Vorzeitiges Ovarialversagen Bedeutung für die betroffenen Frau Chancen und Therapiemöglichkeiten Katharina Schiessl Klinik für Reproduktions-Endokrinologie ■ UniversitätsSpital Zürich Definition Verlust der Eierstocksfunktion vor dem 40. Lebensjahr (endokrinologisch u. generativ) Englischer/internationaler Sprachraum: P premature O ovarian I insufficiency Betrifft 1-4 % der Frauen Andere Bezeichnungen: POF (primary ovarian failure), POD (primary ovarian dysfunction), Klimakterium präcox Ursachen ? Turner-Syndrom Fragiles-X-Syndrom Syndrom des resistenten Ovars Gonadendysgenesie Genetik Autoimmunerkrankungen OP Myasthenia gravis Lupus Erythematodes Rheumatoide Arthritis Polyglanduläres AutoimmunSyndrom I, II Krebstherapien Vorzeitige Wechseljahre Endometriose Ovarialtumoren Hohes Brustkrebsrisiko Blut- und Stoffwechselkrankheiten Galaktosämie Hämochromatose Pathophysiologie Follikelschwund Funktionsverlust Follikel • Turner-Syndrom • Rezeptordefekte • Einzelgenmutationen • Enzymdefekte • Umwelteinflüsse • Autoimmunerkrankungen • vorzeitige Luteinisierung 10% schon primäre Amenorrhoe 90 % Ursache unbekannt bei primärer Ovarialinsuffizienz Syndrome mit primärer 46XX-Ovarialinsuffizienz Nelson L. NEJM 2009;360(6):606-14 Gengesteuerte Follikulogenese und POI Ledig, Wieacker. Medizinische Genetik 10.1007/s11825-011-0270-3 online publiziert Mai 2011 Syndromale Formen POI Ledig, Wieacker. Medizinische Genetik 10.1007/s11825-011-0270-3 online publiziert Mai 2011 Turner-Syndrom 45,X0 Weibliche Entwicklung: Turner Syndrom Klitoris, Labien, untere Vagina X0 X Östrogen Brust, Silhouette Primäre Amenorrhoe Fehlende Pubertät Müllerschen Gänge Tuben, Uterus, obere Vagina Herzfehler Kleinwuchs Pterygium colli Gonadendysgenesie Uterus Streak Gonade Wechseljahre und Gesundheit – Schiessl 11/08 FMR1-Mutationen und Prämutation Mutation Xq27.3 Normal: 7-52 CGG-repeats Prämutation: 60-200 repeats Vollmutation: mehrere hundert repeats Abbildungen: National Fragile X Foundation FMR1-Mutationen und Prämutation www.fragilex.org Vollmutation: > 200 CGG repeats führt zu Fragilem X-Syndrom bei XY (mentale Retardierung, Autismus) Häufigkeit: ~1: 3000 Prämutation: 50-200 CGG repeats • Primäres Ovarialversagen / vorzeitige Menopause • Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrom (FXTAS) Polyglanduläre Autoimmunsyndrome Typ 1 APECED (selten, ♀~♂,monogenetisch, autosomal rezessiv) • Candidiasis (Kindesalter) • Hypoparathyreoidismus (Kindesalter) • Nebennierenrindeninsuffizienz (M. Addison) Typ 2 , APS-2, Schmidt-Carpenter-Syndrom (♀ > ♂, polygenetisch, familiär gehäuft ) • NNR-Insuffizienz • Autoimmunthyreoiditis • Diabetes mellitus 1 • POI • Perniziöse Anämie • Myasthenia Gravis APECED - Syndrom Autoimmune Polyendokrinopathie – Candidiasis – ektodermale Dystrophie selten, autosomal rezessiv, Chr.21p22.3 Höhere Prävalenz: Iranische Juden, Finnland, Sardinien Beginn typischerweise Kindesalter Symptomatik: • • • Candidiasis Hypoparathyreoidismus NNR-Insuffizienz • Alopezie • Hypogonadismus (♀>♂) – – – – – – – Hepatitis Vitiligo Intestinale Dysfunktion Perniziöse Anämie Thyreopathie Diabetes mellitus Hypophysitis Vogel et al. Dt. Ärzteblatt 24.5.2002,99(21):A1428-34 Genetik Bei 6 % mit APECED-Syndrom keine Mutation nachweisbar Bei 9 % nur ein defektes Allel Keine schlüssige Genotyp-Phänotyp-Korrelation Vogel et al. Dt. Ärzteblatt 24.5.2002,99(21):A1428-34 Polyglanduläre Autoimmunsyndrom Typ 2 Erstbeschreibung 1926 Schmidt, Neuklassifikation 1980 Neufeld et al. ♀ > ♂, häufiger als Typ 1 polygenetisch Beginn typischerweise 20.-30. LJ Starke Assoziation mit verschiedenen MHC (Major Histocompatibility Complex) –Klasse-2 und -3 Genen Haupthistokompatibilitätskomplex: Umfasst Gengruppe bei Wirbeltieren (ab Knorpelfischen), die Proteine kodieren, die welche für Immunerkennung und Gewebeverträglichkeit wichtig sind Genprodukt MHC-Proteinkomplexe: körpereigene Antigene auf der Oberfläche jeder Körperzelle, die die Zelle als zum Körper gehörig kennzeichnen (HLA-System) Vogel et al. Dt. Ärzteblatt 24.5.2002,99(21):A1428-34 Polyglanduläre Autoimmunsyndrom Typ 2 Symptomatik: • NNR-Insuffizienz • Autoimmunthyreoiditis • Diabetes mellitus 1 • POI • HVL-Insuffizienz • Vitilogo • Alopezie • Perniziöse Anämie • Zöliakie • Myasthenia Gravis • Diabetes insipidus Vogel et al. Dt. Ärzteblatt 24.5.2002,99(21):A1428-34 Symptomatik und Diagnostik Hypoparathyreoidismus: Kribbelparästhesien, Muskelkrämpfe, PTH↓, Ca↓ NNR-Insuffizienz: Hyperpigmentation mit Fieber, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gelenkbeschwerden. Cortisol↓, ACTH↑, ACTH-Test neg., anti-CYPc21 Hypogonadismus: Gonadotropine, Oestradiol/ Testosteron↓, Libido- u. Potenzstörungen SD-Störungen: TSH, TPO-AK, TRAK-AK Diabetes mellitus: BZ, Hba1c, ant-ICA, -GAD, -IA2 Vogel et al. Dt. Ärzteblatt 24.5.2002,99(21):A1428-34 Empfehlungen Diagnostik Diagnostik nach 4 Monaten Zyklusstörung oder Amenorrhoe bei FSH >40 IU/l + E2 <50 pmol/l im Abstand 4 Monate Anti-Müller-Hormon Anamnese, Familienanamnese Inspektion, US: Ovarien darstellbar? Antrale Follikel? Karyotypisierung, FMR-1-Prämutation SD-Werte u. -Antikörper, Nü-BZ, NNR-AK(?) Osteodensitometrie Vorzeitige Menopause: Folgen für den Knochen BMD bei Frauen mit: normalen Zyklen vorzeitiger Menopause Birkhäuser nach: (Ohta et al., Bone, Vol. 18, No. 3 March 1996: 227-231) Vorzeitige Menopause und Osteoporose: Study of Women`s Health across the Nation SWAN Multizentrisch: 7 Orte USA Multiethnisch: Afroam. 27 %, Kaukas. 48 %, Hispanics 7 %, Chin.8%, Jap. 9% Kohortenstudie seit1996/97 Fragebögen, Interviews > 3300 Frauen 45-52 y ► Studium der Veränderungen von physischer und geistiger Gesundheit durch verschiedene Stadien der Wechseljahre Ursache oder Wirkung Hypothesen: Hormonelle Depletion durch Organversagen führt zu Folgekrankheiten Rocca et al. Womens Health 2009;5:39-48 POF ist Folge einer genetisch verankerten verfrühten Alterung, dies ist auch Ursache der damit einhergehenden Alterserkrankungen Snowdon et al. Am J Public Health 1989;79:709-14 POF und Knochen: Turner-Syndrom N= 45 Frauen TS (<30 % Mosaik) 35 Frauen POI (46 XX) Turner-Syndrom trabekulär HT: 50%OC 25 % CEE/P zyklisch o. kontinuierlich 25 % E2/P transdermal o. oral zyklisch kortikal POF Calcium: je 75 % der Frauen orale Medikation alle empfohlene tgl. Aufnahme Osteodensitometrie Bakalov, V. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5717-5722 POF und Knochen: Turner-Syndrom Turner-Syndrom POF Betrifft vor allem TS nach GH-Therapie Vorbefunde von reduzierter BMD Hüfte bei normalem BMD WS bei TS Turner-Patientinnen haben lebenslang ein 25 % erhöhtes Frakturrisiko, vor allem der langen Röhrenknochen Scheint spezifischer Effekt des genetischen Syndroms, nicht Hormondefizienz Bakalov et al. J Endocrin Metab 2003,88(12):5717-22; Bakalov, Bondy. Rev Endocr Metab Disord. 2008 Jun;9(2):145-51 Osteoporoserisiko bei vorzeitiger Menopause Je früher die Menopause, um so geringer die spätere Knochendichte Zusammenhang mit Frakturrisiko für POI nicht belegt, da keine Langzeitstudien vorliegen und Frakturraten altersabhängig sind Ovarektomie führt selbst nach MP zu erhöhtem Frakturrisiko Menopausenalter und kardiovaskuläre Mortalität Cohort study Utrecht, Niederlande 12115 pmp Frauen 50-65 Jahre Beginn1974-77 Follow up 20 Jahre Mit jedem Jahr, das die Menopause später eintritt, sinkt das kardiovaskuläre Risiko um 2 % Unabhängig von anderen Risikofaktoren Van der Schouw. Lancet 1996;347:714-18 Langzeitfolgen beidseitiger Ovarektomie Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging Bevölkerungsuntersuchung 1955-87 Olmstedt county, Minnesota N=4780 Frauen mit/ohne Ovarektomie Keine malignen Tumoren The effects of bilateral oophorectomy increased with younger age at the time of oophorectomy for several outcomes investigated by the Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging Risk was expressed using hazard ratios and 95% confidence Shuster et al.Maturitas 2010;65:161-166 Langzeitfolgen beidseitiger Ovarektomie Altersabhängiges Überleben nach prophylaktischer beidseitiger Ovarektomie mit Vergleichsgruppe (einseitige oder keine Ovarektomie) Rocca et al. Lancet oncology 2006;7:821-8 Mayo Clinc Cohort Study of Oophorectomy and Aging Langzeitfolgen beidseitiger Ovarektomie ohne Hormonersatztherapie Altersabhängiges Überleben nach prophylaktischer beidseitiger Ovarektomie mit Vergleichsgruppe (einseitige oder keine Ovarektomie) Rocca et al. Lancet oncology 2006;7:821-8 Mayo Clinc Cohort Study of Oophorectomy and Aging Hormontherapie und KHK Danish Nurse Cohort Study Fälle/1000 ischämische Herzkrankheit Ovarektomie keine Ovarektomie 18 16 • Prospektive Kohortenstudie seit 1993 • N= 13.084 dänische Krankenschwestern >44y 14 • Daten von 1993-98 12 • Auswertung Fragebögen u. Nationalregister 10 8 6 4 2 0 <45y >45y never HT <45y ever Ht >45y Adapted by: Løkkegaard et al. Maturitas 2006;53:226-233 Menopause und Arteriosklerose INITIATION PROGRESSION WHI participants Präklinisch: endotheliale Dysfunktion COMPLICATED LESIONS Zyklus und Funktion Gefässendothel Endotheliale Dysfunktion ist assoziiert mit Natürlicher Menopause Ovarektomie > 40. LJ vorzeitiger Menopause Hypothalamischem Hypogonadismus Niedrigen Östrogenspiegeln im „regulären“ Zyklus Perimenstruell besteht bei prämenopausalen Frauen Erhöhte Bereitschaft für Koronarereignisse Bei instabiler Angina höchste Ischämierate vaskuläre endotheliale Dysfunktion ist signifikant erhöht bei Frauen mit niedrigem Östrogenspiegel Kalantaridou et al. Trends in Endocrinology & Metabolism 2006K17(3):101-9 Vorzeitiges Ovarialversagen Psychische Auswirkungen Gefühlswelt betroffener Frauen 100 Frauen mit POF Medianes Alter bei Diagnose 28 Jahre Telefoninterviews 3 Jahre nach Diagnosestellung Schock Angst Verwirrung Wut Leere Verlust Depression am Boden zerstört 71 % der Patientinnen waren unzufrieden mit der Art der Aufklärung Emotionale „Stress“ war um so höher, je unzufriedener mit der Beratung Wissbegier Verleugnung Erleichterung Groff et al. Fertil Steril 2005;83:1734-41 Aufklärungsgespräch Unzufriedenheit mit Aufklärung korreliert mit emotionalem Stresslevel Persönlich im Gespräch: kein Telefonat, keine email, keine Anrufbeantworternachricht Ausreichend Zeit Einfühlsam Expertise vorhanden Folgetermine Groff et al. Fertil Steril 2005;83:1734-41 Folgen Verlust der Reproduktionsfähigkeit Fehlen der Geschlechtshormone • • • • • • • Osteoporose Kardiovaskuläres Risiko Lebensqualität Sexualempfinden Mortalität Neurologische Erkrankungen (Parkinson, Demenz) erhöht Emotionale Belastung, sozialer Rückzug Psychosoziale Folgen Beeinträchtigung Selbstwertgefühl Veränderung von Beziehungen Beeinträchtigung Lebensqualität Veränderung Körperbild Gestörte Weiblichkeit Vorzeitige Menopause und Depression o o o Cross sectional clinic-based study National Institutes of Health Clinical Research Center Bethesda, Maryland n=174 Frauen mit spontaner 46 XX-Ovarialinsuffizienz + 100 Frauen mit Turner-Syndrom Strukturierte Klinische Interviews DSM-IV Frauen mit POI haben eine höhere life-time-Prävalenz von Depression Depression folgt zeitlich den frühen Zeichen der Ovarialinsuffizienz Depression geht aber der Menopause häufig voraus Frauen mit Turner-Syndrom hatten eine niedrigere Prävalenz von Depression (36% versus 55%) Schmidt et al. J clin Endocrinol Metab 2011,96(2) Risikokalkulation bei POI Verschiedene Äthiologie Definition vorzeitige Menopause – POI Kurze Beobachtungszeiten der Kohorten Fragebogenerhebungen oder ad hocDatenerfassungen Wether different types of premature menopause or early menopause result in different long-term health consequences, remains unknown Shuster et al.Maturitas 2010;65:161-166 Fertilität 5-10 % Spontankonzeptionen: AC? Bei Kinderwunsch: • Eizellspende • Embryonenspende • Adoption oder Pflegeelternschaft • Rarität: Ovarialtransplantation Hormonersatztherapie vorzeitige Menopause Keine Datenlage! ? Zyklisch oder kontinuierlich ? Oral oder transdermal ? Optimale Dosierung ? Oestradiol/Progesteron oder andere ? Ovulationshemmer Thromboembolierisiko Keine Daten zu Biphosphonaten, Phytoöstrogenen, Raloxifen u.a. zur Osteoporoseprävention Nach hormonsensitiven Tumoren Bedürfnisse der Patientinnen Kontinuität und Expertise Unterstützung bei emotionaler Verarbeitung • • • • Behutsame Aufklärung (71% unzufrieden) Selbsthilfegruppen (http://www.daisynetwork.org.uk/index.html) Therapeutische Begleitung Hohes Informationsbedürfnis Beratungsbedarf SpezialistInnen bezüglich • • • • Reproduktion/Antikonzeption Genetischer Ursachen und familiäre Verteilung Hormonelle Substitutionsbehandlung Langfristige Gesundheitsrisiken Gesundheitsvorsorge Bewegung, Ernährung Hormonersatztherapie Indikation: Menopause/Ovarialinsuffizienz < 40. LJ Dauer: bis zum durchschnittlichen „natürlichen“ Menopausenzeitpunkt Betreuung mit Berücksichtigung der individuellen Besonderheiten Es gibt keine Hinweise, dass Hormonersatztherapie das Brustkrebsrisiko gegenüber normal menstruierenden Frauen erhöht! Die Daten und Bedenken bezüglich postmenopausaler Hormontherapie gelten für diese Gruppe nicht! Wechseljahre und Gesundheit – Schiessl 11/08 Schweizerische Menopausengesellschaft Informationen www.POFsupport.org www.frauenaerzte-im-netz.de www.wunschkinder.net www.fragilex.org Wechseljahre und Gesundheit – Schiessl 11/08