Phosphatbinder
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Aktuelle Aspekte des Phosphatmanagements Dr. Christoph Weber Fresenius Medical Care Austria GmbH © Fresenius Medical Care 2010 Überblick Phosphat beim Gesunden Hyperphosphatämie – klinische Komplikationen Die Behandlung der Hyperphosphatämie Phosphatbinder – was gibt es Neues? Calcium – Mythos und Realität Magnesium – neu entdeckt © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat beim Gesunden Phosphor in der Biologie: • Phosphor ist essentielles Element • tritt in organischer und anorganischer Form auf • Phosphat ist die wichtigste Verbindung - Gesamtkörperphosphat: ca. 500 – 800 g - 85 % im Knochengewebe gespeichert - Phosphat liegt primär intrazellulär vor (HPO42-) - extrazellulärer Anteil des Phosphats: ca. 0.1% - Plasma: 61 % als HPO42- und 39 % als H2PO4- © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat beim Gesunden Phosphatbilanz: Knochen Nahrung 20 mg/kg/d Resorption (3 mg/kg/d) Bildung (3 mg/kg/d) Resorption aus Darm (16 mg/kg/d) Phosphat-Pool Darm Sekretion in Darm (3 mg/kg/d) Harn 13 mg/kg/d © Fresenius Medical Care 2010 Stuhl 7 mg/kg/d Phosphat beim Gesunden Phosphat in der Nahrung: • nahezu alle Lebensmittel enthalten Phosphat • besonders phosphatreich: eiweißhaltige Produkte © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat beim Gesunden Physiologische Funktionen: • Energiehaushalt - Speicherung und Freisetzung von Energie (c-AMP, ATP) • pH-Homöostase (Pufferfunktion) - Phosphat ist der wichtigste intrazelluläre Puffer • Knochenstoffwechsel - Phosphat und Calcium sind eng verbunden © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Pathogenese: Niereninsuffizienz Hyperphosphatämie Hemmung der 1a-Hydroxylase Nephrondestruktion Vitamin D↓ Ca x Phosphat ↑ Ca ↓ PTH ↑ intestinale Ca-Resorption ↓ Suppression der PTHBiosynthese ↓ Ossäre und extraossäre Komplikationen © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Klinische Komplikationen: • ossär renale Osteopathie • extraossär kardiovaskuläre Kalzifikation Weichteilverkalkung Myopathie Pruritus © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Klinische Symptome der renalen Osteopathie: • diffuse, tiefe Schmerzen Bereich des Achsenskeletts Hüft-, Knie-, Sprunggelenke Rippen • Auftreten von Spontanfrakturen • Einsinken der Wirbelkörper © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Kardiovaskuläre Risikofaktoren: TRADITIONELL NICHT-TRADITIONELL Alter Hypervolämie Geschlecht Anämie Anamnese Ca-P-Anomalitäten Homocystein (Phosphat, Ca, PTH) Rauchen Asymmetrisches Dimethylarginin Adipositas Oxidativer Stress Hypertension Hypermetabolismus Dyslipidämie Advanced Glycation End Products Diabetes mellitus Chronische Inflammation © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Hyperphosphatämie als kardiovaskulärer Risikofaktor: Block et al. 2004 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Hyperphosphatämie als kardiovaskulärer Risikofaktor: • akzelerierte und aggravierte kardiovaskuläre Kalzifikation • erhöhte Intima-Media-Dicke und arterielle Steifigkeit der großen Arterien • hämodynamische Veränderungen • Herzrhythmusstörungen • plötzlicher Herztod © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Kardiovaskuläre Mortalität: Kramar & Oberbauer 2009 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Effekt der Phosphatsenkung: Isakova et al. 2009 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Bei der Therapie geht es darum, … • … eine Hyperphosphatämie zu vermeiden bzw. zu korrigieren; • … das Serum-Calcium zu normalisieren; • … die PTH-Spiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereiches einzustellen; • … den Vitamin D-Mangel auszugleichen. © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Zielwerte bei ESRD: Parameter K/DOQI KDIGO Phosphat 3.5 – 5.5 mg/dl (1.13 – 1.78 mmol/l) 2.5 – 4.5 mg/dl (Normwert) Calcium 8.4 – 9.5 mg/dl (2.10 – 2.37 mmol/l) 9.0 – 10.5 mg/dl (Normwert) Ca x P Produkt < 55 mg²/dl² (< 4.4 mmol²/l²) - PTH 150 – 300 pg/ml (16.5 – 33.0 pmol/l) 2 – 9-fache des oberen Referenzwertes © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Praxis in Österreich: Kramar & Oberbauer 2009 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Praxis in Österreich: Kramar & Oberbauer 2009 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphat bei CKD Praxis in Österreich: Kramar & Oberbauer 2009 © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Stufentherapie: • Phosphat-Management (“3D”) • Calcium-Management Einstellung des Calciums und des Ca x P-Produkts Auswahl einer geeigneten Ca-Konzentration im Dialysat • PTH-Management Supplementierung von Vitamin D Einsatz von aktiven Vitamin D-Metaboliten und –analoga HPT-Suppression durch Calcimimetika Parathyreoidektomie © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Die “3D” Therapiestrategie: • Diet • Dialysis • Drugs © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Diätetische Maßnahmen: • Ziel: Beschränkung der Phosphatzufuhr auf 800 – 1000 mg/d • ausgeglichene Ernährung zur Sicherstellung einer positiven Stickstoffbilanz (tägliche Eiweißaufnahme: 1.2 – 1.3 g/kg) • Ernährungsberatung © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Dialyse: • Phosphat nur schwer zu eliminieren • on-line HDF • intensivierte Dialyse tägliche HD verlängerte HD © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Dialyse: Gruppe A Ca x P (mmol2/l2) Gruppe B Phase 1 low-flux HD Phase 2 on-line HDF Phase 1 on-line HDF Phase 2 low-flux HD 3.83 ± 1.03 3.52 ± 1.20* 3.77 ± 1.14 4.37 ± 1.39** * P < 0.05 ** P < 0.01 Vaslaki et al. 2006 © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Dialyse: Davenport et al. 2009 © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Diät und Dialyse sind vielfach unzureichend: Zufuhr Resorption Clearance Bilanz d 1.000 600 800* 257 w 7.000 4.200 2.400 1.800 d 1.000 600 315 285 w 7.000 4.200 2.205 1.995 HD PD Angaben als Phosphatmenge (mg) *Clearance pro HD-Behandlung, 3 Behandlungen pro Woche © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Phosphatbinder – das Prinzip: • werden oral verabreicht (zu den Mahlzeiten) • binden das mit der Nahrung aufgenommene Phosphat • es entstehen nicht-resorbierbare Phosphat-Verbindungen • diese werden mit dem Stuhl ausgeschieden © Fresenius Medical Care 2010 Behandlung der Hyperphosphatämie Der ideale Phosphatbinder: • hohes Phosphatbindungsvermögen • hohe Dosis pro Tablette – hohe Compliance • geringe systemische Resorption • nebenwirkungsfrei • kostengünstig © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Typen von Phosphatbindern: Calcium Aluminium Phos-ex Calciumacetat Nefro Renacet Anti-Phosphat® Renagel® Phosphonorm® Renvela® Aludrox® Dreisacarb® © Fresenius Medical Care 2010 Sevelamer Lanthan Ca-Magnesium Fosrenol® OsvaRen® Phosphatbinder © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Aluminium-Akkumulation: Salusky et al. 1991 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Aluminium-Akkumulation: Salusky et al. 1991 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Anzeichen der Aluminium-Toxizität: • Knochen Tendenz zu Hypercalcämie, niedrigen iPTH- und AP-Spiegeln Knochenschmerzen und Spontanfrakturen • Hämatopoese mikrozytäre Anämie ohne Eisenmangel Ferritin normal oder erhöht, steigender EPO-Bedarf • ZNS dekompensiertes hirnorganisches Psychosyndrom (HOPS) Spikes and waves im EEG neurokognitive und neurologische Ausfälle Dysarthrie, Dyspraxie, Tremor, progrediente Demenz © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Würden Sie Aluminium schlucken? © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Guidelines? “Aluminiumhaltige Phosphatbinder sollten nur noch bei Patienten mit schwerer Hyperphosphatämie (Serum-Pi > 2.26 mmol/l = 7 mg/dl) einmalig als Kurzzeittherapie über 4 Wochen eingesetzt werden.” © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Therapieverschreibung: Kombinationstherapie Monotherapie © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Gibt es neue Präparate? Deuber 2004 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder: Gibt es neue Präparate? 50% mehr Phosphatbindung OsvaRen® vs. Calciumcarbonat +50% -45% 45% weniger Ca Hümpfner 2008 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Experten? “Aufgrund der Überlegenheit gegenüber reinen Ca-haltigen Phosphatbindern können nach Auffassung des Autors die Ca-Mg Kombinationspräparate künftig…in der First-line Therapie der Phosphatsenkung als Standardtherapeutikum eingesetzt werden.” Schönweiß 2006 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Experten? “Eine weitere Indikation wäre die unzureichende Phosphat- senkung unter Calcium-Monotherapie, wenn nach den K/DOQIGuidelines eine Kombination der Phosphatbinder erfolgen sollte.” “Hier könnte als Kombinationsmöglichkeit auf das kostengünstige Ca-Mg-haltige Mischpräparat umgesetzt werden, bevor eine Kombination mit den teuren alternativen Phosphatbindern Sevelamer und Lanthancarbonat begonnen wird.” Schönweiß 2006 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Guidelines? “Bei Dialysepatienten können Ca-haltige, Mg-haltige oder metallfreie Phosphatbinder als Ersttherapeutika eingesetzt werden.” “Bei Dialysepatienten, die weiterhin eine Hyperphosphatämie aufweisen, sollte eine Kombination dieser Phosphatbinder eingesetzt werden.” © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Guidelines? “Ca-haltige Phosphatbinder sind kontraindiziert, wenn Dialysepatienten eine Hypercalcämie aufweisen (Ca > 2.54 mmol/l = 10.2 mg/dl) oder wenn deren iPTH-Werte bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen unter 16.5 pmol/l = 150 pg/dl liegen.” © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Guidelines? “Bei Dialysepatienten schlagen wir den Einsatz von Phosphatbindern zur Behandlung der Hyperphosphatämie vor.” “Es scheint sinnvoll, die Wahl des Phosphatbinders… …vom Vorhandensein anderer Komponenten von Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts, von den Begleittherapien und vom Nebenwirkungsprofil abhängig zu machen.” © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Guidelines? “Wir empfehlen, bei Patienten mit persistierenden oder rekurrierenden Hypercalcämien die Dosis calciumhaltiger Phosphatbinder und die Dosis von Calcitriol oder aktiver Vitamin D-Analoga einzuschränken.” © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Was sagen die Guidelines? “Wir empfehlen, bei Patienten mit arteriellen Gefäßerkrankungen, adynamer Knochenerkrankung und/oder anhaltend niedrigen PTH-Spiegeln die Dosis calciumhaltiger Phosphatbinder einzuschränken.” © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Realität: Calciumfreie Phosphatbinder haben keinen Effekt auf die Prognose Suki et al. 2007 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Realität: Calciumfreie Phosphatbinder haben keinen Effekt auf die Prognose Suki et al. 2007 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Realität: Calciumfreie Phosphatbinder haben keinen Effekt auf die Prognose • Calciumhältige Phosphatbinder vs. Sevelamer bessere Phosphatsenkung und niedrigere PTH-Spiegel bei Calcium geringere Inzidenz einer Hypercalcämie durch Sevelamer keine Unterschiede bei Mortalität und Morbidität • Calciumhältige Phosphatbinder vs. Lanthancarbonat geringere Inzidenz einer Hypercalcämie durch Lanthancarbonat kein Unterschied bei Phosphatsenkung Navaneethan et al. 2009 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Realität: Calciumfreie Phosphatbinder haben keinen Effekt auf die Prognose “We found no statistically significant differences in all-cause mortality, cardiovascular mortality or vascular events among those randomized to receive calcium-based binders and those randomized to sevelamer.” Jamal et al. 2009 © Fresenius Medical Care 2010 Phosphatbinder Realität: Calciumfreie Phosphatbinder haben keinen Effekt auf die Prognose “Thus, overall, there is no conclusive evidence that treatment of sevelamer improves clinically relevant end points when it is compared with other currently available phosphate binders.” Tonelli et al. 2010 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Realität: Die Calciumbilanz wird nicht vom Phosphatbinder alleine bestimmt • Orale Zufuhr? • Dialysat-Calcium? • Dosis Vitamin D? • verminderter Calciumeinbau in Knochen? © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Calcium-Bilanz (mg) 1000 500 0 -500 -1000 -1500 1.0 1.25 1.5 1.75 Dialysat-Calcium (mmol/l) Karohl et al. 2010 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Realität: Hypercalcämien sind selten Quelle: psyma Studie 2007 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Realität: Hypercalcämien sind selten Kramar & Oberbauer 2009 © Fresenius Medical Care 2010 Calcium: Mythos und Realität Mythos Realität Calciumfreie Phosphatbinder senken die relative Sterblichkeit Dieser Anspruch konnte mit Studien nicht belegt werden Calciumbilanz wird primär vom Phosphatbinder bestimmt Viele Faktoren bestimmen die Calciumbilanz Hypercalcämie ist eine häufige Komplikation Der Gutteil der Patienten hat gar kein Problem mit Calcium Calcium ist schlecht Calcium ist essentiell: täglicher Bedarf von 1.2 – 1.5 g Calcium maximal reduzieren Calciumbilanz neutral halten © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Physiologische Aspekte: • physiologisches Element: vierthäufigstes Kation • steuert als Co-Faktor mehr als 300 enzymatische Prozesse • Normwert im Serum: 0.65 – 1.05 mmol/l • empfohlene tägliche Aufnahme: 300 – 360 mg © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Diätetische Aspekte: • westliche Diät: -40% Magnesium in den letzten 100 Jahren • reicht gerade aus, um Mangelerkrankungen zu verhindern • reicht oft nicht aus, um ausreichend hohe Mg-Spiegel zur Abwehr von Krankheiten zu erreichen © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Mangelerscheinungen: • Ruhelosigkeit • Nervosität, Reizbarkeit • Müdigkeit • allgemeines Schwächegefühl • Herzrhythmusstörungen • Muskelkrämpfe • Herzinfarkt • Aggravation von Depressionen? © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Niedriges Serum-Mg ist assoziiert mit: • metabolischem Syndrom • Hypertension • mit hoher Insulinresistenz • geringer Glucosetoleranz • gesteigertem Risiko für Diabetes • hoher Krampfneigung © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Klinische Aspekte bei Dialysepatienten: • effektive Phosphatsenkung • calcimimetischer Effekt auf die Nebenschilddrüse • reduziert das Risiko einer vaskulären Kalzifizierung • günstiger Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität • günstiger Einfluss auf das Patientenüberleben © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Calcimimetischer Effekt: Ionenstärke, pH Mg2+ Ca2+ Calcimimetika www.bertelsmann-bkk.de, Hofer et al. 2002 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Calcimimetischer Effekt: Gruppe A: Dialysat-Mg = 0.2 mmol/l Monat Gruppe B: Dialysat-Mg = 0.75 mmol/l 0 4 0 4 Serum-Mg (mmol/l) 1.13 ± 0.23 0.94 ± 0.24* 1.13 ± 0.20 1.18 ± 0.13 PTH (U/l) 6.3 ± 4.9 7.9 ± 5.2* 6.4 ± 3.6 6.2 ± 4.3 Serum-Ca (mmol/l) 2.51 ± 0.19 2.49 ± 0.23 2.40 ± 0.15 2.40 ± 0.12 3.6 ± 0.5 3.3 ± 0.4 3.5 ± 0.4 3.4 ± 0.3 Muskel-Mg (mmol/100g) *P < 0.05 vs. Baseline Nilsson et al. 1984 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Calcimimetischer Effekt: Deuber 2004 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Kalzifizierung: Relatives Risiko für Kalzifizierung Alter (pro Jahr) Geschlecht (vs. weiblich) Dialysedauer (pro Jahr) Calcium (pro 1 mg/dl) Phosphat (pro 1 mg/dl) Magnesium (pro 1 mg/dl) iPTH (pro 1 pg/ml) 0.0 Ishimura et al. 2007 © Fresenius Medical Care 2010 1.748 0.284 1.0 2.0 3.0 Magnesium Günstiger Einfluss auf kardiovaskuläre Morbidität: Liao et al. 1998 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Günstiger Einfluss auf Patientenüberleben: Ishimura et al. 2007 © Fresenius Medical Care 2010 Magnesium Günstiger Einfluss auf Patientenüberleben: Parameter Relatives Risiko Signifikanz Patientenalter (pro Jahr) 1.077 <0.0001 Geschlecht (weiblich vs. männlich) 0.803 0.2863 Dauer der HD (pro Jahr) 0.995 0.7965 Diabetes (vs. Nicht-Diabetes) 1.778 0.0084 Albumin (pro 1 g/dl) 0.486 0.0358 Calcium (pro 1 mg/dl) 1.110 0.5626 Phosphat (pro 1 mg/dl) 1.078 0.3918 Magnesium (pro 1 mg/dl) 0.485 0.0424 Ishimura et al. 2007 © Fresenius Medical Care 2010 Zusammenfassung Hyperphosphatämie: häufige Komplikation bei CKD Phosphatmanagement: ein Teil der sHPT-Therapie Diät und Dialyse reichen nicht aus: Phosphatbinder Aluminiumhaltige Phosphatbinder sind obsolet Monotherapie oft unzureichend: Kombinationstherapie Kombinationstherapie: inadäquate Compliance Neue Produkte: Phosphatbinder auf Magnesiumbasis © Fresenius Medical Care 2010 Zusammenfassung Magnesium: physiologisches Element, exzellente Verträglichkeit Magnesium als Phosphatbinder: physiologischer Wirkstoff, hohe Kapazität, großes Therapiefenster, ausgeglichene Calciumbilanz Monotherapie statt Kombinationstherapie: Magnesium als First-line Produkt für den Gutteil der Patienten Der beste Phosphatbinder ist der, der vom Patienten tatsächlich genommen wird © Fresenius Medical Care 2010 Herzlichen Dank für Ihr Interesse! www.diaphocal.com www.fmc-renalpharma.com © Fresenius Medical Care 2010
