter anderem mit Hypertrophie des
glatten Muskelgewebes, Membranverdickung, Angiogenese sowie submukosaler Fibrose.
Dieser Umbauprozess trägt wesentlich zur kontinuierlichen Abnahme der Lungenfunktion und
damit auch zur Symptomatik der Erkrankung bei. Bislang ist der Mechanismus aber nur
unzureichend verstanden. Die Kenntnis darüber ist aber für eine noch effektivere Therapie
enorm wichtig. Von Bedeutung scheint jedoch die Akkumulation von Fibroblasten in der Lunge
zu sein, die unter anderem die Synthese und Sekretion extrazellulärer Matrixproteine
induzieren. Weshalb es zu einem Anstieg der Fibroblasten im Lungengewebe von Asthmatikern
kommt, ist weitgehend unklar.
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Im Fokus des wissenschaftlichen Interesses: EMT als „Fibroblastenlieferant“
In den Fokus des wissenschaftlichen Interesses ist seit einiger Zeit die EMT gerückt, die sich im
Lungengewebe abspielt und für einen erhöhten Fibroblastenpool sorgen könnte. Aus
Tiermodellen war bekannt, dass die EMT an der Fibrosierung in Nieren, Leber und Lunge
beteiligt ist. Dr. med. Tillie Louise Hackett von der British-Columbia Universität in Vancouver
(Kanada) ging diesen Zusammenhängen genauer auf den Grund. Sie untersuchte in zwei Invitro-Testsystemen den Effekt von TGF(transforming growth factor)-β1 auf primäre humane
Lungenepithelzellen von gesunden Probanden und Patienten mit Asthma. Dabei sollten die
Fragen beantwortet werden, ob sich mit dem Transformationswachstumsfaktor in humanen
Lungenepithelzellen eine EMT induzieren lässt und ob dieser Prozess bei Gesunden und
Menschen mit Asthma unterschiedlich verläuft. Auch die beteiligten Signalwege und Zelltypen
sollten genauer ins Visier genommen werden. Dazu wurden primäre Lungenepithelzellen von
acht Patienten mit Asthma und zehn gesunden Probanden in Monolayer-Kulturen und AirLiquid-Interface (ALI)-Kulturen angelegt. Nach der Behandlung mit TGF-β1 über 72 Stunden
untersuchten Hackett et al. das Lungengewebe auf mesenchymale und epitheliale Marker
mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion, konfokaler Mikroskopie und Immunblot.
Charakterisiert wurde die EMT durch Änderungen in der Zellmorphologie sowie der vermehrten
Expression mesenchymaler Marker (z. B. EDA (extra domain A)-Fibronectin, Vimentin, alphaSMA (smooth muscle actin), Kollagen-1) und die verminderte Expression epithelialer Marker
(z. B. E-Cadherin, zonulares Occludin 1).
Vermehrte EMT bei Lungenepithelzellen von Asthmatikern
In Monolayer-Kulturen konnte die Preisträgerin erstmals zeigen, dass kultivierte humane
primäre Lungenepithelzellen unter Einfluss von TGF-β1 eine EMT durchlaufen. Dabei fand sie
zunächst keine Unterschiede zwischen Epithelzellen gesunder Probanden und Patienten mit
Asthma. Anders das Ergebnis in differenzierten Multilayer-ALI-Kulturen, die es ermöglichen, den
Effekt von TGF-β1 auf spezifische Zelltypen zu untersuchen. Auch in diesem Test-System ließ
sich mit TGF-β1 eine EMT induzieren. Bei den Epithelzellen gesunder Probanden beschränkte
sich dies jedoch auf die Basalzellschicht. Bei den Epithelzellen von Asthmatikern stieg dagegen
die Zahl der Zellen, die Basalzellmarker Cytokeratin-5 und p63 exprimieren, an. Und bei all
diesen Zellen konnte per TGF-β1 eine EMT induziert werden. Die Anzahl der Zellen, die eine
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EMT durchlaufen, ist bei Asthmatikern größer als bei Gesunden, fasste Hackett zusammen.
Dies stützt aus ihrer Sicht die Hypothese, dass epitheliale Repairmechanismen in den
Atemwegen von Asthmatikern dysreguliert sind, möglicherweise durch kontinuierliche
Verletzung des epithelialen Gewebes. Diese Ergebnisse sind ein großer Schritt, um langfristig
zur optimalen Therapie zu kommen.
Neue Daten zum Entzündungsprozess bei Asthma: Lungenepithel als intrinsisch
inflammatorisches Gewebe
Asthma bronchiale lässt sich mit Glukokortikoiden effektiv behandeln, nicht jedoch mit
Substanzen, die sich gegen spezifische inflammatorische Botenstoffe richten, wie etwa IFNgamma oder IL-12. Das legt die Vermutung nahe, dass am asthmatischen Entzündungsprozess
auch nicht-inflammatorische Zellen beteiligt sind, etwa Epithelzellen. Der zweite Preisträger, Dr.
Robert J. Freishtat machte sich deshalb in einem Modell zur epithelialen Inflammation,
allerdings ohne Entzündungszellen, auf die Suche nach intrinsischen und Glukokortikoidabhängigen Eigenschaften von Lungenepithelzellen. Sein Ergebnis: Das Lungenepithel von
Asthmatikern verfügt über intrinsisch inflammatorische und fibrinogene Eigenschaften. Seine
Regenerationsfähigkeit ist reduziert. Mit Dexamethason lassen sich diese Prozesse günstig
beeinflussen.
Der „International Klosterfrau Award for Research of Airway Diseases in Childhood 2011“ ist mit
30.000 € dotiert. Der „International Klosterfrau Grant for Research of Airway Diseases in
Childhood“, der zum dritten Mal vergeben wurde, ist mit
20.000 € dotiert. Beide Preise zeichnen Wissenschaftler aus, die sich in der
Grundlagenforschung, Diagnostik und Therapie von Atemwegserkrankungen in der Kindheit
verdient machen.
Quelle:
33. Tagung der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie, 2. April 2011, Graz, Österreich
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