OSTEOPOROSE OA Dr.V.Weiler 1. DEFINITION UND HÄUFIGKEIT: Unter einer Osteoporose versteht man eine Verminderung der Knochenmasse, die zu einer geringeren Belastbarkeit des Knochens mit einer erhöhten Neigung zu Knochenbrüchen führt. In frühen Stadien einer Osteoporose bestehen selten typische Beschwerden, da dann noch keine Wirbelkörpereinbrüche, die später zu einer zunehmenden Verkrümmung der Wirbelsäule führen, auftreten. Viele Patienten wissen daher gar nicht, dass bei ihnen eine Osteoporose besteht. Daher ist über die Häufigkeit dieser Erkrankung keine genaue Angabe möglich; immerhin beträgt das Risiko einer fünfzigjährigen Frau, im weiteren Leben einen Oberschenkelhalsbruch zu erleiden, 17%, bei Männern etwa 6%. Ähnlich liegen die Verhältnisse bei Wirbelkörperfrakturen. Insgesamt beträgt das Risiko einer Frau, an irgendeiner Stelle einen Knochenbruch zu erleiden, 40%! Der Anteil der Männer an Patienten mit Osteoporose beträgt nur einen Bruchteil des weiblichen Anteils, da Männer eine höhere Knochenausgangsmasse als Frauen besitzen und auch der sprunghaft ansteigende Knochenabbau nach den Wechseljahren der Frau wegfällt. 2. URSACHEN: Im normalen Knochen lassen sich knochenanbauende und –abbauende Zellen unterscheiden. Erstere bilden die Knochengrundsubstanz, die später mineralisiert wird und den fertigen Knochen ergibt, letztere bauen Knochengewebe ab. Sowohl der Anbau als auch der Abbau von Knochengewebe verlaufen streng gekoppelt und aufeinander abgestimmt. Bei einer Osteoporose kommt es hingegen zu einem verstärkten Knochenabbau, mit dem der Anbau nicht Schritt halten kann.. Die Folge ist ein Verlust an Knochenmasse und – festigkeit. Der stoffwechselaktivste Anteil des Knochens ist die Spongiosa oder der sog. trabekuläre Knochen, der sich in unterschiedlichem Prozentsatz im Inneren aller Knochen findet, vor allem aber die Wirbelkörper aufbaut. Der sog. kortikale Knochen ist dagegen vorwiegend in den langen Röhrenknochen vertreten. Bei der Diagnostik der Osteoporose sind daher Untersuchungen an der Wirbelsäule und auch am Schenkelhals von besonderer Bedeutung. Es gibt grundsätzlich zwei Formen der Osteoporose. 3. FORMEN DER OSTEOPOROSE: a) Sog. primäre oder idiopathische Osteoporose, d.h. keine andere Krankheit kommt als Ursache in Frage, es handelt sich um eine Krankheit an sich b) Sekundäre Osteoporose: als Begleiterkrankung bei einer Vielzahl von Krankheiten oder durch Medikamente bedingt, siehe weiter unten Die primäre Osteoporose macht etwa 90% aller Fälle aus. Sie lässt sich wiederum in die sog. postmenopausale Ostoporose, die die Frauen nach den Wechseljahren (Klimakterium)betrifft, und die senile Osteoporose, die gleichermaßen Frauen und Männer im hohen Alter betrifft, unterteilen. Die Ursache der postmenopausalen Osteoporose liegt im raschen Nachlassen der Produktion weiblicher Hormone, die einen wesentlichen Schutz vor zu schnellem Knochenverlust darstellen. In den ersten zehn Jahren nach dem Klimakterium ist der Knochenabbau besonders rasch, danach flacht die jährliche Abbaurate wieder ab. Bei der senilen, der sog. Altersosteoporose, nimmt die Knochenmasse hingegen über die Jahrzehnte gleichmäßig ab. Eine der Ursachen ist das Nachlassen der Funktion der knochenanbauenden Zellen, daneben kommen Störungen des Kalziumstoffwechsels in Betracht. Gewisse Personengruppen neigen besonders dazu, in ihrem Leben eine Osteoporose zu entwickeln. Auf die Formen der sekundären Osteoporose wird weiter unten eingegangen. 4. RISIKOFAKTOREN: Für die Entwicklung gesunden Knochens ist einerseits ausreichende körperliche Bewegung, andererseits eine genügende Zufuhr von Kalzium in der Ernährung von großer Bedeutung. Die Rolle einer funktionierenden Produktion von Geschlechtshormonen wurde schon erwähnt. Die maximale Knochenmasse wird im dritten Lebensjahrzeht erreicht, je geringer diese ist, umso höher wird das Risiko einer Osteoporose in späteren Lebensjahrzehnten sein. Eine erbliche Neigung zur Osteoporose spielt ebenfalls eine besondere, aber nicht beeinflußbare Rolle. Mindestens ein Drittel aller Frauen sind als Hochrisikogruppe einzustufen. Risikofaktoren in Stichworten: familiäre Belastung (z.B. Auftreten von Osteoporose bei der Mutter, Großmutter etc.) ungenügende Kalziumzufuhr in der Nahrung , auch schon im Kindesalter (kalziumreiche Nahrungsmittel s.unter Prophylaxe) mangelnde körperliche Bewegung längere Unterbrechungen der weiblichen Hormonproduktion ( Zyklusstörungen, frühes Eintreten der Wechseljahre, spätes Einsetzen der ersten Regel, verschiedene Unterleibsoperationen, Magersucht bei jungen Frauen etc.) zarter Körperbau reichlicher Konsum von Kaffee, Zigaretten, Alkohol (bes. bei Männern) längere Bettlägrigkeit verschiedene Begleiterkrankungen und Medikamente (s.u.) 5. BESCHWERDEN BEI OSTEOPOROSE: Da der Knochenverlust ein schleichender Prozeß ist, haben die meisten Patienten erst in einem relativ späten Stadium Beschwerden. Eine langsame Abnahme der Körpergröße durch immer wieder auftretende kleinere Einbrüche von Wirbelkörpern, die keine akuten Schmerzen verursachen müssen und mit einer zunehmenden Verkrümmung der Wirbelsäule einhergehen (sog. Witwenbuckel), ist ein charakteristisches Symptom einer fortgeschrittenen Osteoporose. Ein akuter Wirbelkörpereinbruch, oft durch eine alltägliche Bewegung ausgelöst, ist meist ein sehr schmerzhafter Vorgang , ebenso natürlich jeder Knochenbruch an einer anderen Stelle. Vielfach wird erst dann nach Aufsuchen des Arztes die Diagnose einer Osteoporose gestellt. Selbstverständlich gibt es zahlreiche andere Ursachen von Rückenschmerzen, wie Abnützungserscheinungen der Wirbelsäule, Bandscheibenleiden, Muskelverspannungen etc. Welche Ursache vorliegt, muß der behandelnde Arzt entscheiden. 6. DIAGNOSE DER OSTEOPOROSE: Da eine Verminderung der Knochenmasse das Prinzip der Osteoporose darstellt, spielt in der Diagnostik die Messung der Knochendichte eine unerlässliche Rolle. Durch ein normales Wirbelsäulenröntgen lässt sich das Ausmaß des Knochenverlustes nicht genau genug schätzen, daher sind sog. densitometrische Methoden entwickelt worden. Hierbei wird die Abschwächung von radioaktiven Isotopen oder, heute gebräuchlicher, Röntgenstrahlen beim Durchdringen des Knochens gemessen und daraus auf die Knochendichte geschlossen. Die beiden häufigsten Meßmethoden sind die DEXA- Methode (Dual-Energie-Röntgenstrahlen-Absorptiometrie) die QCT (quantitative Computertomographie)-Methode Beide Methoden haben eine hohe Aussagekraft, ihre Resultate sind jedoch nur bedingt vergleichbar, da die DEXA eine zweidimensionale, die QCT eine dreidimensionale Angabe der Knochenmasse trifft. Verlaufskontrollen sollten daher immer mit demselben Gerät erfolgen. Bei der QCT ist auf die höhere Strahlenbelastung hinzuweisen. In der Praxis wird daher, v.a. bei wiederholten Untersuchungen, auf die DEXA- Methode bevorzugt zurückgegriffen. Die Knochendichte wird oft in Prozent des maximal zu erwartenden Wertes bezogen auf das Alter der Patientin angegeben, immer findet sich jedoch eine Angabe zum sog. T-score. Dieser Wert ergibt sich aus statistischen Berechnungen, Angaben unter -2.5 entsprechen einer Osteoporose, Werte zwischen –1.0 und –2.5 zeigen eine Verminderung der Knochendichte, aber noch keine Osteoporose an, Werte darüber bedeuten keine Knochendichteverminderung. Der sog. Z-score bezeichnet die Abweichung der gemessenen Knochendichte vom Altersdurchschnitt, er hat jedoch geringere Bedeutung in der Therapieplanung. Der jährliche Verlust an Knochendichte liegt je nach Aktivität der Osteoporose bei 1-4%. Bei der Messung an der Wirbelsäule ist zu bedenken, dass in höherem Alter degenerative Wirbelsäulenveränderungen mit Ausbildung von Knochenspornen und Fehlhaltungen, vor allem S-förmige Verkrümmungen, aber auch Verkalkungen der Aorta das Untersuchungsergebnis verfälschen können, da diese Strukturen im Strahlengang liegen und durch Summationseffekte eine falsch hohe Knochendichte gemessen wird. Diese Fehlerquellen fallen bei Messungen am Schenkelhals weg, daher sollte etwa ab dem 65.Lebensjahr die Messung an dieser Stelle erfolgen. Die Knochendichtemessung am Unterarm ist von geringerer Aussagekraft. Die Ultraschallmessung am Fersenbein hat sich bis jetzt nicht als Routinemethode durchsetzen können. Neben der Densitometrie gibt es auch einige Laborwerte, die den Knochenstoffwechsel betreffen. Beim Abbau von Knochengewebe kommt es zum Anstieg verschiedener sog. Knochenmarker im Blut oder Harn. Die Geschwindigkeit des Knochenverlustes lässt sich aufgrund der Spiegel einiger Marker im Blut oder Harn ermessen. Dies kann in vielen Fällen für die weitere Therapie wichtig sein. Welche Frauen sollten sich einer Densitometrie unterziehen? Frauen um das 50. Lebensjahr mit mindestens zwei Risikofaktoren Frauen um das 65. Lebensjahr auch ohne Risikofaktor bei Verdacht auf Osteoporose im Röntgenbefund Patienten mit Krankheiten, die zu einer Osteoporose führen können, etwa Schilddrüsenüberfunktion, längere Einnahme von Cortison u.a. Zur Therapiekontrolle bei bereits festgestellter Osteoporose; in diesen Fällen sollte die Knochendichtemessung in etwa ein-bis zweijährigen Abständen erfolgen 7. MASSNAHMEN, DIE DER ENTWICKLUNG EINER OSTEOPOROSE ENTGEGENWIRKEN (PROPHYLAXE) : Vorbeugen ist besser als Heilen! Verlorengegangene Knochensubstanz lässt sich kaum mehr wiederherstellen, daher sind Maßnahmen, die einer Osteoporose entgegenwirken, von allergrößter Bedeutung, dazu gehören regelmäßige körperliche Betätigung, ideal ist Ausdauersport, etwa Laufen, Radfahren, Schwimmen, Wandern ausreichende Kalziumzufuhr in allen Lebensabschnitten: der tägliche Kalziumbedarf beträgt 1000-1200 mg, bei Schwangeren oder Stillenden bis zu 1500 mg besonders reich an Kalzium sind Milchprodukte Einige Beispiele für den Kalziumgehalt pro 100g Lebensmittel: Vollmilch 120 mg Emmentaler 1030 mg Schafkäse 500 mg Joghurt 120 mg Topfen 85 mg Grünkohl Spinat 200mg 120mg Vorsichtsmaßnahmen: -bei erhöhten Cholesterinwerten: Magermilch,fettarme Käsesorten, Fetteinsparung bei anderen Nahrungsmitteln - - verschiedene Lebensmittel können die Kalziumaufnahme im Darm behindern, z.B.Wurstwaren, Spinat, Rhabarber,Kleie, Kaffee, schwarzer Tee ausreichende Vitamin D-Zufuhr; der tägliche Bedarf beträgt beim Erwachsenen etwa 800 Einheiten pro Tag; Vitamin D-reiche Nahrungsmittel sind v.a. Fische, Eier, Margarine (wenn angereichert) Vorsicht: bei Patienten mit Oxalat-Nierensteinen sollte Zurückhaltung bei Vitamin D-Gaben geübt werden Gabe von weiblichen Hormonen (Östrogenen) Näheres dazu im Abschnitt „Therapie“ Vermeidung höherer Mengen von Alkohol (Schädigung der knochenanbauenden Zellen) und Nikotin 8. THERAPIE DER OSTEOPOROSE: In der Therapie der Osteoporose werden allgemeine und medikamentöse Maßnahmen unterschieden. a) Allgemeine Maßnahmen: Sie zielen darauf ab, den Bewegungsapparat insgesamt kräftiger und gegen Belastungen widerstandsfähiger zu machen. Dazu gehört v.a. gezielte physikalische Therapie zur Stärkung der Rückenmuskulatur und Verbesserung der Bewegungskoordination. Wichtig ist, sich täglich etwa zehn bis fünfzehn Minuten Zeit zu nehmen. Es gibt verschiedene Broschüren, wo genaue Übungsvorschläge angeboten werden, am Beginn sollte jedoch immer eine Beratung durch den Arzt stehen. Nicht angezeigt sind Übungen bei akuten Schmerzzuständen. Weitere Maßnahmen, vor allem bei älteren Menschen, sollen die Sturzgefahr und damit das Risiko von Knochenbrüchen verhindern helfen. Eine verringerte Knochendichte ist nur einer von mehreren Risikofaktoren für einen Knochenbruch. Der Sturzgefahr kann schon durch einfache Adaptationen in der Wohnung entgegengewirkt werden, etwa Entfernen von Teppichen, am Boden liegenden Kabeln, von Türschwellen. Daneben sind ausreichende Lichtverhältnisse in der Wohnung wichtig. Krankheiten, die zu einer vermehrten Fallneigung, etwa Durchblutungsstörungen des Gehirnes etc. führen, bedürfen einer Behandlung. Außerdem kann ein übermäßiger Gebrauch von Schlaf- und Beruhigungsmitteln als Ursache von Stürzen in Betracht kommen. b) Medikamentöse Maßnahmen: Bei allen akuten Schmerzen ist vorerst auf eine ausreichende Schmerzbehandlung zu achten. Es gilt, so rasch wie möglich wieder ausreichende Bewegungsfähigkeit zu erreichen und die Dauer der Behinderung kurz zu halten. In der Dauerbehandlung der Osteoporose stehen eine Reihe von Medikamenten, die dem Knochenabbau entgegenwirken, zur Verfügung. Kalziumpräparate: Allgemeines s. Abschnitt „Prophylaxe“. Zu jeder Osteoporosebehandlung gehört Kalzium dazu, da damit nicht nur der Kalziumbedarf gedeckt wird, sondern auch über hormonelle Mechanismen dem Knochenabbau entgegengewirkt wird. Im Handel stehen zahlreiche Präparate zur Auswahl, auf eine tägliche Zufuhr von 500 bis 1000mg je nach Kalziumgehalt der Nahrung soll geachtet werden. Keine Kalziumzufuhr bei erhöhtem Kalziumspiegel! Handelsnamen für Kalziumpräparate: Maxi Kalz, Calcisan; Kombination mit Vitamin D: Calcipot D3, Maxi Kalz Vit D3, Cal-De-Vita, Calcisan D Vitamin D: Fast immer in Kombination mit Kalzium, da in unseren Breiten auch gesunde Menschen häufig eine Vitamin D-Unterversorgung haben! In den Kombinationspräparaten sind meist 400-800 Einheiten als Tagesdosis enthalten. Vorsicht bei Patienten mit Nierensteinen und erhöhter Kalziumausscheidung im Harn, keine Gabe bei erhöhtem Kalziumspiegel! Die Gabe von sog. biologisch aktiven Vit D-Präparaten ist v.a.Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion vorbehalten. Hormonpräparate: Wie oben erwähnt, spielt der Abfall der Produktion von Östrogenen mit den Wechseljahren eine ausschlaggebende Rolle in der Entwicklung einer Osteoporose bei Frauen. In diesem Lebensabschnitt kann durch eine alleinige Gabe von Kalzium der Knochenverlust nicht kompensiert werden! Daneben haben Östrogene günstige Begleiteffekte, z.B. auf den Fettstoffwechsel, indem der Cholesterinspiegel deutlich gesenkt und damit der Arteriosklerose entgegengewirkt wird. Aus dieser Sicht ist daher grundsätzlich bei jeder Frau mit Osteoporoserisiko in den Wechseljahren die Möglichkeit einer Hormontherapie mit dem Gynäkologen zu erörtern, wenn keine Gründe dagegen sprechen. Wenn keine Gebärmutterentfernung vorliegt, wird immer eine Kombinationstherapie mit Gestagenen gewählt. In folgenden Fällen sollte von einer Hormonbehandlung Abstand genommen werden: bei familiärem Brustkrebsrisiko bei wiederholten tiefen Venenthrombosen bei schweren Lebererkrankungen bei ungeklärten Genitalblutungen Als Alternative bieten sich östrogenähnliche Substanzen an, die seit kurzem auf dem Markt sind. Sie wirken spezifischer auf den Knochen und weniger auf die Gebärmutterschleimhaut, daneben sind sie vor allem bei erhöhtem Brustkrebsrisiko zu bevorzugen. Allerdings ist auch hier bei Thrombosen Vorsicht geboten. sog. anabole Steroide: Diese Präparate leiten sich von den männlichen Sexualhormonen ab. Im Vordergrund stehen die eiweiß- und damit muskelaufbauende und den Knochenanbau fördernde Wirkung. Bei Frauen finden sie nur in Einzelfällen Verwendung; zu beachten sind das Rauherwerden der Stimme, eine Verstärkung des Haarwuchses sowie als mögliche Nebenwirkung bei längerer Anwendung eine Erhöhung der Leberwerte. Bisphosphonate: Diese Stoffgruppe findet bei allen Formen der Osteoporose Anwendung. Bisphosphonate lagern sich ausschließlich in den Arealen, wo die knochenabbauenden Zellen aktiv sind, ein und bewirken dadurch eine Lahmlegung dieser Zellen und damit langfristig eine Hemmung des Knochenabbaus. Da alle Präparate nur in geringem Prozentsatz über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden und mit dem Kalzium der Nahrung unlösliche Verbindungen eingehen, ist es unerläßlich, sie morgens auf nüchternen Magen einzunehmen und danach mindestens eine halbe Stunde mit dem Frühstück und mit der Einnahme anderer Medikamente zu warten. Auch sollte man sich danach nicht wieder niederlegen, um einen Rückfluß von Magensäure in die Speiseröhre und Schleimhautschädigungen zu vermeiden. Unbedingt erforderlich ist eine ausreichende Kalziumzufuhr ( zeitlich versetzt). Bei allen Schweregraden einer Osteoporose, auch als Begleiterkrankung bei anderen Leiden und bei länger dauernder Einnahme von Cortisonpräparaten haben sich Bisphosphonate sehr bewährt. Neben einer Verhinderung weiteren Knochenverlustes sinkt wie auch bei anderen Stoffgruppen auch die Rate neuer Wirbelkörper- und anderer Frakturen um bis zu 50%. Nicht anzuwenden sind Bisphosphonate bei bettlägrigen Patienten, höhergradiger Nierenfunktionseinschränkung sowie bei Sodbrennen und schwerer Gastritis. Handelsnamen für in Österreich erhältliche Bisphosphonate: Didronel, Fosamax, Actonel Fluoride: Fluoride bewirken eine Steigerung des Knochenanbaus über eine Anregung der knochenbildenden Zellen. Sie wirken allerdings nur am trabekulären Knochen, d.h.vor allem an der Wirbelsäule. Sehr wichtig ist die Einhaltung der empfohlenen Dosis, da bei höheren Dosen zwar der Knochen noch mehr an Dichte, nicht jedoch an Festigkeit zunimmt und damit mechanisch weniger belastbar ist. Dies kann u.U. zu Schmerzen an den Unterschenkeln infolge winziger Frakturen führen. Unbedingt ist ebenfalls an ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Zufuhr zu achten, auch hier zeitlich versetzt, außer bei Mischpräparaten, wo Kalzium enthalten ist. Gelegentlich kann es am Beginn der Therapie zu Oberbauchbeschwerden kommen. Calcitonin: Calcitonin wird beim Menschen in der Schilddrüse produziert, es hat Einflüsse auf die Regulation des Kalziumhaushaltes. In der Behandlung der Osteoporose kommt vor allem die hemmende Wirkung auf den Knochenabbau neben einer schmerzstillenden Eigenwirkung zum Tragen. Es wird daher v.a. bei schmerzhaften Akutzuständen, etwa Wirbelkörpereinbrüchen eingesetzt. Es wird entweder subcutan injiziert oder als Nasenspray angewendet, was vielfach besser vertragen wird. Neben menschlichem wird heute großteils Lachs-Calcitonin verwendet. Häufigere Nebenwirkungen sind Übelkeit und Hitzegefühl nach der Injektion. 9. SEKUNDÄRE OSTEOPOROSEFORMEN: Sie treten als Begleiterscheinung einer Vielzahl von Krankheiten auf, daneben können einige Medikamente den Knochenabbau beschleunigen. Die häufigsten Ursachen der sekundären Osteoporosesind: Schilddrüsenüberfunktion oder Überdosierung von Schilddrüsenpräparaten Störungen der Kalzium-und Vitamin D-Aufnahme im Magen-Darm-Trakt, z.B.nach ausgedehntem Bauchoperationen, chronischen Darmentzündungen etc. Schwere Leberschäden Erhöhter Alkoholkonsum; bereits mäßige Menge haben schädigende Einflüsse auf die knochenaufbauenden Zellen Behandlung mit Cortison: Cortisonpräparate hemmen die Kalziumaufnahme über den Darm und fördern den Knochenabbau, daneben hemmen sie die Bildung der Knochengrundsubstanz; bei zahlreichen Krankheiten kann auf eine Cortisonbehandlung allerdings nicht verzichtet werden, daher muß in diesen Fällen immer eine Prophylaxe mit Kalzium und Vitamin D, bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren und geplanter hochdosierter Therapie eine zusätzliche Therapie mit einem weiteren Medikament (z.B.Bisphosphonat) erfolgen Behandlung mit verschiedenen anderen Medikamenten; v.a. Antiepileptika, HeparinDauertherapie, Marcoumar etc. Bösartige Erkrankungen mit oder ohne Knochenmetastasen Seltener: Überfunktion der Nebennieren, Nebenschilddrüsen chronische Nierenerkrankungen längerdauernde Immobilisation, z.B.Bettlägrigkeit Behandlung und Prophylaxe: Behandlung der Grundkrankheit, im übrigen dieselben Substanzgruppen wie bei Therapie der primären Osteoporose, als Basis Kalzium und Vit D 10. OSTEOPOROSE DES MANNES: Die Bedeutung der männlichen Osteoporose wurde erst in den letzten Jahren erkannt. Als Ursache kommen häufiger als bei Frauen Begleiterkrankungen in Betracht, obwohl es auch bei Männern die idiopathische Form gibt. Ursachen: Idiopathische Form: prozentuell wesentlich seltener als bei Frauen, verringerte Knochenmasse im jungen Erwachsenenalter bewirkt frühzeitiges Erreichen osteoporotischer Verhältnisse Verminderte Spiegel von Sexualhormonen, entweder durch gestörte Produktion oder durch Therapien verschiedener urologischer Erkrankungen, bei denen eine Hemmung der körpereigenen Hormonproduktion aus anderen Gründen erforderlich ist Chronischer Alkoholismus, bei sonst nicht geklärter Ursache einer Osteoporose immer auch daran denken! andere Formen der sekundären Osteoporose,s. oben seltene angeborene Knochenstoffwechselstörungen Therapie: Behandlung der Grundkrankheit Bei Sexualhormonmangel Hormonersatztherapie nach Rücksprache mit dem Urologen Medikamente wie oben ( Kalzium, Vitamin D, evtl. zusätzliche Substanzgruppen) Allgemeinmaßnahmen, s.oben 11. ABSCHLIESSENDE BETRACHTUNG: In der Betreuung von Patienten mit Osteoporose gilt es, die Lebensqualität zu erhalten oder wiederherzustellen, Schmerzen zu vermeiden oder zu reduzieren. Dazu ist nicht nur eine medikamentöse Behandlung einer manifesten Osteoporose von Bedeutung, sondern idealerweise die Vermeidung einer Osteoporose durch diätetische Maßnahmen, ausreichende Bewegung und zeitgerechte Diagnostik.