21,1 KiB - Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie – ADO

Haben Sie externe Hilfestellungen in Anspruch genommen ? Wenn ja, bitte geben Sie
an, welche Hilfestellung Sie in Anspruch genommen haben ?
Der Antrag beruht auf einer Vorlage der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie
(ADO) in der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft
basierend auf dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis sowie Angaben des Herstellers.
1.1 Angefragte Untersuchungs- und Behandlungsmethode (Kurzbezeichnung max.
200 Z.)
Trametinib bei fortgeschrittenem Melanom
1.2 Alternative Bezeichnung(en) der Methode
Mekinist ®
1.3 Beschreibung der neuen Methode
Trametinib ist ein oral verabreichter MEK-Inhibitor, der selektiv die Aktivität der MEK1- und
MEK2-Kinase hemmt. MEK ist ein Target im RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg. Dieser ist bei ca.
50% der Melanome durch das Vorhandensein einer BRAF-Mutation konstitutiv aktiviert und führt
zu unregulierter Zellproliferation. Trametinib kann durch die Inhibition von MEK durch kann das
Tumorwachstum gehemmt und durch Apoptose eine Regression des Tumors erzielt werden.
Durch die gleichzeitige Hemmung von BRAF und MEK mit der Kombinationstherapie von
Trametinib und Dabrafenib kann die hemmende Wirkung auf das Tumorwachstum verstärkt und
die Resistenzentwicklung verzögert werden, sowie die unter BRAF-Monotherapie auftretenden
kutanen Nebenwirkungen deutlich reduziert werden.
Trametinib wird als Monotherapie oder in Kombination mit einem BRAF-Inhibitor in der
Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF V600-Mutation eingesetzt.
Bei Trametinib handelt es sich um eine orale Therapie, die in Form von Tabletten einmal täglich
eingenommen wird.
Monotherapie:
In der Phase-III-Studie zeigte sich beim Gesamtüberleben eine statistisch signifikante
Verbesserung des Gesamtüberlebens unter Trametinib (HR = 0,54 [0,32-0,92]; p = 0,01). Das
mediane progressionsfreie Überleben konnte von 1,5 Monaten im Chemotherapie-Arm auf 4,8
Monate im Trametinib-Arm statistisch signifikant verlängert werden (HR = 0,45 [0,33-0,63]; p <
0,0001). Die Gesamtansprechrate war im Trametinib-Arm ebenfalls signifikant höher als im
Chemotherapie-Arm (22% vs. 8%; p = 0,0100).
Kombinationstherapie:
Die Überlegenheit der Kombinationstherapie aus Dabrafenib in Kombination mit Trametinib
gegenüber einer Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor in Bezug auf das Gesamtüberleben
(OS), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Ansprechen (ORR) wurde in zwei Phase
III-Studien gezeigt.
In der Phase-III-Studie COMBI-v zeigte sich beim Gesamtüberleben der Dabrafenib-TrametinibKombination gegenüber Vemurafenib bei Patienten mit nicht resezierbarem oder
metastasiertem BRAF-V600E/K-Mutation-positivem Melanom bereits bei der Interimsanalyse
eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (HR = 0,69 [0,53-0,89]; p = 0,005). Das
mediane Gesamtüberleben konnte von 18,0 Monaten im Vemurafenib-Arm auf 25,6 Monate im
Kombinationsarm verlängert werden.
Das mediane progressionsfreie Überleben war mit 11,4 Monaten im Vergleich zu 7,3 Monaten
im Kombinationsarm signifikant länger als im Vemurafenib-Arm (HR = 0,56 [0,46-0,69]; p <
0,001).
Die Gesamtansprechrate war im Kombinationsarm ebenfalls höher als im Komparator-Arm
(64% vs. 51%; p = 0,0005). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 13,8 Monate unter der
Kombination aber nur 7,5 Monate unter Vemurafenib.
In der Phase III-Studie COMBI-d betrug das mediane Gesamtüberleben 25,1 Monate für die
Dabrafenib/Trametinib-Kombination vs. 18,7 Monate für die Dabrafenib-Monotherapie (HR 0,71,
[0,55–0,92]; p=0·0107). Die 2-Jahres-Überlebensrate lag für die Kombination bei 51% vs. 42%
für die Monotherapie. Die Ergebnisse zum PFS und der ORR bestätigen ebenfalls die
Überlegenheit der Kombination (medianes PFS 11,0 vs. 8,8 Monate und ORR 69% vs. 53%).
Mutationstest:
Für eine Behandlung mit Trametinib ist der Nachweis einer BRAF-V600-Mutation mithilfe einer
validierten Testmethode (PCR, Sequenzierung) erforderlich.
Quellen:
Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated
melanoma. N Engl J Med 2012;367:107-14.
Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with
BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012;367:1694-703.
Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with
combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015 Jan 1;372(1):30-9.
Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and
placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised
controlled trial. Lancet. 2015 Aug 1;386(9992):444-51.
1.4 Mit welchem OPS wird die Methode verschlüsselt?
Ein spezifischer OPS Code für die Verabreichung von Trametinib ist bisher nicht definiert
worden. Die Gabe von Dabrafenib wird ab 2016 mit der Schlüsselnummer OPS 6-007.5
erfolgen. Der BRAF-V600-Mutationstest kann als Genmutationsanalyse mit OPS 1-992.0
verschlüsselt werden.
2.1 Bei welchen Patienten wird die Methode angewandt (Indikation)?
Trametinib ist angezeigt als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung
von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer
BRAF-V600-Mutation.
2.2 Welche bestehende Methode wird durch die neue Methode abgelöst oder ergänzt?
Die verfügbaren Studiendaten deuten auf eine signifikante und klinisch relevante Überlegenheit
der Kombinationstherapie von Trametinib und Dabrafenib gegenüber einer Monotherapie mit
einem BRAF-Inhibitor hinsichtlich der Effektivität hin; zudem treten kutane Nebenwirkungen
einschließlich kutaner Neoplasien wie Plattenepithelkarzinomen unter der Kombination seltener
auf als unter BRAF-Monotherapie. Es ist absehbar, dass die Kombinationstherapie mit
Trametinib und Dabrafenib die Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor (Dabrafenib oder
Vemurafenib) großenteils ablösen wird; die Monotherapie mit Trametinib wird voraussichtlich
eine untergeordnete Rolle spielen.
2.3 Ist die Methode vollständig oder in Teilen neu und warum handelt es sich um eine
neue Untersuchungs- und Behandlungsmethode ?
Trametinib ist der erste selektive MEK-Inhibitor („first-in-class“) und stellt damit einen
neuartigen Therapieansatz dar.
2.4 Welche Auswirkungen hat die Methode auf die Verweildauer im Krankenhaus?
Zum jetzigen Zeitpunkt liegen zu dieser Frage noch keine validen Erkenntnisse vor. Wegen der
prinzipiell ambulant durchführbaren oralen Therapie wird die Verabreichung von Trametinib
unter stationären Bedingungen wird im Wesentlichen bei Patienten erfolgen, die aus anderen
Gründen stationärer Behandlung bedürfen.
3.1 Wann wurde diese Methode in Deutschland eingeführt?
Das Medikament wurde seit 2010 im Rahmen klinischer Prüfungen eingesetzt. Seit 8.10.2014
stand das Medikament im Härtefallprogramm des BfARM zur Verfügung.
3.2 Bei Medikamenten: Wann wurde dieses Medikament zugelassen?
Die Zulassung für die Kombinationstherapie von Trametinib und Dabrafenib erfolgte im August
2015.
3.3 Wann wurde bzw. wird die Methode in Ihrem Krankenhaus eingeführt?
XXXX
3.4 In wie vielen Kliniken wird diese Methode derzeit eingesetzt (Schätzung)?
Es wird in der Mehrzahl der 87 Onkologischen Zentren in Deutschland eingesetzt, in den 46
zertifizierten Hautkrebszentren sowie weiteren der 104 Kliniken, die für 2015 einen NUB-Antrag
für Ipilimumab gestellt haben.
3.5 Wie viele Patienten wurden in Ihrem Krankenhaus in 2014 oder in 2015 mit dieser
Methode behandelt?
In 2014
XXXX Patienten
In 2015
XXXX Patienten
3.6 Wieviele Patienten planen Sie im Jahr 2015 mit dieser Methode zu behandeln?
ca. XXXX Patienten
4.1 Entstehen durch die neue Methode Mehrkosten gegenüber dem bisher üblichen
Verfahren? Wenn ja, wodurch? In welcher Höhe (möglichst aufgetrennt nach Personalund Sachkosten)?
Trametinib wird einmal täglich oral eingenommen. Die zur Zulassung eingereichte Tagesdosis
beträgt 2 mg und wird in Form einer Tablette eingenommen. Eine Packung Trametinib enthält
voraussichtlich 30 Kapseln und wird voraussichtlich 7.424 € kosten. Bei der empfohlenen
Tagesdosierung von 2 mg = 1 Tablette betragen die Tagestherapiekosten rund 248 €.
Bei der -regelhaft zu erwartenden- kombinierten Gabe von Trametinib mit Dabrafenib fallen
zusätzlich die Kosten für Dabrafenib an. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg (2x2 Kps.
á 75mg täglich). Eine Packung Dabrafenib enthält 120 Kapseln. Bei der empfohlenen
Tagesdosierung von 300 mg = 4 Kapseln à 75 mg betragen die Tagestherapiekosten rund
214,00 €. Damit fallen in der Kombinationstherapie Kosten von ca. 462,- Euro an.
Bei der Behandlung mit Trametinib können einmalig Kosten für die Diagnostik der BRAFMutation anfallen. Für den Test, der mit einem validierten System durchzuführen ist, fallen etwa
Kosten in Höhe von rund 100,00 – 120,00 € brutto an.
Personalkosten:
Keine relevanten Kosten bei Personal auf Station und Apotheke, da orale Einnahme.
Bei einem mehrtägigen stationären Aufenthalt, der bei Patienten mit
fortgeschrittenem/metastasiertem Melanom üblich ist, ist folglich mit erheblichen Mehrkosten
zu rechnen, die über den DRG-Erlös nicht finanziert werden können. Da Patienten im
fortgeschrittenen Stadium einer Melanom-Erkrankung häufig wegen unterschiedlicher Gründe
stationär behandelt werden und Trametinib eine orale Dauertherapie ist, ist eine Erstattung
auch im stationären Bereich erforderlich.
4.2 Welche DRG(s) ist/sind am häufigsten von dieser Methode betroffen?
Bei einer Aufnahme mit der Hauptdiagnose malignes Melanom (C43.-) und konservativer
Therapie sind dies in der Regel die DRG J68A oder J61C. Daneben sind auch stationäre
Behandlungen unter anderen DRGs mit begleitender Therapie mit Trametinib denkbar.
4.3 Warum ist diese Methode aus Ihrer Sicht derzeit im G-DRG-System nicht
sachgerecht abgebildet?
Trametinib wurde noch nicht in der Lauer-Taxe gelistet. Für das Datenjahr 2014 können aus den
Kalkulationshäusern keine ausreichenden Kostendaten für den Einsatz vorliegen.
Eine sachgerechte Abbildung im G-DRG System wird damit nicht möglich.
Die zusätzlichen Tagestherapiekosten von 462 € (Kombinationstherapie Trametinib und
Dabrafenib) pro Tag können aber mit der Fallpauschale allein nicht ausreichend abgebildet
werden. Aufgrund der hohen Kosten des Medikaments kommt es zu einer Schieflage in der
betroffenen DRG.
4.4 Wurde für diese Methode bereits eine Anfrage gemäß § 6 Abs. 2 KHEntgG beim InEK
gestellt?
Für das Jahr 2014 wurde eine NUB-Anfrage von 104 Krankenhäusern gestellt (Status 4)