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Medizinische Fakultät der Universität Duisburg-Essen Aus dem King Faisal Specialist Hospital and Research Centre, Riad, Saudi-Arabien und der Klinik für Pädiatrische Kardiologie Angiographische Wandveränderungen vor und nach Ballondilatation der kongenitalen Aortenisthmusstenose Inaugural–Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin durch die Medizinische Fakultät der Universität Duisburg-Essen Vorgelegt von Gudrun Christhilde Mekle aus Dortmund 2006 Seite - 2 - Dekan: Univ.-Prof. Dr. rer.nat. K.-H. Jöckel 1. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. med A. A. Schmaltz 2. Gutachter: Prof. Dr. med M.O.Galal Tag der mündlichen Prüfung: 12. Juli 2006 Seite - 3 - Einleitung 5 1. Die Aortenisthmusstenose (Koarktation) 6 1.1. 1.2. 1.2.1. 1.2.2. 1.2.3. 1.2.4. 1.3. 1.4. 1.5. 1.5.1. 1.5.2. 1.5.3. 1.5.4. 1.5.5. 1.6. 1.6.1. 1.6.2. 1.6.3. 1.7. Definition und Häufigkeit Historie, Anatomie, Embryologie und Ätiologie Historie Embryologie Anatomie Ätiologie Verlauf Klinisches Erscheinungsbild Diagnostik Elektrokardiogramm (EKG) Röntgen Thorax Echokardiographie MRT (Magnetresonanztomographie) Herzkatheter und Angiographie Therapieoptionen Die operative Intervention Ballondilatation Erweitertes Verfahren Zielsetzung der Arbeit 6 9 9 9 9 12 13 14 15 14 15 16 17 18 19 19 21 22 22 2. Patientengut und Methodik 23 2.1. 2.2. 2.2.1. 2.2.2. Patientengut Methodik Herzkatheteruntersuchung und Angiographie Angiographische Messungen und Beschreibung der Wandveränderungen vor und nach der Ballondilatation 2.2.3. Statistische Analyse der Daten 23 25 25 3. Ergebnisse 41 3.1. 3.2 3.3. 3.2.1. 3.3. Ergebnisse der hämodynamischen Daten Angiographische Gruppeneinteilung Ratios Die Ratio zwischen der Koarktation und dem verwendeten Ballon. Ergebnisse der angiographischen Messungen und der statistischen Analyse der gebildeten Ratios 41 42 43 44 27 40 46 Seite - 4 - 4. Diskussion 51 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. 4.7. 4.8. Hintergrund Prinzip der Dilatation Einsatz der Ballondilatation bei der Aortenisthmusstenose Die vorliegende Studie Unsere Befunde Ausblick für weitere Studien Studienvergleich Schlussfolgerung 51 51 52 55 56 59 60 61 5. Zusammenfassung 63 6. Literaturverzeichnis 64 7. Anhang 76 7.1. 7.2. 7.3. Tabellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis und DATA SHEET 77 78 80 8. Ammerkungen 83 9. Danksagung 84 Seite - 5 - Einleitung Die kongenitale Aortenisthmusstenose ist zwar nicht eine der häufigsten Herzfehler, jedoch im Gegensatz zu anderen Fehlbildungen z.B. mit Hilfe des Verfahrens der Ballondilatation gut behandelbar. Über die Zeit hat sich zudem in mehreren Langzeitstudien gezeigt, daß die Inzidenz von Aneurysmen nach Ballondilatation viel geringer ist als ursprünglich angenommen. Um diesbezüglich eine Aussage machen zu können, untersuchten wir die Angiogramme von 110 Kindern mit einer kongenitalen Aortenisthmusstenose in einem Zeitraum von 10 Jahren, die sich am King Faisal Specialist Hospital & Research Centre (KFSH & RC) in Riad, Saudi Arabien einer Ballondilatation unterzogen hatten. Aufgrund der Vielzahl der Daten und geringer Menge an Aneurysmen änderte sich der initiale Fokus der Arbeit dahingehend, daß die einzelnen Wandveränderungen als solches in ihrer Unterschiedlichkeit in den Mittelpunkt traten. Die einzelnen Wandveränderungen wurden beschrieben und anhand der Klassifizierung eine Gruppeneinteilung vorgenommen. Angiogramme ohne Wandveränderungen bezeichneten wir als die ‚normale’ Gruppe. Des weiteren wurden die Angiogramme der Aorten vermessen und Meßpunkte bestimmt, wobei die Meßpunkte der ‚Normalen’ Gruppe ohne Wandveränderungen’ mit den Meßpunkten der Gruppen mit Wandveränderungen in Beziehung gesetzt wurden. Anhanddessen wollte man zeigen, daß einige der Wandveränderungen vor und nach der Ballondilatation vorhanden waren und sich nicht zwangsläufig zu einem Aneurysma entwickeln mußten. Dies konnte insbesondere für die Gruppe der ‚Vorwölbungen’ gezeigt werden. Jedoch werden noch weitere Studien vonnöten sein, um anhand der Morphologie der Aortenwand weitreichende Aussagen machen zu können. Seite - 6 - 1. Die Aortenisthmusstenose (Koarkation) 1.1. Definition und Häufigkeit Der Begriff ‚Koarkation’ leitet sich von dem lateinischen Wort ‚arctare’ ab und bedeutet: ‚engmachen’. Als Aortenisthmusstenose (Coarctatio aortae) wird eine angeborene Enge zwischen dem distalen Aortenbogen und der Aorta descendens bezeichnet. (Die erworbene Aortenisthmusstenose soll hier unberücksichtigt bleiben). Abbildung 1a: Die angeborene Aortenisthmusstenose. (Schematisch dargestellt.) Seite - 7 - Abbildung 1b: Die angeborene Aortenisthmusstenose. (Angiographisch dargestellt.) Je nach Literatur wird die Inzidenz dieser angeborenen Gefäßfehlbildung mit 6 – 8 % der angeborenen Herzfehler angegeben. Bei alleinigem Vorliegen einer Aortenisthmusstenose liegt das Verhältnis von männlichen und weiblichen Patienten zwischen 2 – 2,5 : 1 . Tritt die Krankheit hingegen im Zusammenhang mit anderen Anomalien auf, stellt man keinen Geschlechterunterschied in der Häufigkeit des Auftretens fest (Amplatz und Moller, 1993). Seite - 8 - Die Aortenisthmusstenose kann im Zusammenhang mit folgenden Herz- und Gefäßfehlbildungen auftreten: die Häufigkeit der einzelnen Fehlbildungen variiert in den einzelnen Quellen: Bikuspidale Aortenklappe 20% - 40% Veränderungen der Mitralklappe 25% - 50% Ventrikelseptumdefekt 28% - 50% Subvalvuläre Aortenstenose 20% - 26% Persistierender Duktus arteriosus 30% - 89% Tubuläre Hypoplasie 57% Transposition der großen Gefäße 1% - 15% Aortenklappenstenose 6% - 10% Tabelle 1: Häufigkeit der einzelnen Fehlbildungen assoziiert mit der Aortenisthmusstenose. (Zahlen aus (Freedom et al., 1997 und Moss und Adams, 1995) Darüber hinaus ist die angeborene Aortenisthmusstenose nicht selten mit intrakraniellen Aneurysmen oder abnormen Circus Willisi Formationen (ca. 3 – 5%) (Moss und Adams, 1995), sowie anderen Gefäßfehlbildungen des Aortenbogens und der Interkostalgefäße (hier insbesondere Kollateralgefäßbildung) vergesellschaftet (Freedom et al., 1997). Zudem findet sich eine Aortenisthmusstenose auch häufig bei dem XO Turner Syndrom (Nora et al., 1970). Seite - 9 - 1.2. Historie, Anatomie, Embryologie und Ätiologie 1.2.1. Historie Laut S. Jarcho (zitiert nach: (Morriss und McNamara, 1990) in: (Garson et al., 1990) wurde die erste anatomische Beschreibung einer angeborenen Aortenisthmusstenose von dem preußischen Anatom Johann Friederich Meckel 1760 vorgenommen (Freedom et al., 1997). Eine der ersten klinischen Beschreibungen der Symptomatik bei einer angeborenen Aortenisthmusstenose findet sich bei Bonnet im Jahre 1903 (Bonnet 1903). Er unterteilte die Aortenisthmusstenose in eine infantile, duktusabhängige und in eine adulte, duktusunabhängige Form (Rothmann 1998). 1.2.2. Embryologie Embryologisch entsteht der Teil der Aorta, der sich isthmusartig verengen kann aus dem linken vierten Aortenbogen, wobei sich nur der Teil des Aortenbogens daraus herleitet, der zwischen der linken Arteria carotis und der linken Arteria subclavia liegt (Nichols et al., 1995). Man vermutet, eine Abnormität in der Entwicklung der Aorta, die üblicherweise zwischen der sechsten bis achten Gestationswoche liegt (Moller und Neal, 1990) 1.2.3. Anatomie Rein anatomisch wird zwischen einer umschriebenen und einer mehr diffusen oder tubulären Form unterschieden. Bei der lokalisierten Form befindet sich die Verengung in unmittelbarer Nähe zum Duktus arteriosus. Wenn sie direkt oberhalb der Einmündung des Duktus beobachtet wird, dann wird sie als präduktal bezeichnet. Liegt sie genau dem Duktus gegenüber, dann spricht man von einer juxtaduktalen Stenose und wenn sich die Enge unterhalb der Einmündung des Duktus befindet, nennt man sie postduktale Aortenisthmusstenose. Seite - 10 - Die im deutschen Sprachgebrauch übliche Bezeichnung der präduktalen Stenose als infantile Koarktation und die der postduktalen Stenose als adulte Form, ist in der anglo-amerikanischen Literatur verlassen worden. Da die meiste verwendete Literatur aus dem anglo-amerikanischen Bereich kommt, verwende ich im folgenden auch die Bezeichnung der präduktalen bzw. Aortenisthmusstenose. Abbildung 2: Die präduktale Aortenisthmusstenose. postduktale Seite - 11 - Abbildung 3: Die postduktale Aortenisthmusstenose. Als weitere eher diffuse Form der Aortenisthmusstenose wird die sogenannte tubuläre Hypoplasie gezählt, bei der ein langstreckiges Segment der Aorta unterhalb des Abgangs der linken Arteria subclavia verengt ist. Seite - 12 - 1.2.4. Ätiologie Die genaue Ätiologie für die Entstehung einer Aortenisthmusstenose ist unbekannt, jedoch werden hauptsächlich zwei Entstehungstheorien diskutiert: Zum einen die Duktusgewebe oder Skoda Theorie, und zum anderen die hämodynamische Theorie. Die erstgenannte Theorie geht von einer Verdickung und Vorwölbung der Media in das Lumen des Gefäßes aus, verursacht durch übriggebliebenes Duktusgewebe, das sich nach der Geburt zusammenzieht und daher die Enge verursacht (sogenannte Skodaische Theorie, nach dem Erstbeschreiber Skoda 1841 und 1855; zitiert nach: (Freedom et al., 1997, S. 899; Moss und Adams, 1995 und Morriss und McNamara, 1990). Dahingegen postuliert die hämodynamische Theorie, daß sich die Aortenisthmusstenose aufgrund von hämodynamischen Störungen im Blutfluß entwickelt, die zu einer Verminderung desselben durch den fetalen Aortenbogen und Isthmus führen. In der fetalen Entwicklung fließen nur etwa 10% des Blutes durch den Isthmus, da der Hauptanteil vom rechten Ventrikel aus über den Ductus arteriosus geleitet wird. (Rothmann 1998) Kommt es nun zu einer zusätzlichen Verminderung des linksventrikulären Blutflusses durch andere Fehlbildungen wie beispielsweise Ventrikelseptumdefekt (VSD), tubuläre Hypoplasie oder Obstruktion der linksventrikulären Ausstrombahn, so kann sich eine Isthmusstenose entwickeln. Insbesondere läßt sich durch diese Theorie möglicherweise die häufige Vergesellschaftung der Koarktation mit anderen Fehlbildungen des Herzens und der Gefäße erklären. Beide Theorien sind jedoch eher unbefriedigend, da sie die auftretenden Symptome nur unzureichend erklären (Moss und Adams, 1995). Seite - 13 - 1.3. Verlauf Ist die Aortenisthmusstenose mit weiteren schwerwiegenden Herzfehlern (z.B. großer VSD, oder Obstruktion des linken Ausflußtraktes) assoziiert, - aber auch manchmal Neugeborene mit isolierter CoA - fallen die Neugeborenen in den ersten Lebenstagen mit akutem Herzkreislaufversagen, Schock und Azidose auf. Ohne Therapie entwickelt sich rasch ein Multiorganversagen mit Nierenversagen und nekrotisierender Enterocolitis. Früher verstarben innerhalb des ersten Lebensjahres zwischen 60 – 90% der erkrankten Kinder an der Aortenisthmusstenose. (Moss und Adams, 1995 und Sohn et al., 1994). Obgleich milde Formen der Koarktation erst zwischen dem zweiten und dritten Lebensjahrzehnt in Form von deutlicher Hypertension der oberen Extremitäten oder mit einem Herzgeräusch auffällig werden können, ist die generelle Lebenserwartung deutlich eingeschränkt, da sich wegen des erhöhten Kraftaufwandes in der Pumpphase des Herzens langfristig eine Hypertrophie des linken Herzens mit Linksherzversagen entwickelt. Eine weitere Spätfolge des arteriellen Hypertonus ist die koronare Herzerkrankung (KHK) mit der Gefahr des letalen Herzinfarktes. Darüberhinaus treten bei Patienten mit einer angeborenen Aortenisthmusstenose gehäuft apoplektische Insulte, Aortenrupturen und intrakranielle Aneurysmablutungen auf. Im Verlauf der Erkrankung finden sich Überlebensraten von 75% bis zum 20. Lebensjahr, 50% bis zum 32. Lebensjahr, 35% bis zum 40. Lebensjahr, 25% bis zum 46. Lebensjahr und 8% bis zum 60. Lebensjahr. (Sohn et al., 1994 und Campbell 1970) Seite - 14 - 1.4. Klinisches Erscheinungsbild Abhängig vom Ausmaß der Stenose und den begleitenden Herzfehlern finden sich klinisch asymptomatische Patienten bis hin zu Kindern im kardiogenen Schock. Bei den Kindern mit relativ wenig Beschwerden wird die Aortenisthmusstenose meist später durch Zufall entdeckt, wenn sie z.B. über Kopfschmerzen oder Nasenbluten infolge des erhöhten Blutdrucks klagen oder der Kinderarzt ein Herzgeräusch wahrnimmt (z.B. ein leises 2–3/6 Systolikum, hörbar zwischen den Schulterblättern, über dem Apex (bei assoziiertem Mitralklappenprolaps) oder über dem Gebiet der Aorta (infolge des arteriellen Hypertonus oder bei bikuspidaler Aortenklappe) (Amplatz und Moller, 1993; Sohn et al., 1994). Bei Neugeborenen und Kindern mit höhergradiger Stenose und begleitenden Herzfehlern kann sich ein Herzversagen langsam oder plötzlich entwickeln, meist initial gekennzeichnet durch Dyspnoe bzw. Orthopnoe und durch einen Infekt des Respirationstrakt ausgelöst. Befinden sich die Kinder im kardiogenen Schock gibt es keine wesentlichen Blutdruckunterschiede zwischen den oberen und unteren Extremitäten und es sind auch keine Herzgeräusche zu hören. Jetzt beobachtet man auch eine periphere Ausschöpfungszyanose, aufgrund der schlechten Sauerstoff (O2) Versorgung des Gewebes. Normalisiert sich das Herzkreislaufsystem, steigt auch der Blutdruck wieder an mit unterschiedlichen Drücken zwischen der oberen und der unteren Extremität. Auch das leise Systolikum hört man wieder zwischen den Schulterblättern. (Amplatz und Moller, 1993) Seite - 15 - 1.5. Diagnostik Um die Verdachtsdiagnose der kongenitalen Aortenisthmusstenose zu bestätigen, werden folgende Untersuchungsverfahren verwendet: 1.5.1. Elektrokardiogram (EKG) Elektrokardiographisch rechtsventrikulären wird bei Hypertrophie, Neugeborenen später meist dann Zeichen der linksventrikuläre Hypertrophiezeichen festgestellt. Bei großem Ventrikelseptumdefekt (VSD) treten im Elektrokardiogramm (EKG) biventrikuläre Hypertrophiezeichen auf. 1.5.2. Röntgen Thorax Im Röntgen Thorax finden sich oft Zeichen eines vergrößerten linken Ventrikels, sowie – vor allem nach dem achten Lebensjahr - eventuelle kaudal gelegene Rippenusuren als Zeichen der dilatierten Interkostalgefäße (Nichols et al., 1995). Seite - 16 - 1.5.3. Echokardiographie Diesbezüglich ist das Verfahren der Echokardiographie aussagekräftiger, denn bei Kindern ist die Aortenisthmusstenose echokardiographisch in der Regel gut zu beurteilen. Wird des weiteren die Dopplerfunktion zu Hilfe genommen, so läßt sich die hämodynamische Relevanz der Koarktation anhand des systolischen und diastolischen Druckgradienten bestimmen (Moss und Adams, 1995; Simpson et al., 1988). Abbildung 4: Echokardiographie einer Aortenisthmusstenose und 2-D&CW Doppler Darstellung. Seite - 17 - 1.5.4. MRT (Magnetresonanztomographie) Sowohl die Magnetresonanztomographie als auch die Computertomographie gewinnen als nicht invasive Untersuchungsmethoden zunehmend an Bedeutung (Bank et al., 1987). Das MRT ermöglicht die Messung der Herzfunktion, die Quantifizierung von Klappen- und Shuntvitien sowie die Untersuchung von Kardiomyopathien (Sandstede et al., 1999) bis hin zu Perfusions- und Vitalitätsdiagnostik am schlagenden Herzen. Sie ist zudem sehr gut zu Verlaufskontrollen nach herzchirurgischen Eingriffen einsetzbar, da dann die Schallbedingungen für eine Echokardiographie meist schwierig werden (Rickers et al., 2001). Abbildung 5: MRT Aortenisthmusstenose. vom Thorax. Die Pfeile markieren eine Seite - 18 - 1.5.5. Herzkatheter und Angiographie Bleiben nach der Diagnostik mit Hilfe von Echokardiographie, Röntgen, NMR, etc. wichtige Fragen offen, insbesondere im Hinblick auf Begleitläsionen des Herzens, so empfiehlt sich die Durchführung einer Herzkatheteruntersuchung mit Angiographie und gleichzeitiger Interventionsmöglichkeit. Hierdurch können die exakte Anatomie der Coarctation, der Zustand des Duktus arteriosus, die Kollateralgefäße sowie weitere Herzfehlbildungen angiographisch dargestellt werden (Moss und Adams, 1995) Abbildung 6: Angiographische Darstellung einer Aortenisthmusstenose. Seite - 19 - 1.6. Therapieoptionen 1.6.1. Die operative Intervention Indikationen zur operativen Arbeitsgemeinschaft der Therapie nach den Wissenschaftlichen Leitlinien der Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) (www.leitlinien.net) sind: Systolischer Druckgradient zwischen oberer und unterer Extremität über 20 mmHg. Geringer Druckgradient bei gut ausgebildetem Kollateralkreislauf oder weit offenem Duktus. Arterielle Hypertonie in der oberen Körperhälfte. Diastolischer Run-off in der Dopplerechokardiographie. Eine relative Kontraindikation ist eine schwere Herzinsuffizienz. Allerdings wird in der Weltliteratur ein systolischer Druckgradient unter 20 mmHg als guter Therapieerfolg bezeichnet. Für die chirurgische Therapie der kongenitalen Aortenisthmusstenose werden im wesentlichen folgende operative Verfahren mit unterschiedlichen Vorgehensweisen eingesetzt: (Thieme 1999; Cohen et al., 1989 und AWMF Leitlinien (http://www.uni-duesseldorf.de )), wobei einige Verfahren verlassen worden sind. Seite - 20 - - Resektion und End-zu-End-Anastomose nach Crafoord und Nylin (1945) (Operative Beseitigung der Stenose (unter möglichst kompletter Entfernung des Ductus Gewebes) und End-zu-End Anastomose der Aorta) (Standard OP im Neugeborenen, Säuglings- u Kleinkindalter) - Subclavian-flap OP nach Waldhausen (1966) (Einnähen der linken Arteria subclavia) - Resektion und Überbrückung durch Protheseninterposition nach Gross (Vorwiegend bei Adoleszenten und Erwachsenen) - Die direkte oder indirekte Isthmusplastik nach Vosschulte (1957) (Vosschulte 1957) (Bei langstreckigen Stenosen durch Kunststoffpatch) - Die Anlage eines Prothesenbypasses - Erweiterte Resektion (‚Extended Resection’). Die OP Letalität ist abhängig vom Lebensalter und dem Vorliegen assoziierter kardialer Fehlbildungen. Bei isolierter Aortenisthmusstenose liegt die Letalität unter 1 %. Bei OP innerhalb der ersten drei Lebensmonate liegt die ReStenosierungs-Inzidenz bei etwa 20-25%. Nach Vollendung des ersten Lebensjahres liegt die Inzidenz bei etwa 5-10%. Eine weitere mögliche Komplikation ist die Paraplegie der Beine infolge einer Hypoperfusion des Rückenmarkes. Die Inzidenz liegt bei etwa 0,4 %. Darüberhinaus können Probleme mit der Armdurchblutung nach einer Waldhausen-Plastik im Säuglingsalter auftreten (Thieme 1999). Grundsätzlich ist eine frühzeitige Korrektur des Defektes das erwünschte Ziel einer Therapie, um Spätfolgen, vor allem die des arteriellen Hypertonus zu vermeiden (Saba et al., 2000). Abzuwägen bleibt hierbei jedoch das Alter (Rao et al., 1994) und die klinische Verfassung des Kindes, sowie mögliche Komplikationen und Spätfolgen. Ein idealer Operationszeitpunkt ist zwischen dem 2. und 5. Lebensjahr, da das Risiko für Komplikationen und Spätfolgen relativ gering sind (unter 6%) (Thieme 1999). Seite - 21 - Im Anschluß an jedwede Behandlung schließen sich regelmäßige Kontrolluntersuchungen durch Kinderkardiologen an, sowie eine medikamentöse Behandlung des eventuell fortbestehenden Hypertonus. Bei Reststenosierung sollte eine erneute invasive Diagnostik mit ggf. Ballondilatation erfolgen (Daehnert et al., 1997; Rao et al., 1996). 1.6.2. Ballondilatation Als zweite Therapiemöglichkeit gesellte sich zur Operation in den letzten 20 Jahren auch die Ballondilatation der Aortenisthmusstenose hinzu (z.B.: (Singer et al., 1982; Finley et al., 1983; Lock et al., 1983; DeLezo et al., 1984; Wren et al., 1987; Rao und Chopra 1991; Galal et al., 1994 und Huggon et al., 1994), nachdem dieses Verfahren 1982 durch J.S.Kan zunächst Anwendung in der Aufdehnung der valvulären Pulmonalstenose gefunden hatte (Kan et al., 1982). (Siehe auch Kapitel 4.1 Hintergrund). Drei Jahre zuvor war in der post-mortem Studie von Sos et al. erstmalig die Möglichkeit der Dilatation einer Aortenisthmusstenose per Ballon demonstriert worden (Sos et al., 1979). Zunächst hatte diese Therapie keinen etablierten Platz neben der Behandlungsmöglichkeit der chirurgischen Intervention. Zum einen fürchtete man die Aneurysmabildung und zum anderen die, gemessen an der OP relativ hohe Restenoserate, die häufig eine erneute Intervention erforderte. (Beekman und Rocchini, 1987) Im weiteren zeitlichen Verlauf fand das Verfahren der Ballondilatation in der Aufdehnung von Reststenosen nach Operation der Aortenisthmusstenose breite Verwendung (Kan et al., 1983; Rao et al., 1990 und Rao 1996). Seite - 22 - 1.6.3. Erweitertes Verfahren In letzter Zeit trat dann wie bei einer Perkutanen transluminalen coronaren Angioplastie (PTCA) vor allem bei Erwachsenen die Stentimplantation hinzu. (Ebeid et al., 1997; Ewert et al., 2005; John et al., 2000 und Burkhard-Meyer et al., 1997). Diese kann bei älteren Kindern und Erwachsenen in geeigneten Fällen die bessere Alternative zur operativen Behandlung sein. Limitierend für die Anwendung ist noch zu erwartendes Wachstum, die Größe des erforderlichen Gefäßzuganges und die Flexibilität derzeit verfügbarer Stents wie in einer Studie mit 26 Patienten zwischen 11 und 54 Jahren aus Leipzig gezeigt werden konnte (Daehnert et al., 2005). In 24 von 26 Fällen gelang die komplette Beseitigung der behandelten Gefäßstenosen; bei der Rekatherisierung von 15 Patienten zeigte sich keine Spätdislokation der Stents, keine Aneurysmaentwicklung und keine Restenosierung. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich in den Studien von Ebeid (Ebeid et al., 1997) , Ewert (Ewert et al., 2005). und John (John et al., 2000) . 1.7. Zielsetzung der Arbeit Im Gegensatz jedoch zu den anderen Veröffentlichungen liegt der Fokus dieser Arbeit nicht primär auf den Langzeitergebnissen, sondern darauf, daß wir versucht haben, die angiographisch sichtbaren Wandveränderungen der CoA vor und nach Angioplastie darzustellen und zu klassifizieren. Dabei beobachteten wir, daß sich die Wandveränderungen stark unterscheiden und generell Probleme bei der qualitativen Unterteilung der einzelnen Wandveränderungen auftauchen. Dies bewog uns, eine möglichst klinisch relevante Aufstellung bzw. Einteilung vorzunehmen, denn diese Differenzierung könnte von ausschlaggebender Bedeutung für den Patienten sein, insofern als daß man aufgrundessen Aussagen über den Erfolg der Ballondilatation im vorhinein treffen könnte. Seite - 23 - 2. Patientengut und Methodik 2.1. Patientengut In einem Zeitraum von ca. 10 Jahren wurden mehr als 110 Kinder mit einer kongenitalen Aortenisthmusstenose in der kinderkardiologischen Abteilung des King Faisal Specialist Hospital in Riad, Saudi Arabien mit dem Verfahren der Ballondilatation behandelt. Da einige Angiographien der Untersuchungen aufgrund des Alters des Materials nicht mehr verwendet werden konnten, wurden insgesamt angiographische Filme von 110 Patienten zur Beurteilung ausgewählt. Von einigen untersuchten Kindern gibt es bis zu fünf Angiographien, d.h. auch follow-up Untersuchungen über mehrere Jahre. Das mittlere Alter der Kinder lag zwischen 0,5 und 192 Monaten. Der Mittelwert lag bei 48,3 Monaten. In dem Bereich kommt die Standarddeviation des Mittelwertes auf 53,5 Monate. Das Gewicht der Kinder, soweit vermerkt, lag zwischen 2,1kg und 63 kg. Der Mittelwert betrug 14,1 kg, die Standarddeviation des Mittelwertes auf 11,9 kg. Kinder mit sehr komplexen Herzfehlern wie ‘Single ventricle’, Transposition der großen Gefäße oder mit einem hypoplastischen Linksherzsyndrom wurden nicht dem Verfahren der Ballondilatation unterzogen. Anzahl der Nachuntersuchungen Von den 110 in die Studie aufgenommenen Kinder wurden 79 einmal und 30 von ihnen ein zweites Mal in unserer Klink nachuntersucht. 8 Kinder wurden ein drittes Mal katheterisiert und 3 der Kinder ein viertes Mal. 41 der Kinder erhielten keine invasive Nachuntersuchung. Seite - 24 - Klinischer Zustand der Patienten Insgesamt wiesen alle behandelten Kinder eine Hypertension der oberen Extremitäten auf und litten unter Herzinsuffizienz. Da einzelne Zahlen nicht wichtig für unseren Fokus waren, sei nur erwähnt, daß sich einige begleitende Fehlbildungen fanden : wie z.B. Aortenstenose, Aorteninsuffizienz, persistierender Ductus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt (VSD) . Allgemeine Untersuchungen vor der Ballondilatation Die Kinder wurden der Behandlung einer Ballondilatation unterzogen, nachdem sie aufgrund von klinischen Symptomen wie Adynamie, Schwäche, Dyspnoe, Zyanose etc. meist in peripher gelegenen Krankenhäusern vorstellig geworden waren. Anschließend wurden sie dann in das King Faisal Spezialist Hospital & Research Centre überwiesen. Hier wurde nach körperlicher Untersuchung mit Hilfe technischer Methoden wie Elektrokardiogramm, Echokardiographie, Rö-Thorax und Kernspintomographie bei allen in die Studie aufgenommenen Kindern die Diagnose einer kongenitalen Aortenisthmusstenose gestellt. Vor der Katheteruntersuchung wurden durch Laborwerte Gerinnungsstörungen, eingeschränkte Nierenfunktion und Entzündungen ausgeschlossen. Grundsätzlich wird nach den kardiologischen Voruntersuchungen wie Elektrokardiogramm, Echokardiogramm und eventuell Herzkatheteruntersuchung gestellt. NMR, die Indikation zur Seite - 25 - 2.2. Methodik 2.2.1. Herzkatheteruntersuchung und Angiographie Die Herzkatheteruntersuchung selbst wurde in standardisierter Form durchgeführt: (Rao 1986; Rao 1991 und Galal et al., 2003). Vor Beginn der Untersuchung erhielten die Kinder und Säuglinge eine gewichtsadaptierte Sedierung ( 0,1 ml/ kg KG einer Routinelösung mit Demerol, Phenergan und Thorazine). Während der Untersuchung wurde bei Bedarf mit Midazolam 0.1mg/kg oder Ketamin 0.5 – 1 mg/kg nachgesteuert. Eine Überwachung der Kreislaufparameter und O2 Sättigung erfolgte kontinuierlich. Eine Intubationsnarkose war nur in seltenen Fällen erforderlich. Bei der eigentlichen Herzkatheteruntersuchung erfolgte zunächst nach Desinfektion und Lokalanästhesie die perkutane Punktion der Vena femoralis, wobei in Seldingertechnik der Katheter (meist 4 - 5 French ) über eine Schleuse unter Bildwandlerkontrolle bis in den Pulmonalarterienhauptstamm vorgeschoben wurde. Hier wurden die Drücke der Arteria pulmonalis und des rechten Herzens (Vorhof und Ventrikel) gemessen. Anschließend wurde ebenfalls in Seldinger Technik die Arteria femoralis mit einem 4 - 5 French Pigtail oder Multipurpose Katheter punktiert und mit dessen Hilfe werden die Drücke in der Aorta ascendens und descendens und im linken Ventrikel gemessen. Dabei wurde die Aorta nach Kontrastmittelgabe und unter Bildwandlerkontrolle in zwei Projektionen AP (anterior-posterior) und LAO (left anterior oblique) dargestellt. Zur Wahl der notwendigen Ballongröße wird der Durchmesser des Katheterschaftes als Orientierung genommen und mit dessen Hilfe wird der wahre Durchmesser der Aorta descendens in Höhe des Diaphragmas gemessen und ermittelt. Dieser Durchmesser sollte aufgrund der Gefahr einer Aortenruptur nicht überschritten werden (Rao 1983; Rao 1986 und Rao 1988). Seite - 26 - Intervention In den Angiographiekatheter wird ein flexibler Draht eingeführt, über den nach Entfernen des Angiographiekatheters der Ballonkatheter eingebracht wird. Ist dieser über der Stenose plaziert, wurde der Ballon mit einer Mischung aus Kochsalz und Kontrastmittel in einem Verhältnis von 3:1 auf ca. 3 - 8 atü inflatiert und die Stenose 5 - 10 sec. lang dilatiert. Nach erneutem Katheterwechsel wurde mittels Cineangiographie der Dilatationserfolg anhand des Verlaufs der poststenotischen Druckverhältnisse begutachtet. Zu keiner Zeit sollte die dilatierte Stelle mit einem Draht passiert werden, um das Auftreten einer Aortendissektion zu vermeiden. Dies war auch bei keinem der Patienten der Studie der Fall. Zu keiner Zeit wurde mit dem Katheter über der dilatierten Stelle manipuliert (Ray et al., 1992). Nach erfolgter Dilatation und Angiographie wird anschließend durch den Rückzug des Katheters der Druckgradient über der dilatierten Enge ermittelt und schließlich der Katheter entfernt und ein Kompressionsverband über der Punktionsstelle angelegt. In den meisten Fällen können die Kinder einige Stunden nach dem Eingriff entlassen werden. In bezug auf die Komplikationen nach dem Eingriff der Ballondilatation haben wir uns auf die Bildung von Aneurysmen beschränkt. Seite - 27 - 2.2.2. Angiographische Messungen und Beschreibung der Wandveränderungen vor und nach der Ballondilatation Gruppeneinteilung anhand der Angiogramme Zunächst wurden die Cine-Angiogramme aller behandelten Kinder vor und nach der Dilatation durchgesehen. Einige der Filme konnten aufgrund des Alters des Materials nicht mehr verwendet und andere nicht aufgefunden werden. Insgesamt wurden angiographische Filme von 110 Patienten zur Beurteilung ausgewählt. Die Cine-Angiogramme der Katheteruntersuchungen wurden als Grundlage genommen. Diese wurden in anterior-posterior (AP) und lateraler Position (LAO) sorgfältig durchgesehen, durchgepaust und anschließend vermessen. Bei der Durchsicht aller Angiogramme fielen unterschiedliche Wandveränderungen auf. Diese wurden der Morphologie nach kategorisiert, wobei versucht wurde, Definitionen zu erarbeiten, anhand derer eine Gruppenzuordnung vorgenommen wurde. Name der Gruppe Definition ALL Alle Patienten Aneury Gruppe der Aneurysmen Duct Erneute Öffnung des Ductus arteriosus Irregu Unregelmäßigkeit an der Aorteninnenwand Nbulge Neu entstandene Ausbeulung der Wand Tear Erheblicher Einriß der Außenwand der Aorta u. Eine unregelmäßige Vorwölbung Normal Gruppe der ‘Normalen‘ ohne Wandveränderungen außer der Coarctation Coanorm Alle Patienten abzüglich der Gruppe der ‘Normalen‘ Change Gruppe der Aneurysmen und der Einrisse (inklusive der unregelmäßigen Vorwölbungen) Norbul Gruppe der Normalen, der neuen Ausbeulungen und der Aortenunregelmäßigkeiten Tabelle 2: Gruppeneinteilung nach Durchsicht der Angiogramme. Seite - 28 - Differenzierung der verschiedenen Wandveränderungen: 1. Gruppe der ‚NORMALEN’ Angiogramme ohne Wandveränderung außer der aufgeweiteten Aortenisthmusstenose. Die Aortenwand stellt sich glatt berandet ohne Irregularitäten dar. Abbildung 7: Beispiel aus der Gruppe der NORMALEN (Angiogramme ohne Wandveränderungen). Seite - 29 - 2. Gruppe der ANEURYSMEN Als Aneurysma bezeichneten wir eine sackähnliche Vorwölbung oder fusiforme (spindelförmige) Dilatation mit mehr als 50% des Durchmessers der Aorta descendens. Abbildung 8: Beispiel aus der Gruppe der ANEURYSMEN. Seite - 30 - 3. Gruppe der VORWÖLBUNGEN (BULGE) Eine schmale Vorwölbung entweder anterior/posterior medial oder lateral vor oder hinter der Coarctation vor oder nach der Abbildung 9: Beispiel aus der Gruppe der VORWÖLBUNGEN. Ballondilatation. Seite - 31 - 4. Gruppe der AORTENEINRISSE (TEAR) Ein Einriß der Intima und Wandschaden innerhalb der allgemeinen Kontur der Aorta . Abbildung 10: Beispiel aus der Gruppe der AORTENEINRISSE . Seite - 32 - 5. Gruppe des DUCTALEN DIVERTIKULUMS Umschriebene Tasche an der Stelle der Duktusampulle. Abbildung 11: Beispiel aus der Gruppe des DUCTALEN DIVERTICULUMS. Seite - 33 - 6. Gruppe der AORTENUNREGELMÄßIGKEITEN (IRREGULARITIES) Ausgeprägter Einriß der Intima außerhalb der Aortenkontur. Abbildung 12: Beispiel AORTENUNREGELMÄSSIGKEITEN. aus der Gruppe der Seite - 34 - 7. Gruppe des NEUEN DUCTUS ARTERIOSUS Ein mit kontrastmittelgefüllter PDA mit Links-Rechts-Shunt nach Ballondilatation (von der Aorta zur Pulmonalarterie). Abbildung 13: Beispiel aus der Gruppe des NEUEN DUCTUS ARTERIOSUS. Seite - 35 - Meßpunkte an allen Angiogrammen In Anlehnung an die Studie von Rao (Rao and Carey 1989) über das Remodeling der Aorta, in der er fünf Punkte der Aorta als Ausgangspunkt für seine Überlegungen genommen hatte, erfolgte die Abmessung von als relevant erachteten Abschnitten der Aorta wie die aszendierende Aorta, die Koarktation, die deszendierende Aorta in Höhe des Diaphragmas und zusätzlich der Aortendurchmesser am Aortenbogen (Transverse Arch). Zudem wurden noch der Isthmus high (Messung des Isthmus unterhalb der linken Arteria subclavia) und der Isthmus low abgemessen. Dieser letztgenannte Meßpunkt wurde folgendermaßen bestimmt: Zunächst maßen wir den Abstand zwischen der Koarktation und dem Isthmus high. Anschließend berechneten wir 20 % dieses Abstandes und setzten den Isthmus high bei einem Fünftel des Abstandes oberhalb der Koarktation fest. Die Meßpunkte sind noch mal tabellarisch aufgeführt und in der folgenden Beispielzeichnung dargestellt: ASC AO Ascendierende Aorta Messung proximal der Arteria brachiocephalica TRANS ARCH Aortenbogen Messung zwischen der linken Arteria carotis u. der linken Arteria subclavia ISTHMUS HI(GH) Messung des Isthmus direkt unterhalb der linken Isthmus (hoch oberhalb der Arteria subclavia Koarktation angesetzt) ISTHMUS LO(W) Isthmus (tief angesetzt, oberhalb der Koarktation) Messung bei 20% des Abstandes zwischen der Aortenisthmusstenose u. dem Isthmus high oberhalb der Koarktation COARCTATION Aortenisthmusstenose Messung des engsten Durchmessers der Aortenisthmusstenose DESC(ENDING) AO(RTA) Descendierende Aorta Messung des Aortendurchmessers 20% unterhalb der Aortenisthmusstenose DESC(ENDING) AO(RTA) DIA(PHRAGMA) Descendierende Aorta am Diaphragma Auf der Höhe des Diaphragmas gemessen Tabelle 3: Angiographische Meßpunkte. Seite - 36 - Beispielzeichnung mit den Meßpunkten Abbildung 14: Die verschiedenen Messpunkte an jedem Angiogramm. Seite - 37 - BEISPIEL So finden sich z.B. für das Angiogramm des Patienten Nr. 269586 aus der Gruppe der Vorwölbungen folgende Werte: Zunächst wurden die sieben Meßpunkte (Asc. Ao., Trans Arch, Isthmus high and low, Koarktation, Desc Ao und Desc Ao Diaphr.), inclusive Katheter- und Ballongröße, sowohl in der AP als auch in der LAT Ansicht vor und nach der Dilatation ausgemessen und notiert: Measured Diameter: AP LATERAL Before After Before After cath 4 4 6 6 Asc Ao 23 22 29 29 Trans arch 13 13 15 10,5 Isth Hi 13 17 14 14 Isth lo 9 11 13 14 Coact 5 8 6 12 Desc Ao 15 15 18 17 Desc Ao Dia 18 18 22 24 Die berechneten Ratios der verschiedenen Meßpunkte an der Aorta Um die Veränderungen der Aortenwand weiterhin einzugrenzen und eventuell Rückschlüsse auf die Ursachen zu ziehen, wurden die ausgewählten Aortendurchmesser in Bezug zum verwendeten Ballonkatheter gesetzt, um dadurch ein ‚’Verhältnis’, eine Ratio, zu erhalten. Seite - 38 - Auf unser Beispiel übertragen, heißt das, daß wir mit den sieben Meßpunkten (Asc. Ao., trans Arch, Isthmus high and low, Koarktation, Desc Ao und Desc Ao Diaphr.) und dem Ballon jeweils eine Ratio bildete. Dies sollte die einzelnen Daten vergleichbarer machen. Es ergaben sich für das Beispielangiogramm (Patient 269586) folgende Werte: RATIOS AP LATERAL Asc Ao / balloon 0,6 0,7 Transv Arch / balloon 1,1 1,4 Isth hi / balloon 1,1 1,5 Isth lo / balloon 1,6 1,7 Coarct / balloon 2,9 3,6 Desc Ao / balloon 1,0 1,2 Desc Ao Dia / balloon 0,8 1,0 All diese Berechnungen wurden für jedes einzelne Angiogramm durchgeführt und auf einem eigens dafür entwickelten DATA SHEET (siehe Anhang) notiert. Die Daten einer Gruppe wurden gemäß ihrer Gruppenzugehörigkeit in einer Datei zusammengefaßt. Seite - 39 - Ausgewählte Ratios In der Arbeit von Hornberger, Weintraub, Sahn et alii (Hornberger et al., 1992) in der sie echokardiographische Messungen an fötalen Aorten durchführten, wird auf die Bedeutung des Aortenbogens (Transverse Arch) für die eventuelle Entwicklung von Herzfehlern hingewiesen. Zudem berichtete Rao in seiner Arbeit über die Risikofaktoren für eine Rekoarktation insbesondere über die Bedeutung des Isthmus low (Rao und Koscik, 1995) Da wir ebenfalls die Meßpunkte des Aortenbogens (Transverse Arch) und des Isthmus low (Hornberger et al., 1992) und (Rao und Carey, 1989) als am ehesten aussagekräftig im Hinblick auf einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den als ‚Normal’ bezeichneten Aorten und den Aorten mit Wandveränderungen ansahen, wählten wir sie für die statistische Analyse aus (Galal et al., 2003). In einem weiteren Schritt wurden dann die Meßpunkte des Aortenbogens (Transverse arch) und der des Isthmus low in bezug zur Deszendierenden Aorta direkt oberhalb des Diaphragmas, an der Stelle ihres größten Durchmessers gesetzt. Zusätzlich nahmen wir die Ratios vor und nach der Ballondilatation in die statistische Analyse auf. Seite - 40 - Folgende Messungen wurden für die Statistik ausgewählt: - Ratio Ballon/Transverse arch (Das Verhältnis des Ballonkatheters zum Aortenbogen) - Ratio Transverse arch/DAD/Ap/before (Das Verhältnis des Aortenbogens zu der Descendierenden Aorta in der anterior-posterior Projektion, vor der Dilatation) - Ratio Tranverse arch/DAD/Ap/after (Das Verhältnis des Aortenbogens zu der Descendierenden Aorta in der anterior-posterior Projektion, nach der Dilatation) - Ratio Isthmus low/DAD/Ap/before (Das Verhältnis des niedrig gelegenen Isthmus zu der Deszendierenden Aorta in der anterior-posterior Projektion, vor der Dilatation) - Ratio Isthmus low/DAD/Ap/after (Das Verhältnis des niedrig gelegenen Isthmus zu der Deszendierenden Aorta in der anterior-posterior Projektion, nach der Dilatation) All diese Berechnungen wurden für jedes einzelne Angiogramm durchgeführt und die Daten gemäß der Gruppenzugehörigkeit in einer Datei zusammengefaßt. In der anschließenden statistischen Untersuchung sollte dann gezeigt werden, ob sich ein signifikanter Unterschied zwischen den als ‚’NORMAL` (Gruppe ohne Wandveränderungen nach der Ballondilatation) bezeichneten Angiogrammen, und den anderen Gruppen mit Wandveränderungen ableiten ließ. 2.2.3. Statistische Analyse der Daten Um zu prüfen, ob es einen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe der ‚Normalen’ (d.h. ohne sichtbare Wandveränderungen) und den einzelnen Gruppen mit den verschiedenen Wandveränderungen (z.B. ’tear’, ’aneurysm’, ’bulge’ etc.) gibt, wurde der Wilcoxon Rangsummentest für ungleiche Stichproben angewandt. Dieses Verfahren wurde deshalb ausgewählt, da die einzelnen Stichproben, sprich Gruppen mit Wandveränderungen eine sehr unterschiedliche Gruppenstärke nämlich zwischen 5 und 41 aufweisen. Seite - 41 - 3. Ergebnisse 3.1. Ergebnisse der hämodynamischen Daten Sofortergebnisse Der systolische Gradient im Bereich der Coarctation lag vor der Untersuchung im Mittel bei 44,5 mmHg (Spannweite 10 mmHg und 100 mmHg). Nach der Ballondilatation waren die systolischen Drücke der Coarctation auf 0 mm bis 68 mmHg gefallen und lagen im Mittel bei 13,5 mmHg. Die benutzten Ballongrößen variierten zwischen 4 und 18 French, im Mittel 8 French. Die durchschnittliche Untersuchungszeit betrug zwischen 38 und 162 min, im Mittel 90 min. Bei den Kindern, die ein Aneurysma entwickelten oder einen Einriß der Intima erlitten, betrug die Untersuchungszeit 116 bis 162 Minuten, bzw. für die ‚Tear’ (Einriß) Gruppe 120 bis 162 Minuten. Die Durchleuchtungszeit variierte zwischen 3,4 und 40 Minuten. Komplikationen In bezug auf die Komplikationen haben wir uns nur auf die Anzahl der Aneurysmen in unserer Studie beschränkt. Bei fünf der hundertzehn Kinder, die sich der Ballondilatation unterzogen, wurde eine Aneurysmabildung nachgewiesen. Nachbeobachtungszeit Die Follow-up Zeit betrug zwischen drei und hundert Monaten. 79 der 110 Kinder wurden erneut angiographiert, wobei 22 von ihnen aufgrund einer Re-CoA erneut ballondilatiert wurden. Eine weitere Follow-Up Untersuchung konnte bei 30 dieser Kinder durchgeführt werden und bei 8 Kindern eine dritte Angiographie. Schließlich wurden 3 Kinder zum 4. Mal vorstellig. Diese Kinder wurden insgesamt dreimal ballondilatiert in einem Zeitraum von 5 Jahren. Einige der Kinder konnten nicht nachuntersucht werden, da sie als sogenannte ‘desert wanderer’ in der Wüste leben und daher nicht zur Nachuntersuchung Seite - 42 - erschienen. Keines der Kinder, die in diese Untersuchung aufgenommen wurden, war vorher operiert worden. 3.2. Angiographische Gruppeneinteilung Nachdem die Angiogramme alle gesichtet und die von 110 Kindern (aufgrund der Materialbeschaffenheit) ausgewählt wurden, teilten wir die Angiogramme in die unter 2.2.2 beschriebenen Gruppen ein. Die folgende Tabelle gibt die zahlenmäßige Größe der einzelnen Gruppen an: Name der Gruppe Definition Anzahl der Patienten ALL Alle Patienten 110 Aneury Gruppe der Aneurysmen 5 Duct Erneute Öffnung des Ductus arteriosus 9 Irregu Unregelmäßigkeit an der Aorteninnenwand 8 Nbulge Neu entstandene Ausbeulung der Wand 41 Tear Erheblicher Einriß der Außenwand der Aorta u. Eine unregelmäßige Vorwölbung 7 Normal Gruppe der ‘Normalen‘ ohne Wandveränderungen außer der Coarctation 37 Coanorm Alle Patienten abzüglich der Gruppe der ‘Normalen‘ 73 Change Gruppe der Aneurysmen und der Einrisse (inklusive der unregelmäßigen Vorwölbungen) 12 Norbul Gruppe der Normalen, der neuen Ausbeu- 86 lungen und der Aortenunregelmäßigkeiten Tabelle 3: Gruppeneinteilung und Anzahl der Patienten jeder einzelnen Gruppe nach der Ballondilatation. Seite - 43 - 3.3. Angiographische Befunde vor und nach der Dilatation Bei der Auswertung der Angiogramme fanden wir heraus, daß bei 36 der 110 Kindern (30,5 %) schon vor der Ballondilatation Vorwölbungen (‚Bulges’) und bei 2 Kindern eine unregelmäßige Vorwölbung (‚Irregular Protuberance’) gesehen werden konnten. Bei vier von ihnen kam es nach der Ballondilatation zur Wiedereröffnung des Duktus, so daß sie in die Gruppe des Duktus eingeordnet wurden. Jeweils eine der Aorten veränderten sich nach der Intervention so, daß eine Aorta einen Einriß (‚Tear’) aufwies und eines der Kinder sogar ein Aneurysma entwickelte, so daß sie den spezifischen Gruppen zugewiesen wurden. Seite - 44 - 3.4. Ratios 3.4.1. Die Ratio zwischen der Koarktation und dem verwendeten Ballon. Um der Frage nachzugehen, ob das Verhältnis zwischen der Größe der Koarktation und des verwendeten Ballons, eine Aussage hinsichtlich der Aneurysmenbildung oder Entstehung anderer Wandveränderungen macht, betrachteten wir die diesbezüglichen Ratios. Es fanden sich für die einzelnen Guppen mit den verschiedenen Wandveränderungen folgende zahlenmäßige Zuordnungen der Ratios Koarktation/Ballon >1,1, zwischen 0,9 und 1,1 und < 0,9: Ratio Gruppen Irregul Aneurysma Ductus Tear Nbulge >1.1 3 4 9 0 0 >0.9 u 3 0 0 0 4 2 1 0 5 22 <1.1 <0.9 Tabelle 4: Anzahl der Angiogramme der Gruppen mit Wandveränderungen, unterteilt in die einzelnen Ratios von Koarktation und Ballongröße. Seite - 45 - In der Gruppe ‚’Normal’, also ohne Wandveränderungen fanden sich folgende Ergebnisse: Ratio Normal >1.1 14 >0.9 u. 8 <1.1 <0.9 7 Tabelle 5: Anzahl der Angiogramme der ‚Normalen’ Gruppe, unterteilt in die einzelnen Ratios von Koarktation und Ballongröße. Die Ergebnisse der Gruppen der Aneurysmen und des neu eröffneten Ductus zeigen, daß das Verhältnis des Ballons zu der Coarctation (Ratio > 1.1) schon eine deutliche Rolle spielt hinsichtlich gravierender Wandveränderungen wie beispielsweise Aneurysmen. Allerdings müssen noch andere Faktoren eine Rolle spielen, denn in der Gruppe ohne Wandveränderungen (Normal) hatte mehr als ein Drittel der Gruppe (14 von 39) auch eine hohe Ratio (> 1.1). Seite - 46 - 3.5. Ergebnisse der angiographischen Messungen und Analyse der gebildeten Ratios Es wurden folgende Ratios = Verhältnisse gebildet (siehe 2.2.2): Ratio Ballon/Transverse arch (Das Verhältnis des Ballonkatheters zum Aortenbogen) Ratio Transverse Arch/DAD/AP/before (Das Verhältnis des Aortenbogens zu der Deszendierenden Aorta in der anterior-posterior Projektion, vor der Dilatation) Ratio Transverse arch/DAD/AP/after (Das Verhältnis des Aortenbogens zu der Deszendierenden Aorta in der anterior-posterior Projektion, nach der Dilatation) Ratio Isthmus low/DAD/AP/before (Das Verhältnis des niedrig gelegenen Isthmus zu der Deszendierenden Aorta in der anterior-posterior Projektion, vor der Dilatation) Ratio Isthmus low/DAD/AP/after (Das Verhältnis des niedrig gelegenen Isthmus zu der Deszendierenden Aorta in der anterior-posterior Projektion, nach der Dilatation) Seite - 47 - Diese fünf Ratios von jeweils einer Gruppe wurden in einer Tabelle zusammengefaßt. Ballon/ Tranverse Arch Transv Arch/ DAD Transv Arch/ DAD Isthmus low/ DAD Isthmus low/ DAD AP/before AP/after AP before AP after M 1,1 M 0,86 M 0,78 M 0,6 M 0,63 St 0,25 St 0,29 St 0,28 St 0,17 St 0,8 Aneurysma M 1,2 M 0,93 M 1,34 M 0,95 M 0,79 St 0,3 St 0,38 St 1,2 St 0,47 St 0,15 M 1,28 M 0,87 M 0,75 M 0,67 M 0,72 St 0,22 St 0,33 St 0,29 St 0,19 St 0,19 M 1,1 M 0,83 M 0,80 M 0,7 M 0,76 St 0,39 St 0,17 St 0,14 St 0,14 St 0,11 Bulge (New) M 1,04 M 0,88 M 0,84 M 0,68 M 0,67 St 0,27 St 0,26 St 0,3 St 0,29 St 0,16 M 0,96 M 0,88 M 0,85 M 0,70 M 0,68 St 1,2 St 0,19 St 0,16 St 0,38 St 0,23 M 1,04 M 0,86 M 0,87 M 0,67 M 0,7 St 0,27 St 0,25 St 0,37 St 0,3 St 0,17 Normal Ductus Irregularity Tear Coanorm Tabelle 6: Mittelwerte und Standardabweichung der fünf bestimmten Ratios ermittelt für die einzelnen Gruppen. (M =Median, St =Standardabweichung) Seite - 48 - Diese Ratios von der Gruppe der Normalen Aortenisthmusstenosen wurden mit den Ratios der jeweiligen Gruppe mit Wandveränderungen nach Ballondilatation (also z.B. mit der Gruppe der Aneurysmen oder der Gruppe mit Intimaeinriß (Tear) etc.) in Beziehung gesetzt mit Hilfe des Wilcoxon Rangsummentest für ungleiche Stichproben. Daraus ergaben sich die folgenden Ergebnisse: Gruppen Normal Normal Normal Normal Normal der Ratio Ratio Ratio Ratio Ratio Wand- Transverse Transverse Isthmus Isthmus veränderun Ballon/ Arch/ Arch/ Low/ Low/ gen Transverse DAD DAD DAD DAD Arch AP AP AP AP Before After Before After NorRtrarDb NorRtrarDa NorRistDb NorRistDa P<0,5469 p<0,06523 p<0,01393 p<0,07198 NorRtrar Aneurysma p<0,5546 Ductus p<0,06038 P<0,9858 p<0,686 p<0,2622 p<0,1956 Irregularity p<0,8094 P<0,7092 p<0,297 p<0,08219 p<0,07591 P<0,254 p<0,2681 p<0,3408 p<0,2563 Bulge (New) p<0,327 Tear p<0,1781 P<0,4653 p<0,1483 p<0,7475 p<0,546 Coanorm p<0,2044 P<0,3813 p<0,0616 p<0,09768 p<0,1043 Tabelle 7: Die mit dem Wilcoxon Rangsummentest für ungleiche Stichproben errechneten p Werte der ‚Normalen’ Gruppe in bezug zu den Ratios der Gruppen mit Wandveränderungen. (Werte immer: p kleiner als). Seite - 49 - Abkürzungen der Tabelle: DAD Descending Aorta Diameter AP Anterior-Posterior Projektion Before Before = vor der Ballondilatation After After = nach der Ballondilatation NorRtrar Normal Ratio Transverse arch NorRtrarDb Normal Ratio Transverse arch /Descending Aorta before NorRtrarDa Normal Ratio Transverse arch /Descending Aorta after NorRist Db Normal Ratio Isthmus low /Descending Aorta before NorRistDa Normal Ratio Isthmus low /Descending Aorta after Die Werte für p aus dem Rangsummentest für ungleiche Stichproben zwischen den Normalen Angiogrammen und den einzelnen Gruppen mit den Wandveränderungen zeigen Werte, die auf einen Trend hinweisen für die Gruppe der Aneurysmen und für die zusammengefaßte Gruppe aller Wandveränderungen (Coanorm) In der Gruppe der Aneurysmen ist der Wert für p gemessen am Isthmus low statistisch mit kleiner als 0,01393 eindeutig signifikant. Am Transverse Arch findet sich für p ein Wert von kleiner als 0,06523. Im Vergleich der Normalen Gruppe zu den Gruppen mit den anderen Wandveränderungen finden sich für den Vergleich zur Duktus Gruppe Werte für p von kleiner als 0,060308, für die Irregularity Gruppe Werte für p von kleiner als 0,07591 und 0,08219, womit ein deutlicher Trend angegeben wird. Für die Gruppen der Einrisse (Tear) und Vorwölbungen (Bulges) finden sich hingegen Werte für p, die statistisch keine Signifikanz aufweisen. Seite - 50 - Wie wir aus der statistischen Analyse entnehmen können, ist der Wert für p bei den Duktus, Irregularity und der Aneurysmen Gruppen statistisch relevant und somit hat die Ratio des Ballons/Transverse Arch und des Isthmus low/Descending Aorta einen Einfluß auf die Wandveränderungen. Leider läßt sich dieser Trend nicht für alle Gruppen mit Wandveränderungen und auch nicht für alle bestimmten Ratios zeigen. Auf der anderen Seite ist uns bei dieser Arbeit klar geworden, daß ein großer Teil der Patienten (91,3 Prozent) schon vor der Ballondilatation Wandveränderungen hatten. Daher müßten diese eventuell vorliegenden Wandveränderungen vor dem Eingriff der Ballondilatation berücksichtigt werden, bevor man Wandveränderungen post dilatationem untersucht und als Aneurysma ausweist. Uns war es daher wichtig, herauszuarbeiten, daß es schon vor der Ballondilatation verschiedene Wandveränderungen gab, die sich trotz des Eingriffs der Ballondilatation nicht zu einem Aneurysma entwickelten. Zudem konnte durch die lange Zeit der Nachuntersuchung bei einigen Kindern gesehen werden, daß sich die Aortenwand im Laufe des Wachstums gut remodeliert und sich Einrisse z.B. der Intima (Gruppe Tear) wieder schließen und in Folgeuntersuchungen nicht mehr nachweisbar sind (McCrindle et al., 1996 und Sohn et al., 1994). Seite - 51 - 4. Diskussion 4.1. Hintergrund Das Verfahren der Ballondilatation wurde erstmals von Grüntzig und seinen Kollegen Mitte der siebziger Jahre angewandt (Gruentzig und Hopff, 1974), nachdem 10 Jahre zuvor Dotter und Judkins erstmals über die Dilatation arterieller Verschlüsse mittels Plastik oder Metall Dilatatoren berichtet hatten (Dotter und Judkins, 1964). Grüntzig modifizierte das Verfahren, indem er es auf Ballonkatheter übertrug (Gruentzig, Hopff, 1974 und Gruentzig et al., 1979). 4.2. Prinzip der Dilatation und mögliche Wandveränderungen Das Prinzip der Ballondilatation besteht darin, mittels eines Ballonkatheters ein verengtes Gefäß aufzudehnen, um damit einen höheren Blutdurchfluß wiederherzustellen und das nachliegende Gewebe besser zu versorgen. Die dabei entstehende Verletzung der innersten Gefäßwand (Intima) sollte möglichst kontrolliert ablaufen und tiefere Einrisse, bis in die weiteren Gefäßwände wie die Media oder Adventitia hinein, vermieden werden (Mann et al., 2001). Aus diesem Grund folgt man einem bestimmten Procedere (siehe auch Kapitel 3.2 Methodik), um die Schäden an der Gefäßwand durch die Ballondilatation so gering wie möglich zu halten (Rao 1983; Rao 1986 und Ray et al., 1992). Unmittelbar nach Anwenden der Ballondilatation finden sich oft enorme Wanddeformierungen, die sich jedoch im Verlauf häufig zurückbilden beziehungsweise remodeliert werden. Wie Sohn, Sahn et al. in ihrer Studie (Sohn et al., 1994) und Ino, Kishiro et al. (Ino et al., 1998) mit intravaskulärem Ultraschall zeigen konnten (noch deutlicher als durch Angiographie) finden sich unmittelbar nach der Dilatation der CoA eine hohe Inzidenz von Einrissen der Intima und Dissektionen. Diese sind aber nicht notwendigerweise mit Aneurysmabildung verbunden. Viele schrumpfen und sind in der Follow-up Untersuchung nicht mehr nachweisbar. Mit einer noch invasiveren Methode als dem intravaskulärem Ultraschall, nämlich der Exzidierung von Isthmuselementen ließ sich in einer Studie von Meyer et al. Seite - 52 - (Meyer et al., 1997) des Herzzentrums in Berlin bei 6 von 71 Kindern folgendes zeigen: Zum einen fand man wie erwartet Duktusgewebe in der Aortenisthmusstenose und zum anderen sah man kurz nach der Dilatation der Stenose typischerweise verschieden tiefe Einrisse in der Intima und der Media. Darüberhinaus konnten reparative Vorgänge mit Zellproliferation, Wandverdickungen sowie Endothelialisierung im weiteren zeitlichen Verlauf beobachtet werden. Es fanden sich keine Dissektionen, Aneurysmen oder Rupturen. Auch Rao wies in seiner Arbeit (Rao und Carey, 1989) darauf hin, daß sich in den Follow-up Untersuchungen der behandelten Kinder ein gutes Remodeling und eine Normalisierung des Blutflusses durch die ballondilatierte Aorta finden ließen. Unerwünscht ist die Entstehung von Aneurysmen. Um eventuell schon vor der Dilatation bestehende Wandveränderungen von Aneurysmen zu unterscheiden, ist es daher unabdingbar, die Gefäße vor und nach der Ballondilatation angiographisch darzustellen. 4.3. Einsatz der Ballondilatation bei der Aortenisthmusstenose Zunächst mit Skepsis betrachtet, fand dieses Verfahren jedoch unaufhaltsam breite Anwendung. Heutzutage ist es in der modernen Kardiologie nicht mehr wegzudenken. In den achtziger Jahren wurde diese Methode in bezug auf die Aortenisthmusstenose zuerst für die Aufweitung von Reststenosen nach operativer Korrektur benutzt (Siblini et al., 1998) und (Kan et al., 1983). Später wurde das Verfahren der Ballondilatation zunehmend auch als Primärintervention der nativen Aortenisthmusstenose eingesetzt (Labadidi 1983). Die Entwicklung sehr kleiner Katheter ermöglichte dann auch die Behandlung von Säuglingen und Kleinkindern mit dieser Verfahrenstechnik (Schamberger und Lababidi, 1998; Ovaert et al., 2000 und Redington et al., 1990). Inzwischen existieren auch einige Publikationen, die über mittel- und langfristige Erfolge der Ballondilatation der Aortenisthmusstenose berichten. (Fletcher et al., 1995; Galal Seite - 53 - et al., 1990; Lababidi 1992; Rao, Chopra et al., 1990; Rao, Najjar et al.,1989; Rao, Galal, Smith et al., 1996 und Morrow et al., 1988). So fand Fletcher in seiner Studie heraus, daß bei 93 von 102 Patienten, also bei 91,2% ein sofortiger Dilatationserfolg der Aortenisthmusstenose nach Ballondilatation gesehen werden konnte (Fletcher et al., 1995). Und 77% der Kinder und jungen Erwachsenen blieben mit ihrem Blutdruck in den Follow-up Untersuchungen im normotonen Bereich. Nur bei 2 von 102 Patienten (1,9%) fand sich ein kleines Aneurysma. Ebenso zeigten Saba et al. in ihrer Studie (Saba et al., 2000) mit 103 Patienten daß Ballondilatation der kongenitalen Aortenisthmusstenose ein sehr effektives und erfolgreiches Verfahren ist. Weitere Langzeitbeobachtungen von Lababidi, Galal und Rao stützen diese Ansicht. (Siehe Fletcher et al., 1995; Fawzy et al., 1997; Galal et al., 1990; Lababidi 1992; Rao, Chopra et al., 1990; Rao, Najjar et al., 1989 und Rao, Galal, Smith et al., 1996). Der Hauptvorwurf der Skeptiker dieser Methode liegt in der Möglichkeit der Aneurysmenentwicklung, die theoretisch nicht nur kurzfristig, sondern auch langfristig auftreten könnten. Je nach Studiendesign finden sich eine Aneurysmenhäufigkeit zwischen 0 (Rao, Thapar et al., 1989) und 70 % (Cooper et al., 1987) - wobei darauf hingewiesen werden sollte, daß Cooper et al. nur über sieben Patienten berichtet hatten und daher eine prozentuale Angabe nicht angemessen gewesen wäre. Anlehnend an unsere Arbeit stellt sich die Frage bezüglich der genannten Studien, ob alle dokumentierten Wandveränderungen wirklich Aneurysmen waren oder ob diese Wandveränderungen ebenso gut in die Kategorie ‚Vorwölbung’ (Bulge) oder ‚unregelmäßige Vorwölbung’ (Irregular Protuberance) eingeordnet werden könnten. Wahrscheinlich werden erst weitere Langzeitstudien mit größeren Beobachtungszeiträumen die tatsächliche Häufigkeit von Aneurysmenentwicklung nach Ballondilatation der nativen Aortenisthmusstenose prüfen können. Seite - 54 - Erweiterung des Verfahrens durch gleichzeitige Stentimplantation Mittlerweile wird die Ballondilatation mit gleichzeitiger Stent-Implantation auch bei Jugendlichen und Erwachsenen zur Beseitigung der Aortenisthmusstenose anstelle eines operativen Verfahrens angewandt. Durch die zeitgleiche Stentimplantation soll das aufgedehnte Gefäßlumen erhalten werden, um somit die Gefahr einer Reststenose zu minimieren. (Burkhard-Meyer et al., 1997) und (Fletcher et al., 1995). Bislang zeigen sich in den Studien hämodynamisch gute Ergebnisse. Eigentlich wird dieses Verfahren bei der kongenitalen Aortenisthmusstenose von Kleinkindern und Kindern nicht durchgeführt, da zum einen eine erneute Ballondilatation nicht gut möglich ist. Zum anderen kann man nicht abschätzen, was mit den Stents beim Wachstum der Kinder passiert. Da aber die relativ hohen Restenoseraten vor allem bei jüngeren Kindern unangenehm auffallen, wie Galal et al. (Galal et al., 2003) in ihrer Studie mit achtzig Kindern zeigen konnten, rückt das Verfahren mit Stentimplantation mehr und mehr in den Vordergrund. Die Autoren fanden bei ihrer Analyse der Altersgruppen heraus, daß Neugeborene und Säuglinge bis drei Monate eine signifikant erhöhte Reststenoserate von 62% bzw 90% aufwiesen. Sie folgerten daraus, daß bei diesen jungen Patienten die Ballondilatation allenfalls als Palliativeingriff einzusetzen sei. Ähnliche Daten lieferten auch Patel et al. (Patel et al., 2001) ebenso wie Park et al. (Park et al., 1997) in ihren Studien bei Neugeborenen und Säuglingen bis drei Monaten (Siehe auch Fletcher et al., 1995; Galal et al., 1990; Lababidi 1992 und Rao 1987). Daher geht man in Einzelfällen dazu über, vor allem bei diesen Reststenosen nach erfolgter Dilatation auch bei Kleinkindern und Kindern Stents zu implantieren. In der Studie von Berger et al. (Berger et al., 1997) wurde von drei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren berichtet, die mit einem 20 bzw 30 mm Palmaz Stent versorgt wurden und ein hämodynamisch gutes Ergebnis zeigten. Eine weitere Möglichkeit stellen redilatierbare Stents dar. Tatsache bleibt jedoch, daß man weitere Langzeitergebnisse abwarten muß. Seite - 55 - 4.4. Die vorliegende Studie Bislang wurden in den Studien bezüglich der Ballondilatation der kongenitalen Aortenisthmusstenose die Fragen diskutiert, welche Vorteile das Verfahren gegenüber den operativen Verfahren hat, welche Gründe für eine Re-CoA vorlagen und wie man sich gegen den Hauptvorwurf der Gefahr einer späteren Aneurysmenbildung wehren könnte. (Referenzstudien: Fletcher et al., 1995; Galal et al., 1990; Lababidi 1992 und Rao 1987). Der ursprüngliche Fokus der vorliegenden Arbeit war, die Auswertung der Aneurysmenrate in unserer Patientengruppe. Wir stellten aber schnell fest, daß zwei Problemkreise auftraten: Zum einen, daß nicht so viele Patienten Aneurysmen per definitionem entwickelten und zum anderen, daß die Definition eines Aneurysmas gar nicht so leicht anzuwenden war, da viele Wandveränderungen, die nach der Ballondilatation auftraten, bereits vorher zu finden waren. (Siehe Seite 54). In unserer Studie fanden sich unter 110 Kindern nur 5 Aneurysmen, also nur 4 %. Wobei wir Aneurysmen als eine Erweiterung mit mehr als 50% des Durchmessers der Aorta descendens ansahen und nicht wie in der gängigen Definition beschrieben als die Ratio > 1,5 zwischen der operierten Koarktation und der Aorta descendens auf Höhe des Diaphragmas (Pinzon 1991). Daher änderten wir den Fokus der Arbeit dahingehend, daß wir untersuchten, ob man die verschiedenen Wandveränderungen sowohl vor als auch nach erfolgter Dilatation im einzelnen darstellen und durch eine Gruppeneinteilung qualitativ klassifizieren kann. Anschließend wurde untersucht, ob sich bei dem Vergleich der Ratios der Gruppe ohne Wandveränderungen (‚Normal’) und denen der anderen Gruppen wie z.B. Vorwölbung (Bulge), unregelmäßige Vorwölbung (Irregulär Protuberance) oder Wandeinrisse (Tear)’ statistisch signifikante Unterschiede ergaben. Seite - 56 - 4.5. Unsere Befunde Vorgehensweise Bei der Durchsicht der Cine-Angiogramme der ausgewählten Kinder versuchten wir, die Wandveränderungen qualitativ zu beschreiben. Gruppenbildung Insgesamt ließen sich letztlich fünf verschiedene Formen von angiographisch sichtbaren Veränderungen beschreiben: Aneurysmen, Wandunregelmäßigkeiten (Irregularities) , Ductus, (Ductus diverticulum), Vorwölbung (Bulge), unregelmäßige Vorwölbung (Irregular protuberance) und Wandeinrisse (Tear.) (Definitionen der einzelnen Gruppen s.v.),. Wobei sich eine sechste Gruppe (Normal) aus den Angiogrammen ergab, die gar keine sichtbar auffälligen Wanddeformitäten zeigte. Darüber hinaus bildeten wir noch eine Gesamtgruppe aus allen Gruppen mit Wandveränderungen, die wir Coanorm nannten. Auch nach gründlicher Literaturrecherche gibt es unseres Wissens nach keine andere Studie, die eine ähnliche Quantifizierung vorgenommen hat und die morphologischen Wandveränderungen selbst in den Mittelpunkt der Untersuchung rückte. Ratios Jedes Angiogramm wurde einer dieser Gruppen zugeordnet und die Durchmesser an den festgelegten Stellen jeder Aorta jeweils vor und nach der Dilatation ausgemessen. (Siehe Abschnitt 4.2.2) Anschließend wurden die einzelnen Durchmesser zu dem benutzten Ballon in Beziehung gesetzt, d.h. es wurden Ratios errechnet. Statistische Analyse Anschließend wurde der Wilcoxon Rangsummentest für ungleiche Stichproben auf die Ratios der ‚normalen’ Gruppe in bezug zu den Gruppen mit Wandveränderungen angewendet, um eine eventuelle statistische Signifikanz zwischen den Ratios der einzelnen Gruppen herauszuarbeiten. Im Rahmen der statistischen Analyse mit Hilfe des Wilcoxon Rangsummentest für ungleiche Stichproben zeigte sich dann, daß sich kein statistisch signifikanter Seite - 57 - Unterschied hinsichtlich der Ratios zwischen den drei Gruppen Vorwölbung (Bulge), Ductus Diverticulum, Wandeinrisse (Tear) und der Gruppe ohne Wandveränderungen (Normal) fand. Dagegen bestand für die Gruppe der Aneurysmen sowie für die gesamte Gruppe der Wandveränderungen (Coanorm) ein signifikanter Unterschied zur Gruppe der Normalen Aorten hinsichtlich der Ratios. Mit anderen Worten, mit einer größeren Ratio von Ballongröße zu den Aortendurchmesser wie Transverse Arch und Isthmus low ist mit Wandveränderungen bis hin zu Aneurysmenbildung zu rechnen. Am deutlichsten sieht man das an der Gruppe der Aneurysmen: bei den Werten des Transverse arch und des Isthmus low post dilatationem: Dort finden sich Werte für p von unter einem bis zu acht Prozent. Der Meßpunkt Isthmus low scheint auch von Wichtigkeit bei der Gruppe der Wandunregelmäßigkeiten (Irregularities) zu sein. Auch hier fanden sich im Sinne einer Tendenz Werte für p von sieben und acht Prozent. Es wäre interessant, der Frage nachzugehen, ob diese schwache Tendenz in einer erweiterten Stichprobe, d.h. einer Studie mit einer größeren Anzahl von Kindern, in eine statistisch signifikante Aussage verstärkt werden könnte. Die begrenzte Anzahl von 110 Kindern in dieser Studie kann sicherlich als eine mögliche Ursache für die eher negative Schlußfolgerung aufgeführt werden. Oder es könnte sich eine Multifunktionsanalyse mit anderen Variablen oder Meßpunkten anschließen, um genauere Aussagen bezüglich der Abhängigkeit zwischen der Wandveränderung vor und nach der Ballondilatation zu erhalten, wie es Rao und Koscik in ihrer Studie (Rao und Koscik, 1995) in bezug auf die ReCoA gemacht haben: In der Studie mit 37 Kindern im Alter von zwei Tagen bis 15 Jahren untersuchten Rao und Koscik mit einer Multifunktionsanalyse dreißig verschiedene Variablen, um Risikofaktoren zu validieren, die eine Re-CoA vorhersagbar machen (Rao und Koscik, 1995). Sie fanden vier Variable, die als Risikofaktoren für eine Re-CoA nach Ballondilatation statistisch signifikant waren: Zum einen, wenn das Alter des Seite - 58 - Patienten unter zwölf Monaten liegt und/ oder der Isthmus kleiner als zwei Drittel der aszendierenden Aorta ist. Weitere entscheidende Faktoren sind die Größe der Koarktation vor und nach der Ballondilatation. (CoA kleiner als 3,5 mm vor Ballondilatation, bzw. CoA kleiner als 6 mm nach Ballondilatation). Auf der anderen Seite entspricht diese von uns beobachtete Tendenz der Vorstellung anderer Autoren und auch dem Prinzip der Logik, daß es bei großen Ballons eher zu einer Entwicklung von Aneurysmen bis hin zur Ruptur der Aorta kommen kann als bei kleineren (Rao 1983 und Rao 1986) . Ähnliche Überlegungen stellten auch Ray, Titus und Tharakan an, die in ihrer Studie (Ray et al., 1992) von 46 Patienten im Alter von zwei bis vierzig Jahren, also auch Erwachsene eingeschlossen, Faktoren bestimmten, die Einfluß auf das Outcome der Ballondilatation haben: Zum einen setzten sie - ähnlich wie Rao und Kosnik in ihrer Studie - die Größe der Coa vor und nach der Dilatation zueinander in Beziehung. So fanden sie heraus, daß eine Ratio nachher/vorher von unter 2.0 günstig für das Ergebnis der Ballondilatation anzusehen ist. Ein weiterer Punkt ist das Verhältnis des Isthmus zur Koarktation. Dies sollte unter 3.0 liegen. Ebenso die Ratio von der Ballongröße zur Größe des Segmentes der Koarktation. Ein zusätzliches Kriterium ist die Ratio von der deszendierenden Aorta unterhalb der Koarktation zur Größe des Isthmus mit einem Verhältnis > 1,75. Die Überschreitung bereits eines oder mehrerer Kriterien zeigten in der Follow-up Untersuchung deutlich schlechtere hämodynamische Ergebnisse. Dies bestätigt zumindest die Richtigkeit der Gruppeneinteilungen und deutet tendenziell auf einen Unterschied zwischen der Gruppe der Normalen und den Gruppen mit den Wandveränderungen hin. Seite - 59 - 4.6. Ausblick für weitere Studien Welche weiteren möglichen Ursachen könnten für dieses Ergebnis in Frage kommen oder müßten für dessen Interpretation berücksichtigt werden? Ein Grund für die relativ großen Schwankungen der quantitativen Ergebnisse könnte in der großen Variabilität der Anatomie der Kinder zu sehen sein. Allein schon auf Grund des unterschiedlichen Alters finden sich sicherlich entsprechend große anatomische Differenzen zwischen den Kindern, die eine quantitative Analyse erschweren. Hier könnte sich eine spezifische, altersabhängige Untersuchung anschließen. Eine weitere Ursache für die unterschiedlichen Ergebnisse könnten Meßungenauigkeiten sein. Zum einen wurden die Angiogramme als Teil einer Angiogrammfilmrolle ausgewählt, wobei die Auswahl nicht immer unbedingt an der exakt gleichen anatomischen Stelle erfolgen konnte, da die Angiogramme bewegte Bilder sind und die dargestellten Aorten z.T. erhebliche anatomische Unterschiede aufweisen. Darüber hinaus kann auch die unterschiedliche Gruppenstärke (zwischen 5 und 110) ein Grund für die statistischen Ergebnisse sein, wobei versucht wurde, durch die Auswahl des statistischen Verfahrens (Wilcoxon Rangsummentest für ungleiche Stichproben) dem entgegen zu wirken. Ein möglicher Ansatzpunkt zum Nachweis einer statistischen Signifikanz hinsichtlich der Unterschiedlichkeit zwischen den Gruppen mit und ohne Wandveränderungen, wäre, andere zusätzliche Meßpunkte an der Aorta zu bestimmen und neue Ratios zu bilden, oder die qualitative Einteilung, die vorgenommen wurde, neu zu überdenken und gegebenenfalls zu modifizieren. Seite - 60 - 4.7. Studienvergleich Vergleicht man diese Untersuchung mit anderen Studien zur Ballondilatation der kongenitalen Aortenisthmusstenose, so stellt man fest, daß die morphologischen Wandveränderungen selbst nicht im Mittelpunkt einer Untersuchung standen. Insgesamt ist festzuhalten, daß - belegt durch zahlreiche andere Studien (Galal et al., 1990; Galal et al., 2003; Rao, Galal et al., 1990; Rao, Najjar et al.,1989; Rao, Carey, 1989; Rao, Galal, Smith et al., 1996 und Rao, Jureidini, 1997), - das Verfahren der Ballondilatation der kongenitalen Aortenisthmusstenose in der Hand eines erfahrenen Untersuchers trotz einiger Wandveränderungen postdilatationem ein sicheres Verfahren insbesondere im Hinblick auf das junge Patientengut darstellt. Und wichtig war es, herauszuarbeiten, daß es schon vor der Ballondilatation verschiedene Wandveränderungen gab, die sich trotz des Eingriffs der Ballondilatation nicht zu einem Aneurysma entwickelten. Unsere Studie kann auch belegen, daß zumindest mittelfristig, die verschiedenen Wandveränderungen wie z.B. die Vorwölbungen keinen Schaden für den Patienten bedeuten und daß diese Differenzierung der Wandveränderungen von Aneurysmen durchaus für den klinischen Gebrauch wichtig ist. Bei weiterer studiengestützter Kategorisierung könnte sie dazu benutzt werden, eine Aussage über den zukünftigen Verlauf zu machen. (Siehe auch Isner et al., 1987 und Sohn et al., 1994). Es ist zu erwarten, wie andere Autoren zeigen konnten (Sohn et al., 1994 und Rao, Thapar et al., 1989) daß diese Unregelmäßigkeit, bei denen es sich mit höchster Wahrscheinlichkeit um Intimarisse handelt, im Laufe von kurzer Zeit spontan vernarbten. Weitere Langzeitbeobachtungen werden vonnöten sein, um die Wandveränderungen in der Aorta nach Ballondilatation der Aortenisthmusstenose adäquat einzuordnen und diese Einteilung klinisch nutzbar machen zu können. Seite - 61 - 4.8. Schlussfolgerungen Entgegen des ursprünglichen Fokus, die Aneurysmen allein ins Blickfeld der Untersuchung zu rücken, betrachteten wir alle Wandveränderungen. Dabei versuchten wir, die durch an festgelegten Stellen der Aorta gewonnen Meßwerte der einzelnen Gruppen zueinander in Beziehung zu setzen und eine statistische Signifikanz herauszuarbeiten. Bei dieser Arbeit ist uns klar geworden, daß ein großer Teil der Patienten schon vor der Ballondilatation Wandveränderungen hatten. Daher müßten diese eventuell vorliegenden Wandveränderungen vor dem Eingriff der Ballondilatation berücksichtigt werden, bevor man Wandveränderungen post dilatationem untersucht und als Aneurysma ausweist. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, entgegen der ursprünglichen Annahme, daß sich hinsichtlich der statistischen Signifikanz eine quantitative Bestätigung der qualitativen Einteilung nicht finden läßt. Allenfalls zeigte sich eine schwache Tendenz bei ganz ausgeprägten Wandveränderungen wie den Aneurysmen und bei allen Wandveränderungen zusammengenommen (Coanorm). Offensichtlich unterscheiden sich die gebildeten Meßwerte für die Gruppe der Normalen und der Gruppen der Wandveränderungen vor der Dilatation nicht wesentlich. Wenn man davon ausgeht, daß es vor der Dilatation keine größeren Unterschiede zwischen den Gruppen mit Wandveränderungen und den Normalen gibt, können diese Meßkriterien nicht dazu benutzt werden, eine Aussage über den möglichen Ausgang der Ballondilatation zu machen. Im einzelnen kann man sagen, daß diese Studie zwar nicht eine klare Abhängigkeit zwischen den Wandveränderungen im einzelnen und der Ballongröße gezeigt hat, aber das Interessante an dieser Arbeit ist, daß man zum ersten Mal eine Klassifizierung der unterschiedlichen Wandveränderungen nach Ballondilatation vorgenommen hat. Seite - 62 - Zudem konnte durch die lange Zeit der Nachuntersuchung bei einigen Kindern gesehen werden, daß sich die Aortenwand im Laufe des Wachstums gut remodeliert und sich Einrisse z.B. der Intima (Gruppe Tear) wieder schließen und in Folgeuntersuchungen nicht mehr nachweisbar sind. (McCrindle et al., 1996 und Sohn et al., 1994) . Diese Einteilung der Wandveränderungen könnte eventuell für andere Autoren bei weiteren Untersuchungen hilfreich sein und Anregungen für detaillierte Forschung sein. Zudem wird weitere Forschung vonnöten sein, um quantitative Kriterien herauszuarbeiten, mit deren Hilfe, das Ergebnis der Ballondilatation besser abgeschätzt werden kann. Man kann aber vorsichtig postulieren, daß das Verfahren der Ballondilatation der kongenitalen Aortenisthmusstenose standardisiert angewandt, selbst bei qualitativ gesehenen Veränderungen der Aortenwand, im Großen und Ganzen keine erhebliche Schädigung durch das Verfahren erfolgt. Dies ist insbesondere wichtig im Hinblick auf das junge Patientengut. Seite - 63 - 5. Zusammenfassung In einem Zeitraum von 10 Jahren wurden in der kinderkardiologischen Abteilung des King Faisal Specialist Hospital & Research Centre (KFSH & RC) in Riad, Saudi Arabien 110 Kinder im Alter von 2 Wochen bis 16 Jahren mit einer kongenitalen Aortenisthmusstenose ballondilatiert. Hauptaugenmerk dieser Arbeit sollten die Wandveränderungen der Aorta prä und post-dilatationem sein. So wurden die Cine-Angiogramme der Katheteruntersuchungen entsprechend der Wandveränderungen in die Gruppen der Normalen, der Aneurysmen, des Duktus divertikulums, der Irregularities, der Bulges und der Tears eingeteilt. Darüberhinaus wurden zur besseren Vergleichbarkeit alle Gruppen mit Wandveränderungen in der Gruppe Coanorm zusammengefaßt. In der statistischen Untersuchung, in der mit Hilfe des Wilcoxon Rangsummentest für ungleiche Stichproben geprüft wurde, ob sich eine statistische Signifikanz zwischen den Ratios der ausgewählten Meßpunkten der Gruppe der Normalen und den Gruppen mit Wandveränderungen zeigte, ließ sich bei der Gruppe der Aneurysmen und der zusammengefaßten Gruppe aller Wandveränderungen (Coanorm) ein statistisch aussagekräftiger Wert für p ermitteln. Dies zeigte, daß die Ratio zwischen dem Ballon und den Gefäßdurchmessern am Transverse Arch und am Isthmus low schon einen Einfluß auf die Ausbildung von Aneurysmen haben kann. Weiterhin konnte allerdings gezeigt werden, daß nicht jede Wandveränderung nach Ballondilatation einem Aneurysma gleichzusetzen ist, zumal einige der Wandveränderungen wie z.B. eine Vorwölbung (Bulge) oder eine unregelmäßige Vorwölbung (Irregular Protuberance) schon vor dem Eingriff existierten und sich auch durch die Ballondilatation nicht zu einem Aneurysma ausweiteten. 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(M =Median, St =Standardabweichung) Tabelle 7: Die mit dem Wilcoxon Rangsummentest für ungleiche Stichproben errechneten p Werte der ‚Normalen’ Gruppe in bezug zu den Ratios der Gruppen mit Wandveränderungen. Seite - 78 - 7.2. Abbildungsverzeichnis Abbildung 1a: Die angeborene Aortenisthmusstenose. (Schematisch dargestellt). http://www.emah.de http://www.kinderkardiochirurgie.de/html/ista.html Abbildung 1b: Die angeborene Aortenisthmusstenose. (Angiographisch dargestellt). http://www.kinderkardiochirurgie.de/html/ista.html Abbildung 2: Die präduktale Aortenisthmusstenose. Quelle Galal, Omar King Faisal Specialist Hospital & Research Centre, Riad, Saudi Arabien. Abbildung 3: Die postduktale Aortenisthmusstenose. Quelle Galal, Omar King Faisal Specialist Hospital & Research Centre, Riad, Saudi Arabien. Abbildung 4: Echokardiographie einer Aortenisthmusstenose und 2 D & CW Doppler Darstellung. Quelle Galal, Omar King Faisal Specialist Hospital & Research Centre, Riad, Saudi Arabien. Abbildung 5: MRT vom Thorax. Die Pfeile markieren Aortenisthmusstenose. http://www.cardiologe.de Quelle Galal, Omar . King Faisal Specialist Hospital & Research Centre, Riad, Saudi Arabien. Abbildung 6: Angiographische Darstellung einer Aortenisthmusstenose. King Faisal Specialist Hospital & Research Centre, Riad, Saudi Arabien. http://www.kinderkardiochirurgie.de/html/ista.html . eine Seite - 79 - Abbildung 7: Beispiel aus der Gruppe der ‚Normalen’ (Angiogramme ohne Wandveränderungen). Abbildung 8: Beispiel aus der Gruppe der Aneurysmen. Abbildung 9 Beispiel aus der Gruppe der Vorwölbungen(Bulges). Abbildung 10: Beispiel aus der Gruppe der Aorteneinrisse (Tear). Abbildung 11: Beispiel aus der Gruppe der Ductalen Divertikel. Abbildung 12: Beispiel aus der Gruppe der Aortenunregelmäßigkeiten (Irregularities). Abbildung 13: Beispiel aus der Gruppe der neuen Dukti arteriosi. Abbildung 14: Die verschiedenen Meßpunkte an jedem Angiogamm. Die Abbildungen 7 – 14 sind dem Datenpool der Arbeit entnommen. Seite - 80 - 7.3. Abkürzungsverzeichnis After Nach der Ballondilatation AP Anterior-Posterior Projektion AWMF Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften Before Vor der Ballondilatation DAD Descending Aorta Diameter CoA Coarctation Coarctatio aortae Aortenisthmusstenose ECHO Echocardiographie EKG Elektrokardiogramm NorRtrar Normal Ratio Transverse arch NorRtrarDb Normal Ratio Transverse arch / Descending Aorta before NorRtrarDa Normal Ratio Transverse arch / Descending Aorta after NorRist Db Normal Ratio Isthmus low / Descending Aorta before Seite - 81 - NorRistDa Normal Ratio Isthmus low / Descending Aorta after NMR Nuclear Magnetic Resonance Kernspintomographie PTCA Percutane transluminale Coronare Angioplastie VSD Ventrikelseptumdefekt Seite - 82 - Seite - 83 - 8. Ammerkungen Diese Arbeit wurde nur mit den hier angegebenen Quellen erstellt. Die statistische Berechnung mit dem Wilcoxon Rangsummentest für ungleiche Stichproben wurde mit Hilfe des statistischen Institutes in Amsterdam, Niederlande erstellt. Seite - 84 - 9. Danksagung Die Basisdaten zur vorliegenden Dissertation wurden während meiner Famulatur in Riad, Saudi Arabien am King Faisal Specialist Hospital & Research Centre erhoben. An dieser Stelle möchte ich mich bei Herrn Professor Dr. med. Omar Galal für die freundliche Überlassung des Themas dieser Arbeit und die Ermöglichung der interessanten und unvergeßlichen Famulatur in der kinderkardiologischen Abteilung des King Faisal Specialist Hospital in Riad, Saudi Arabien bedanken. Seine wertvolle Betreuung und Geduld, sowie der Gedankenaustausch haben sehr zum Gelingen beigetragen. Mein Dank gilt auch den Mitarbeitern des King Faisal Specialist Hospitals für die Hilfsbereitschaft bei der Datenerhebung. Insbesondere danke ich auch meinem Bruder für die anregenden Diskussionen und seine mentale Unterstützung, die mich immer wieder inspiriert haben. Ganz besonderer Dank gilt auch meinen Eltern, weil sie nie aufgehört haben, an mich zu glauben und mich immer wieder ermutigt haben. Sprockhövel, den 20. April 2006 Seite - 85 - Curriculum vitae Persönliche Daten Name: Gudrun Mekle M.A. Wohnort: Sprockhövel Geburt: 11.12.1965 in Dortmund Familienstand: ledig Nationalität: Deutsch Schulischer Werdegang 1971 – 1975 Grundschule in Dortmund 1975 – 1984 Gymnasium in Dortmund und Gevelsberg Studium 10.1984 - 11.1990 Studium der Sinologie und Germanistik an der Ruhr-Universität Bochum mit 09.1986 - 08.1987 Lehr- und Studienaufenthalt an der TongjiUniversität in Shanghai,VR China 10.1990 - 03.1997 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität Bochum und Essen Famulaturen 01.09. - 30.09.1994 Innere Medizin bei Prof. Manulat am Vincente SottoMemorial Medical Centre, Cebu City, Cebu, Philippinen 15.02. - 14.04.1996 Pädiatrische Kardiologie bei Prof. Galal am King Faisal Specialist Hospital & Research Centre, Riad, Saudi Arabien 19.08. - 17.09.1996 Anästhesie bei Prof. Roytblat am Soroka Medical Centre Beer-Sheva, Israel 04.2001 – 10.2003 MBA for Hospital Management an der Donau Universität Krems, Österreich und in Kooperation mit Seite - 86 - der Nations Health Career School in Berlin und des Centrums für Krankenhausmanagement, Uni Münster MBA Arbeit über ‚Change Management in the Alexandra Hospital in Singapore’. Berufstätigkeiten 12.1998 - 12.2000 AiP und Assistenz in der Inneren Abteilung des Heilig Geist Hospitals in Hagen Seit 01.2001 Assistenzärztin in der Klinik für Neurochirurgische Früh-Rehabilitation in Hattingen Holthausen 1.2006 – 7.2006 Weiterbildung für Allgemeinmedizin in der Chirurgischen Abteilung des Klinikums Barmen . Sonstiges Fremdsprachen: Englisch, (Französisch) und Mandarin
