ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1
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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Carvedilol Alternova 6,25 mg - Tabletten Carvedilol Alternova 12,5 mg - Tabletten Carvedilol Alternova 25 mg – Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 6,25 mg: Eine Tablette enthält 6,25 mg Carvedilol. 12,5 mg: Eine Tablette enthält 12,5 mg Carvedilol. 25 mg: Eine Tablette enthält 25 mg Carvedilol. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose Saccharose 6,25 mg Tablette 68,64 mg 5 mg 12,5 mg Tablette 137,28 mg 10 mg 25 mg Tablette 80,75 mg 60 mg Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1 3. DARREICHUNGSFORM Tabletten Aussehen: 6,125 mg: Ovale, beidseitig leicht gewölbte, weiße Tabletten, auf einer Seite mit S2 gekennzeichnet, Bruchrille auf der anderen Seite. 12,5 mg: Ovale, beidseitig leicht gewölbte, weiße Tabletten, auf einer Seite mit S3 gekennzeichnet, Bruchrille auf der anderen Seite. 25 mg: Runde, beidseitig leicht gewölbte, weiße Tabletten, an den Kanten abgeschrägt Bruchrille auf einer Seite. Die 6,25 mg -, 12,5 mg - und 25 mg - Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden. 4. 4.1 KLINISCHE ANGABEN Anwendungsgebiete Essentielle Hypertonie. Chronisch stabile Angina pectoris. Zusätzliche Behandlung mäßiger bis schwerer stabiler chronischer Herzinsuffizienz. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Essentielle Hypertonie Carvedilol kann allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere mit Thiaziddiuretika, zur Behandlung von Hypertonie verwendet werden. Eine einmal tägliche Verabreichung wird empfohlen; eine maximale Einzeldosis von 25 mg bzw. eine maximale Tagesdosis von 50 mg darf jedoch nicht überschritten werden. 1 Erwachsene Die empfohlene Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg an den beiden ersten Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Bei Bedarf kann die Dosis in 2-wöchigen Abständen oder seltener schrittweise erhöht werden. Ältere Patienten Die empfohlene Initialdosis zur Behandlung einer Hypertonie beträgt einmal täglich 12,5 mg. Diese Dosierung kann auch für die Weiterbehandlung ausreichend sein. Bei ungenügender therapeutischer Wirkung kann die Dosis in 2-wöchigen Abständen oder seltener schrittweise erhöht werden. Chronisch stabile Angina pectoris Eine zweimal tägliche Verabreichung wird empfohlen. Erwachsene: Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt. Bei Bedarf kann die Dosis bis zur empfohlenen maximalen Tagesdosis von 100 mg, aufgeteilt auf 2 Gaben (zweimal täglich), in 2wöchigen Abständen oder seltener schrittweise erhöht werden. Ältere Patienten: Die empfohlene Initialdosis beträgt 12,5 mg zweimal täglich an den ersten beiden Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt; diese Dosis entspricht auch der empfohlenen maximalen Tagesdosis. Herzinsuffizienz Bei mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz erfolgt die Verabreichung von Carvedilol zusätzlich zur konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, keine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss vor Behandlungsbeginn zumindest für 4 Wochen stabil eingestellt gewesen sein. Weiters sollte der Patient eine verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte bei > 50 Schläge/Minute und der systolische Blutdruck bei > 85 mmHg liegen (siehe Abschnitt 4.3). Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 3,125 mg über zwei Wochen. Wenn diese Dosis vertragen wird, kann die Dosis langsam in mindestens 2-wöchigen Abständen auf zweimal täglich 6,25 mg, anschließend auf zweimal täglich 12,5 mg und schließlich auf zweimal täglich 25 mg erhöht werden. Dabei sollte die höchste vom Patienten tolerierte Dosis angestrebt werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg beträgt die empfohlene Maximaldosis 25 mg zweimal täglich, bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg 50 mg zweimal täglich, vorausgesetzt, es handelt sich um keine schwere Herzinsuffizienz. Bei einer Dosiserhöhung auf 50 mg zweimal täglich sollte der Patient engmaschig überwacht werden. Zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosiserhöhung kann es insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder unter hochdosierter Diuretika-Behandlung zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz kommen. Ein Absetzen der Behandlung ist im allgemeinen nicht erforderlich, die Dosis darf jedoch nicht erhöht werden. Zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosiserhöhung sollte der Patient für die Dauer von zwei Stunden internistisch/kardiologisch überwacht werden. Vor jeder Dosissteigerung sollte der Patient im Hinblick auf Symptome einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder einer exzessiven Vasodilatation untersucht werden (z.B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus). Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention kann durch Erhöhung der Diuretikum-Dosis behandelt werden; die Carvedilol-Dosis darf bis zur Stabilisierung des Patienten nicht erhöht werden. Bei Auftreten von Bradykardie oder im Falle einer Verzögerung der AV-Überleitung sollte zunächst der Digoxin2 Spiegel überwacht werden. Gelegentlich kann es notwendig sein, die Carvedilol-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung vorübergehend abzusetzen. Selbst in diesen Fällen kann die Dosistitration von Carvedilol häufig erfolgreich fortgesetzt werden. Nierenfunktion, Thrombozyten und Glukose (bei NIDDM bzw. IDDM) sollten während der Dosistitration regelmäßig überwacht werden. Nach der Dosistitration kann die Überwachung jedoch weniger engmaschig erfolgen. Falls die Behandlung mit Carvedilol länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, sollte die Therapie wieder mit zweimal täglich 3,125 mg begonnen werden und die Dosis gemäß den oben angegebenen Empfehlungen schrittweise erhöht werden. Patienten mit Niereninsuffizienz Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Gemäß den pharmakokinetischen Parametern ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz keine Dosisanpassung von Carvedilol erforderlich. Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Kinder und Jugendliche Carvedilol wird nicht zur Behandlung von Kindern unter 18 Jahren empfohlen, da nicht genügend Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen. Ältere Patienten Ältere Patienten können auf die Wirkungen von Carvedilol empfindlicher reagieren und sollten daher sorgfältiger überwacht werden. Wie bei anderen Betablockern und insbesondere bei Koronarpatienten sollte die Therapie mit Carvedilol ausschleichend beendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Art der Anwendung Die Tabletten sollen mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Es ist nicht nötig, die Tabletten zu den Mahlzeiten einzunehmen. Herzinsuffizienten Patienten wird jedoch empfohlen, Carvedilol zusammen mit den Mahlzeiten einzunehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert wird und somit das Risiko einer orthostatischen Hypotonie vermindert werden kann. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 angeführten sonstigen Bestandteile Erregungsbildungs- und -leitungsstörungen (, AV-Block 2. und 3. Grades), außer bei Patienten mit Schrittmacher Sick-Sinus-Syndrom, inklusive SA-Block ausgeprägte Hypotonie (systolischer RR < 85 mmHg) hochgradige Bradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge/Min) instabile/ dekompensierte Herzinsuffizienz kardiogener Schock metabolische Azidose Prinzmetal Angina pulmonale Hypertonie, Cor pulmonale Asthma bronchiale Atemwegserkrankungen mit bronchospastischer Komponente in der Anamnese (chronischobstruktive Atemwegserkrankungen) klinisch manifeste Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2) unbehandeltes Phäochromozytom 3 gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme: MAO-B-Hemmer) gleichzeitige intravenöse Gabe von Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitt 4.5) Schwangerschaft und Stillzeit Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (aufgrund fehlender Untersuchungen) 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Chronische Herzinsuffizienz Carvedilol darf bei chronischer Herzinsuffizienz nur angewendet werden, wenn Einstellung und regelmäßige Kontrollen durch einen kardiologisch erfahrenen Arzt erfolgen. Carvedilol soll grundsätzlich immer zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern und optional Digitalis eingesetzt werden. Die Patienten sollten eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen. Die Behandlung mit Carvedilol darf nur dann begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist. Kardial dekompensierte Patienten müssen vorher rekompensiert werden. Der Patient muss unter der etablierten Basistherapie vor Behandlungsbeginn mit Carvedilol zumindest für 4 Wochen stabil gewesen sein (keine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, keine Änderung der Basistherapie oder der NYHA-Klasse). Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA ≥ III, mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel, ältere Patienten oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck sind nach Gabe der ersten Dosis bzw. bei Dosissteigerung ca. 2 Stunden zu überwachen, da es zu einer stärkeren Blutdrucksenkung kommen kann. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann es in der Titrationsphase mit Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer Flüssigkeitsretention kommen. In diesen Fällen sollte die Dosis des Diuretikums erhöht werden; die Carvediloldosis darf nicht weiter erhöht werden, bis der Patient stabilisiert ist. Eine vorübergehende Dosisreduktion von Carvedilol oder, in seltenen Fällen, ein vorübergehendes Absetzen von Carvedilol kann notwendig sein. Dies schließt jedoch eine nachfolgende erfolgreiche Dosistitration mit Carvedilol nicht aus. Bei Patienten unter Therapie mit Digitalis ist Carvedilol mit Vorsicht anzuwenden, da sowohl Digitalis als auch Carvedilol die AV-Überleitungszeit verlängern (siehe Abschnitt 4.5). Nierenfunktion bei chronischer Herzinsuffizienz: Bei herzinsuffizienten Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit, generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder bestehender Niereninsuffizienz wurde unter Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Daher ist bei herzinsuffizienten Patienten mit den oben genannten Risikofaktoren die Nierenfunktion während der Titrationsphase regelmäßig zu kontrollieren. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion muss Carvedilol abgesetzt oder die Dosis reduziert werden. Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt Vor Behandlungsbeginn mit Carvedilol muss der Patient klinisch stabil sein; in einem Zeitraum von mindestens 48 vorangegangenen Stunden sollte ein ACE-Hemmer verabreicht worden sein, wovon die ACE-Hemmer-Dosis für mindestens 24 Stunden gleichbleibend gewesen sein sollte (siehe Abschnitt 4.2). Symptome beim Absetzen der Behandlung Zur Vermeidung eines Rebound-Effekts soll die Behandlung mit Carvedilol besonders bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen nicht abrupt beendet werden. Es wird eine schrittweise Dosisreduktion über einen Zeitraum von 2 Wochen empfohlen. Bei Beendigung einer Kombinationstherapie mit Clonidin ist zuerst Carvedilol und dann Clonidin ausschleichend abzusetzen. Bradykardie Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Im Vergleich zu anderen, insbesondere nicht-selektiven Beta-Rezeptorenblockern ist eine Bradykardie seltener zu erwarten. Bei Abfall der Herzfrequenz unter 55 Schläge/Min ist die Dosis von Carvedilol zu reduzieren. 4 Periphere Gefäßkrankheit Carvedilol sollte bei Patienten mit peripherer Gefäßkrankheit nur mit Vorsicht angewendet werden, da Beta-Rezeptorenblocker Symptome von arteriellen Durchblutungsstörungen auslösen oder verschlechtern können. Dieses Risiko ist aufgrund der vasodilatierenden Wirkung von Carvedilol geringer. Dennoch empfiehlt sich eine genaue Überwachung. Raynaud-Krankheit Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen, wie z.B. Raynaud-Krankheit nur mit Vorsicht angewendet werden, da es zu einer Verstärkung der Symptomatik kommen kann. Diabetes mellitus Eine sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Diabetikern notwendig, da frühe Warnzeichen bzw. Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder abgeschwächt werden können. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus kann es unter Therapie mit Carvedilol zu einer Verschlechterung der Blutzuckereinstellung kommen. Vor allem zu Beginn der Behandlung mit Carvedilol bzw. während der Titrationsphase sind die Blutzuckerwerte in kürzeren Abschnitten zu kontrollieren, die blutzuckersenkende Therapie ist gegebenenfalls anzupassen (siehe Abschnitt 4.5). Hyperthyreose Durch Beta-Rezeptorenblocker können die Zeichen einer Hyperthyreose maskiert werden. Anästhesie und Operationen Bei einer Narkose ist die Addition des negativ inotropen Effekts und der blutdrucksenkenden Wirkung von Carvedilol und einigen Anästhetika und Narkotika zu beachten (siehe Abschnitt 4.5). Daher ist eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen zu gewährleisten. Wird bei Patienten, die unter Beta-Rezeptorenblockade stehen, eine Allgemeinnarkose durchgeführt, so ist ein Narkosemittel mit möglichst geringer negativ inotroper Wirkung zu wählen. Gleichzeitige Behandlung mit Kalzium-Kanal-Blocker Während gleichzeitiger oraler Behandlung mit Kalzium-Antagonisten des Verapamil- oder DiltiazemTyps oder anderen Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung des Blutdrucks und der EKGFunktionen notwendig (siehe Abschnitt 4.5). Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) Bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen kann es infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes zu Dyspnoe kommen. Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen, die keine entsprechende orale oder inhalative Medikation erhalten, dürfen nur nach strenger NutzenRisiko-Abwägung und wenn die zu erwartende Verbesserung das mögliche Risiko überwiegt mit Carvedilol behandelt werden. Die Behandlung muss vorsichtig mit der kleinsten effektiven Dosis erfolgen, sodass die Hemmung von endogenen oder exogenen Beta-Agonisten verringert ist. Die Patienten müssen zu Beginn der Behandlung mit Carvedilol bzw. während der Titrationsphase engmaschig überwacht werden. Die Dosierungsempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und eine sofortige Dosisreduktion ist vorzunehmen, sobald Anzeichen bronchospastischer Reaktionen während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.5). Kontaktlinsen Beta-Rezeptorenblocker können zu einem verminderten Tränenfluss führen. Dies ist vor allem von Kontaktlinsenträgern zu beachten. Phäochromozytom Patienten m it Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender Alpha-Blockade mit Carvedilol behandelt werden. Obwohl Carvedilol sowohl alpha- als auch betablockierende Eigenschaften besitzt, liegen zur Anwendung bei Phäochromozytom keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Carvedilol bei 5 Verdacht auf Phäochromozytom nicht angewendet werden. Überempfindlichkeit Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Hyposensibilisierungstherapie ist bei der Anwendung von betablockierenden Substanzen wegen der Gefahr von überschießenden anaphylaktischen Reaktionen besondere Vorsicht geboten. Betablockierende Substanzen können sowohl den Sensibilisierungsgrad gegenüber dem Allergen als auch den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Psoriasis Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln mit betablockierenden Eigenschaften nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Enzyminduktion bzw. -hemmung Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Cimetidin, da es zu einer Wirkungsverstärkung von Carvedilol kommen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin kommt es infolge einer Enzyminduktion zu einer verminderten Wirkung von Carvedilol (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, bei denen eine verminderte Metabolisierung von Debrisoquin bekannt ist, sind während der Einstellung verstärkt zu kontrollieren. Laktose Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, LappLaktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Carvedilol Alternova nicht einnehmen. Saccharose Die Tabletten enthalten Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-/GalaktoseIntoleranz, einer Glukose-Galaktose-Malabsorption oder einer Saccharase-Isomaltase-Insuffizienz sollten Carvedilol Alternova nicht einnehmen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakokinetische Wechselwirkungen Carvedilol gilt als Substrat und auch als Hemmstoff des P-Glykoproteins. Daher kann die Bioverfügbarkeit von Substanzen, die durch das P-Glykoprotein transportiert werden, bei gemeinsamer Verabreichung von Carvedilol erhöht sein. Zusätzlich kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren des P-Glykoproteins verändert werden. Inhibitoren wie auch Induktoren des CYP2D6- und CYP2C9-Isoenzyms können sowohl den systemischen als auch den präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, sodass die Plasmakonzentration des R- und S-Isomers von Carvedilol vermindert oder erhöht sein kann (siehe Abschnitt 5.2). Einige Wechselwirkungen dieser Art, welche bei Patienten oder gesunden Personen beobachtet wurden, sind wie folgt angeführt: Digitalisglykoside Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin oder Digitoxin kommt es zu einer Erhöhung der Glykosid-Plasmaspiegel um ca. 15 % bzw. ca. 13 %, verbunden mit einer Wirkungsverstärkung der Herzglykoside. Sowohl Digitalisglykoside als auch Carvedilol verlängern die AV-Überleitzeit Es wird eine verstärkte Überwachung der Digitalis-Glykosid-Serumspiegel zu Beginn, bei Dosisänderung und am Ende der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Rifampicin In einer Studie, durchgeführt an 12 gesunden Probanden, zeigte sich, dass Rifampicin die Plasmakonzentration von Carvedilol, sehr wahrscheinlich durch Induktion des P-Glykoproteins, um ca. 70 % senkt. Dies führt zu einer Erniedrigung der intestinalen Absorption von Carvedilol und einer 6 Verminderung des antihypertensiven Effekts. Ciclosporin In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten unter oraler Ciclosporin-Therapie konnte gezeigt werden, dass die Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Behandlungsbeginn mit Carvedilol ansteigt. Es scheint, dass Carvedilol die Absorption von oralem Ciclosporin durch Hemmung der PGlykoprotein-Aktivität im Intestinaltrakt erhöht. Bei etwa 30 % der Patienten musste die CiclosporinDosis reduziert werden, um therapeutische Plasmaspiegel zu erreichen, während bei den restlichen Patienten keine Reduktion der Ciclosporin-Dosis erforderlich war. Um therapeutische Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis um 20 % notwendig. Daher wird, aufgrund der großen interindividuellen Variabilität bezüglich der erforderlichen Dosisanpassung, ein genaues Monitoring der Ciclosporin-Konzentration nach Behandlungsbeginn mit Carvedilol und eine entsprechende Dosisanpassung von Ciclosporin empfohlen. Für den Fall, dass Ciclosporin intravenös verabreicht wird, ist keine Interaktion mit Carvedilol zu erwarten. Amiodaron Bei Patienten mit Herzinsuffizienz senkt Amiodaron, vermutlich durch Inhibition von CYP2C9, die Clearance von S-Carvedilol. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von R-Carvedilol wird nicht verändert. Folglich besteht das potentielle Risiko einer erhöhten Betablockade, verursacht durch den Anstieg der S-Carvedilol-Plasmakonzentration. Fluoxetin In einer randomisierten Cross-Over-Studie bei 10 Patienten mit Herzinsuffizienz führte die zusätzliche Verabreichung von Fluoxetin, ein starker CYP2D6-Inhibitor, zu einer stereoselektiven Hemmung des Carvedilol-Metabolismus, verbunden mit einem 77 %igen Anstieg der durchschnittlichen AUC des R(+)Enantiomers. In beiden Behandlungsgruppen wurde kein Unterschied bezüglich Nebenwirkungen, Blutdruck und Pulsfrequenz beobachtet. Pharmakodynamische Wechselwirkungen Insulin und orale Antidiabetika Substanzen mit betablockierender Wirkung können den blutzuckersenkenden Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika verstärken. Außerdem kann es zu einer Maskierung oder Abschwächung von Hypoglykämiesymptomen (vor allem Tachykardie) durch Carvedilol kommen. Engmaschige Kontrollen des Blutzuckerspiegels werden daher empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Katecholamin-beeinflussende Substanzen Bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften wie Carvedilol und Arzneimittel, die Katecholamine beeinflussen, wie Guanethidin, Reserpin, Alpha-Methyldopa, Clonidin, Guanfacin, Nitraten oder MAO-B-Hemmern kann Hypotonie und/oder schwere Bradykardie auftreten. Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist daher erforderlich. Digoxin Die gleichzeitige Verabreichung von Betablockern und Digoxin kann zu einer zusätzlichen Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen (siehe Abschnitt 4.4). Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSARs) Die gleichzeitige Verabreichung von NSARs und Betablockern kann zu einem Blutdruckanstieg führen. Beta-agonistische Bronchodilatatoren Nicht-kardioselektive Betablocker können die bronchodilatorische Wirkung von Beta-Agonisten aufheben. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Clonidin Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Arzneimitteln mit betablockierender Wirkung kann zu einer Verstärkung des Blutdruck- und Herzfrequenz-senkenden Effekts führen. Bei Beendigung einer 7 Kombinationstherapie mit Clonidin ist zuerst Carvedilol und dann Clonidin mehrere Tage später ausschleichend abzusetzen. Wenn nicht einige Tage zuvor Carvedilol ausschleichend abgesetzt wurde, kann es beim Absetzen von Clonidin zu einer hypertensiven Krise kommen (siehe Abschnitt 4.4). Verapamil, Diltiazem, Aminodaron oder andere Antiarrhythmika In Kombination mit Carvedilol kann das Risiko von AV-Überleitungsstörungen oder Herzinsuffizienz (synergetischer Effekt) erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4). Kalzium-Kanal-Blocker /Antiarrhythmika/ Dihydropyridin Vereinzelte Fälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit einer Störung der Hämodynamik) wurden berichtet, wenn Carvedilol und Diltiazem gleichzeitig verabreicht wurden. Wie bei anderen Beta-Blockern sollte, bei gleichzeitiger oraler Behandlung mit Kalzium-Antagonisten des Verapamil- oder DiltiazemTyps oder anderen Antiarrhythmika, eine sorgfältige Überwachung des Blutdrucks und der EKGFunktionen durchgeführt werden. (siehe Abschnitt 4.4). Eine engmaschige Überwachung muss in Fällen der gleichzeitigen Gabe von Carvedilol mit Amiodaron (oral) oder Klasse-I-Antiarrhythmika erfolgen. Bei Patienten, die Amiodaron einnahmen, wurde kurz nach Beginn der Behandlung mit einem Beta-Blocker über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern berichtet. Die Gefahr einer Herzinsuffizienz besteht bei gleichzeitiger intravenöser Therapie mit Klasse Ia und Ic Antiarrhythmika. Die gleichzeitige Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter engmaschiger Überwachung erfolgen, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde. Anästhetika und Narkotika Bei einer Narkose können sich der negativ inotrope Effekt und die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol und einigen Anästhetika und Narkotika addieren, wodurch die Gefahr einer Kardiodepression erhöht ist. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen zu gewährleisten (siehe Abschnitt 4.4). ZNS-wirksame Arzneimittel (wie z.B. Hypnotika, Tranquilizer, tri- und tetrazyklische Antidepressiva) und Alkohol, gemeinsam mit Carvedilol verabreicht, können zu einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung führen. Antihypertensiva Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung (z.B. α1-Rezeptor-Antagonisten) oder Arzneimittel mit Hypotonie im Nebenwirkungsprofil können zu einer Wirkungsverstärkung von Carvedilol führen. Weitere Wechselwirkungen können auftreten mit: Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischer Wirkung: alphamimetische Wirkung mit Gefahr einer Hypertonie, exzessiver Bradykardie bis eventuellem Herzstillstand. Betasympathomimetika: Antagonisierung der betablockierenden Wirkung. Parasympathomimetika: Hypotonie, Bradykardie, bis zum Herzversagen. Ergotamin: die vasokonstriktorische Wirkung von Ergotamin ist zu beachten. Korticosteroiden und Östrogenpräparaten: Wirkstoffe dieser Substanzklassen können die antihypertensive Wirkung von Carvedilol einschränken. Xanthinhaltigen Präparaten (Aminophyllin, Theophyllin): gegenseitige Wirkungseinschränkung. Curareartigen Muskelrelaxantien: verstärkte neuromuskuläre Blockade. Barbituraten: verminderte Wirkung von Carvedilol (durch Enzyminduktion) möglich. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Betablocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zu intrauterinem Fruchttod, zu einer Fehl- oder Frühgeburt kommen. Außerdem können sowohl beim Föten als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. In der postnatalen 8 Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen. Tierexperimentelle Studien erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Carvedilol (siehe Abschnitt 5.3). Für Carvedilol liegen keine hinreichenden Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien erwiesen sich als unzureichend um die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/foetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung beurteilen zu können. Aufgrund fehlender klinischer Erfahrung ist Carvedilol während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Stillzeit Bei Tieren konnte Carvedilol oder seine Metaboliten in der Muttermilch nachgewiesen werden. Aufgrund fehlender klinischer Erfahrung ist Carvedilol während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Durch individuell unterschiedlich auftretende Reaktionen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, nach Erhöhung der Dosis, nach Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. 4.8 Nebenwirkungen Zur Klassifizierung der Häufigkeit von Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Hypotonie und Bradykardie nicht dosisabhängig. Diese Nebenwirkungen wurden vor allem im Zusammenhang mit Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz beobachtet und sind meist vorübergehender Natur. Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind für gewöhnlich mild und treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei der Behandlung von Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt ,Herzinsuffizienz, mit Hypertonie und Angina pectoris und nach der Markteinführung beobachtet wurden: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann es in der Titrationsphase mit Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer Flüssigkeitsretention kommen (siehe Abschnitt 4.4). Das Nebenwirkungsprofil von Carvedilol in der Therapie der Hypertonie und der chronisch-stabilen Angina pectoris ist gleichartig jenem in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz; die Nebenwirkungsinzidenz ist jedoch geringer. Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Schwindelgefühl, Benommenheit, Kopfschmerzen (insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei Dosiserhöhung), Müdigkeit (insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei Dosiserhöhung) Gelegentlich: Parästhesien, Synkopen (einschließlich Präsynkopen, insbesondere zu Beginn der Behandlung) 9 Psychiatrische Erkrankungen Häufig: depressive Verstimmung, Depression Gelegentlich: Schlafstörungen Herzerkrankungen Sehr häufig: Herzinsuffizienz Häufig: Bradykardie, Sinusbradykardie, Ödeme (generalisierte, periphere und genitale Ödeme, Beinödeme, Hypervolämie und Flüssigkeitsüberlastung) Gelegentlich: Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz (insbesondere bei Dosissteigerung), AV-Block, Angina pectoris mit Thoraxschmerz Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hypotonie Häufig: Hypertension, orthostatische Hypotension, periphere Durchblutungsstörungen (Kältegefühl in den Extremitäten, periphere Gefäßerkrankungen), Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens bzw. Raynaud-Syndrom, zerebrovaskuläre Ereignisse Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Dyspnoe, pulmonale Ödeme, asthmatische Anfälle (besonders bei prädisponierten Patienten) Selten: verstopfte Nase Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: gastrointestinale Beschwerden mit Symptomen wie Nausea, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie Gelegentlich: Obstipation Selten: Mundtrockenheit Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Anämie Selten: Thrombozytopenie Sehr selten: Leukopenie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Gewichtszunahme und Hypercholesterinämie; Hyperglykämie, Hypoglykämie und Verschlechterung der Blut-Glukose-Einstellung bei Patienten mit bereits bestehendem Diabetes mellitus (siehe Abschnitt 4.4), Diabetes mellitus, Gicht Selten: Anorexie, Gewichtsverlust Augenerkrankungen Häufig: Visusstörungen, Augenreizungen, verringerter Tränenfluss (trockene Augen) Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Verschlechterung der Nierenfunktion (bis hin zum Nierenversagen) besonders bei Patienten mit diffusen vaskulären Erkrankungen und/oder eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4), Miktionsstörungen Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen (nach Absetzen des Arzneimittels reversibel) Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten: allergische Reaktionen (Hypersensitivitätsreaktionen) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urticaria, Pruritus), lichenplanusähnliche Reaktionen, Psoriasis oder psoriasiforme xantheme (wenige Wochen bis zu Jahren nach Behandlungsbeginn), Alopezie 10 Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse). Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: erektile Dysfunktion Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Bronchitis, Pneumonie, Infektionen des oberen Respirationstrakts, Infektionen des Harntrakts Untersuchungen Häufig: Erhöhung von BUN Sehr selten: Anstieg der Serumtransaminasen (ALAT, ASAT und Gamma-GT) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Asthenie (Müdigkeit) Häufig: Schmerzen, Infektionen, Fieber, Grippe-ähnliche Symptome Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Gliederschmerzen, Arthralgie, Arthitis Bei herzinsuffizienten Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit, generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder bestehender Niereninsuffizienz wurde unter Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Herzinsuffizienz ist eine häufig berichtete Nebenwirkung, sowohl bei mit Placebo behandelten, wie auch bei mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5% bzw. 15,4% bei Patienten mit linksventrikulärere Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt). Klasseneffekt: Aufgrund der betablockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus sich manifestiert bzw. ein schon bestehender Diabetes sich verschlechtert und die Blutzuckergegenregulation gehemmt wird. Wie auch bei anderen Betablockern können in seltenen Fällen Erscheinungen wie Verwirrtheit, Alpträume, Halluzinationen und Psychosen auftreten. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Österreich Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5 AT-1200 WIEN Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website: http://www.basg.gv.at/ 4.9 Überdosierung Symptome Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock 11 und Herzstillstand kommen. Es können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und generalisierte Krampfanfälle auftreten. Therapie von Intoxikationen Neben allgemeinen Maßnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der Vitalparameter erfolgen. Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden und mit folgenden Gegenmitteln behandelt werden: Atropin: 0,5 - 2 mg i.v. (bei ausgeprägter Bradykardie). Glukagon: initial 1 - 10 mg i.v., dann 2 - 5 mg/Stunde als Langzeitinfusion (zur Unterstützung der HerzKreislauf-Funktion). Der betablockierende Effekt kann durch Gabe von Sympathomimetika wie Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin, dosiert nach Körpergewicht und Wirkung, antagonisiert werden. Falls eine positiv inotrope Wirkung erforderlich ist, soll die Gabe von Phosphodiesterase-Inhibitoren, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Sofern die periphere Vasodilatation (warme Extremitäten bei Blutdruckabfall) überwiegt, soll Norfenefrin oder Noradrenalin unter ständiger Kontrolle der Durchblutung verabreicht werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Bei Bronchospasmen sollten Beta-2-Sympathomimetika (als Aerosol oder i.v.) oder Aminophyllin i.v. als langsame Injektion oder Infusion verabreicht werden. Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam oder Clonazepam. Hinweis: Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Therapie ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tiefen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmaßnahmen sollten daher bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden. Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysierbar ist. 5. 5.1 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe:: Alpha- und Betablocker, ATC-Code: C07AG02 Carvedilol ist ein Vasodilatator und nicht-selektiver Betablocker. Es reduziert den peripheren Gefäßwiderstand durch eine selektive Alpha-1-Rezeptorenblockade und unterdrückt das ReninAngiotensin-System durch eine nicht-selektive Beta-Blockade. Die Aktivität des Plasma-Renins ist reduziert und Flüssigkeitsretention ist selten. Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Es wirkt wie Propranolol membranstabilisierend. Carvedilol ist ein Racemat aus zwei Stereoisomeren. Im Tiermodell zeigten beide Enantiomere αAdrenozeptor-antagonistische Eigenschaften. Die nicht-selektive Beta1- und Beta2-AdrenozeptorBlockade wird vor allem dem S(-)-Enantiomer zugeschrieben. Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seiner Metabolite konnten sowohl in vitro als auch in vivo in Tierstudien und in vitro in einer großen Anzahl von humanen Zelltypen gezeigt werden. Bei hypertensiven Patienten geht die Blutdrucksenkung nicht wie bei reinen Betablockern mit einer 12 Erhöhung des peripheren Widerstandes einher. Die Herzfrequenz wird leicht gesenkt. Das Schlagvolumen bleibt unverändert. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben erhalten wie auch der periphere Blutfluss unverändert bleibt. Kalte Extremitäten, die oft unter Betablocker beobachtet werden, treten daher selten auf. Carvedilol bewirkt bei Hypertonikern eine Erhöhung der Norepinephrin-Konzentration im Plasma. Bei Patienten mit Angina pectoris hat die Langzeittherapie mit Carvedilol eine antiischämische und schmerzlindernde Wirkung. Hämodynamische Studien zeigten, dass Carvedilol die ventrikuläre Vorund Nachlast reduziert. Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder kongestiver Herzinsuffizienz bewirkte Carvedilol eine günstige Beeinflussung der Hämodynamik, eine Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion und eine Verringerung der Dimensionen. Das Serumlipidprofil oder die Serumelektrolyte werden von Carvedilol nicht negativ beeinflusst. Das Verhältnis zwischen Lipoproteinen hoher Dichte und Lipoproteinen geringer Dichte (HDL/LDL) bleibt erhalten. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Allgemeine Beschreibung. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Carvedilol beträgt ungefähr 25 %. Die maximalen Plasmaspiegel werden nach ca. 1 Stunde erreicht. Zwischen Dosis und Plasmakonzentration besteht eine lineare Korrelation. Bei Patienten mit langsamer Hydroxylierung von Debrisoquin ist die Plasmakonzentration von Carvedilol um das 2-3fache höher als bei schnellen Metabolisierern von Debrisoquin. Die Bioverfügbarkeit wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt, jedoch wird die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration verzögert. Carvedilol ist hoch lipophil. Es wird zu ungefähr 98-99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Verabreichung etwa 60-75 %. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Carvedilol liegt bei 6 bis 10 Stunden. Die Plasmaclearance beträgt etwa 590 ml/min. Die Elimination erfolgt überwiegend biliär. Carvedilol wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden. Ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Carvedilol wird in hohem Ausmaß zu verschiedenen Metaboliten abgebaut, die überwiegend biliär ausgeschieden werden. Carvedilol wird hauptsächlich in der Leber durch Glukuronidierung und Oxidation des aromatischen Rings metabolisiert. Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen drei aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Carvedilol haben die drei aktiven Metabolite nur eine schwache vasodilatierende Wirkung. In präklinischen Studien zeigte sich, dass die beta-blockierenden Eigenschaften beim 4’-HydroxyphenolMetaboliten 13mal stärker sind als bei Carvedilol. Die Konzentrationen der Metabolite sind beim Menschen jedoch ca. 10mal geringer als die Konzentrationen von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind hochpotente Antioxidantien mit einer 30-80mal stärkeren Wirkung als Carvedilol. Pharmakokinetik bei verschiedenen Patientengruppen. Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter beeinflusst; die Plasmaspiegel von Carvedilol sind bei älteren Patienten etwa 50 % höher als bei jüngeren Patienten. In einer Studie an Patienten mit Leberzirrhose erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Carvedilol um das Vierfache, mit fünffach höheren maximalen Plasmaspiegeln und dreifach höherem Verteilungsvolumen als bei gesunden Probanden. Bei einigen Patienten mit Hypertonie und mäßiger (Kreatinin-Clearance 20-30 ml/min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) Niereninsuffizienz wurde eine ca. 40-55%ige Erhöhung der Plasmakonzentration von Carvedilol im Vergleich zu nierengesunden Patienten beobachtet. Die Daten variierten jedoch sehr stark. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit 13 Studien an Ratten und Mäusen mit Dosen bis zu 75 mg/kg und 200 mg/kg (das 38-100fache der Tageshöchstdosis beim Menschen) ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Carvedilol. In-vitro und in-vivo-Tests an Säugern und anderen Tieren ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Carvedilol. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in hohen Dosen ( 200 mg/kg = 100fache der Tageshöchstdosis beim Menschen) führte zu nachteiligen Wirkungen auf Trächtigkeit und Fertilität. Dosen von 60 mg/kg ( 30fache der Tageshöchstdosis beim Menschen) verursachten Wachstums- und Entwicklungsretardierungen des Feten. Embryotoxische Effekte (erhöhte Mortalität nach Implantation des Embryos) traten auf, jedoch kam es bei Dosen von 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg (38-100fache der Tageshöchstdosis beim Menschen) zu keinen Missbildungen bei Ratten und Kaninchen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Saccharose. Laktosemonohydrat. Povidon K25. Hochdisperses Siliciumdioxid wasserfrei. Crospovidon. Magnesiumstearat. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Originalbehältnis aufbewahren. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackung (Al/Al) und Plastik-Behältnis. Packungsgrößen: 10,14, 28, 30, 50, 56, 60, 100 und 250. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Keine besonderen Hinweise. 7. INHABER DER ZULASSUNG Krka Pharma GmbH, Wien Wagramerstr. 4/Bürohaus Top 7 14 1220 Wien 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 6,25 mg: 1-25078 12,5 mg: 1-25079 25 mg: 1-25081 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 6,25 mg: 09.10.2003 / 02.04.2008 12,5 mg: 09.10.2003 / 02.04.2008 25 mg: 09.10.2003 / 02.04.2008 10. STAND DER INFORMATION Dezember 2013 VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT Rezept- und apothekenpflichtig 15
