ZNS PIPs

11. Gesent-Symposium
11. Dezember 2015, Bonn
ZNS PIPs
ZNS - Zentrales Nervensystem
PIP - Pediatric Investigation Plan
Dr. med. Klaus Rose, M.D., M.S.
klausrose Consulting
[email protected]
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EU Pädiatrische Gesetzgebung
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In Kraft seit 2007- folgt US
Gesetzgebung (seit 1997)
Kombiniert Verpflichtung
mit Belohnung
PIP am Ende humaner PK Studien
Ohne PIP keine Bearbeitung von Neuzulassungsanträgen
Pädiatrisches Komitee (PDCO) entscheidet über PIPs, waivers und . .
. deferrals. 66 Mitglieder + alternates für EU Staaten, health xxxxxxx .
. Professionals & Patientenvertretungen
• Belohnung von 6 Monaten SPC* Verlängerung
• EMA team: 18 pediatric coordinators, 9 Admins, unterstützt von . . .
. Angestellten der Zulassungsbehörden der grossen EU Staaten
[email protected]
*SPC Supplementary Protection Certificate
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klausrose
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Consulting
PIP: Struktur, Dimensionen, Analysierbarkeit
• PDCO kann pädiatrische Indikation festlegen, wenn unter der
‘condition’ in der hierarchische MeDRA Klassifizierung  ggf anders
als bei Erwachsenen
• Überblick Krankheitsbild & Therapien bei Erwachsenen und Kindern;
präklinischer & klinischer Entwicklung; "vorgeschlagene" ‘measures’:
- Kinderfreundliche Formulierung(en) – vs. traditionelle Tablette
- Präklinik: meistens Studien an jugendlichen Tieren
- Klinische Studien: alle Altergruppen müssen rechtfertigt werden
• Krankheiten gibt es bei Menschen, nicht bei Zahlen oder Prinzipien
• Seit 2014 publiziert: 5 PIPs mit Studien bei metastasiertem Melanom
von Jugendlichen. Geschätzte Inzidenz: 40-45 pro Jahr ganze EU
• Neue termini technici: "ghost studies" und "therapeutic hostages"
• Ein isolierter PIP mag vernünftig erscheinen, aber nicht im Kontext
Multiple Sklerose (MS)
• International Pediatric MS Study Group (IPMSSG) Meeting 2012
• Kliniker, FDA, EMA, Health CAN, COG (Children’s Oncology Group)
• "... effective completion of only 1–2 studies with sample sizes of
between 250 and 500 patients, each within a 2- to 3-year time
period, is feasible. Such restrictions result in the need to prioritize
trials for the most promising and safe therapies to evaluate."
• "Dilution of effort through an “open market” approach will lead to
insufficient enrollment in multiple concurrent clinical trials and failure
to bring appropriate therapies to the pediatric population in a timely
fashion. … . An alternate approach … prioritization of the most
promising agents for pediatric MS and a timely stepwise approach to
initiating and completing these clinical trials. «
• In anderen Worten: zu viele Studien  ghost studies, therapeutic
hostages (Rose 2014, Rose & Senn 2014, Rose & Kummer 2015)
11 MS PIPs mit auferlegten Studien
Industry-Sponsored Ped MS trials clinicaltrials.gov
Terflunamide FDA approval letter: PK, S&E vs. appropriate control
• NCT02201108 entspricht PIP Anforderung.
• Placebo Studie an Kindern mit einer schweren Erkrankung?!
• Länder: USA, AUS, B, CDN, EST, F, GR, IL, RL, RUS, TR, UK
DM fumarate, NCT02428218: Not yet recruiting Länder: BR, RO, E, SLO,
USA, BIH, KWT, SRB, I, EST, A, RUS, PE, HR, H, CDN, UK, PL, RA
Siallorrhoe
• Bei Kindern mit spastischer Lähmung ist unkontrollierter Speichelfluss ein ernsthaftes medizinisches und soziales Problem
• Glycopyrrolat (GP) Lösung 2010 von der FDA als Cuvposa für
Siallorrhoe bei Kindern mit spastischer Lähmung zugelassen
• GP PIP EMEA-001366-PIP01-12-M02: ● altergerechte Formulierung;
● BÄ mit Cuvposa in adults ● Literaturreview GP bei päd Sialorrhoe
• EMEA-001591-PIP01-14: Cuvposa PIP verweigert. FDA-zugelassene
Formulierung sei unsicher (↑↑ Propylenglykol)
• Haarsträubende Begründungen, incl. WHO Richtlinien mit
theoretischen Risiken in 3-4 jährigen Kindern
• Nebenwirkungsberichte USA: unwichtig, ‘’sowieso underreporting’’
• Für ein in Zusammenarbeit mit der FDA entwickeltes Kindermedikament wird die EU Zulassung von EMA/PDCO blockiert!
Ebenen von PIP Entscheidungsmusters
• Krankheiten, die bei Erwachsenen häufig und bei Kindern selten sind:
enthusiastisches Anordnen von vielen, vielen klinischen Studien
 ghost studies und therapeutic hostages
• Dogmatische Entscheidungen in Einzelfällen, z.B. Siallorhöe
• Andere Krankheitsbereiche, andere Entscheidungsmuster:
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Inflationäre Studienzahl bei häufigen Krankheiten, z.B. allergic rhinitis
-
Grundsätzlich separate Wirksamkeitsstudien bei Jugendlichen:Territorialprinzip
-
Extrem viele klinische Studien bei Kinderkrankheiten, incl. Epilepsie, SyndromX,
• Aktivismus bei hoher administrativer Macht
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Publikationen Andere Krankheitsbereiche
• Pädiatrisches Melanom, vergleichbar MC: 2 neue Termini Technici
 ‘Ghost studies‘: Studien, für die es nicht genügend Patienten gibt,
plus zu viele PIP Studien: Patienten & Eltern werden nach einigen
Jahren über Studienabbruch informiert
 ‘Therapeutic hostages‘: die wenigen Patienten, die unglücklich
genug sind, in ghost studies rekrutiert zu werden
– Rose 2014, Rose & Senn 2014, Rose & Kummer 2015
• Pädiatrische Leukämie: unsinnige, teilweise schädliche Studien
– Rose & Walson 2015
• Cystische Fibrose: Rose & Spigarelli 2015
• Pädiatrische Allergische Rhinoconjunctivitis: Rose & Kopp 2015
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Schlussfolgerungen
• Medikamentenentwicklung Teil moderner Gesellschaft
• Ohne Zulassungsbehörden keine sicheren Medikamente
• Kinder profitieren von modernen Medikamenten
• Entwicklungspharmakologie führte zu Denkanstössen
• USA Gesetzgebung war teilweise sinnvoller Kompromiss
• EU: Verkehrung guter Denkansätze in betriebsblinden
Formal-Kreuzzug gegen off-label Medikation bei Kindern
• Gefährlich für Kinder, für pädiatrische KliFo, für die
Akzeptanz von pädiatrischen Studien in der Allgemeinheit
• Die wirklichen Herausforderungen in der Medikamentenentwicklung für Kinder werden weggeblendet
• Mit im Spiel:
Selbstüberschätzung der EU
et
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Wie geht es weiter?
• Erste kritische Papers in wissenschaftlichen Publikationen
• Kritik wird sich vertiefen & verbreitern
• Probleme vermutlich in EMA & nationalen Behörden bekannt
• Frage der Zeit: Laienpresse & Medien
• Ethikkommissionen werden zunehmend PIP Studien ablehnen
• Medizinische Fachwelt wird sich wehren
• EuGH kann PIPs aushebeln + EMA Schadensersatz anordnen
• Konferenz 1-4 Februar 2016 CH-Basel: www.congrex.ch/prdc2016
• Viele interessante Szenarien denkbar
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Danke für Ihre
Aufmerksamkeit!
[email protected]
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Back-Ups
[email protected]
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PDCO slide, Basel PDD Konferenz FEB2015:
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Abkürzungen: MS Multiple Sklerose ● R randomized ● E Efficacy ● PG parallel group ● T
tolerability ● S safety ● R/R relapsed/remittend ● DMT disease modifying therapy ● AC active
controlled ● MC multicenter ● MD multiple dose ● LT long term ● w/ with
Fragile X Syndrom (FXS)
• Mutation des Gens FMR1 auf dem X-Chromosom. Nach Down
Syndrom häufigste genetisch bedingte kognitiver Behinderung (KB)
• Ferner epileptische Anfälle, Autismus, Verhaltensauffälligkeiten u.v.m.
• PIP EMEA-001003-PIP01-10-M02: insgesamt 17 measures: 1 ped
form, 5 juv animal, 11 CSs
• Dies sind NICHT Zulassungsstudien, für die Zulassung durch das
CHMP, sondern PDCO-Studien, ohne keine Zulassung beantragen darf
• Medikament, das für Kinder entwickelt wird. Wenige Firmen werden
Geld investieren, wenn sie sich in einem Gebiet nicht auskennen
• Werden 5 juvenile animal studies und 11 klinische Studien
irgendetwas wesentliches bei diesem Medikament klären? Nein
• Im besten Fall sind die klinischen Studie identisch mit dem, was die
Firma sowie plant. Non-clinical PIP studies: finanziell tragbar …
• Trauriges Vorläufer-Beispiel: Kalydeco für CF
Epilepsie
• Was bringen vielfache Zulassungsstudien bei seltenen frühen
Epilepsieformen für die Behandlung von Kindern mit Epilepsie?
• Brivaracetam PIP jetzt 8. Modifikation (M08). In M03 wurde ferner
für “Idiopathic Generalised Epilepsy with Primary Generalised Tonic
Clonic Seizures” verlangt:
“Systematic review of the literature … extrapolating efficacy from
adult to paediatric patients with idiopathic generalized epilepsy with
primary generalized tonic clonic seizures“. Daraus wurde
• Pellock JM et al.: Efficacy of antiepileptic drugs in adults predicts
efficacy in children. Neurology 2012;79:1482–1489 (open source)
• Haben Pellock et al eine vernünftige Publikation generiert? Oder
waren sie zu dumm, der Genialität des PDCO zu folgen?
• Retigabine PIP war 2011 (M04) bis 2021 geplant, jetzt (M07) bis 2032
• Sinnvoll, Kinder für 20 Jahre für heutige Medikamente zu blockieren?
• Seit
FXS PIP: Klinische Studien
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Sequential OL 2-period PK, S & T study of two dose levels in male FXS adolescents
R DB PC PG E; S & T study in FXS adolescents
Sequential OL two-period PK, S & T study, S & MD in FXS patients 5-11 y
R DB PC PG E S & T study in FXS patients 5-11 y
R DB PC PG E study in FXS adolescents over 12 months of treatment
OL FD LT S study in FXS patients who have completed core study or PK study
R DB PC PG E study in FLX patients 5-11 y over 12 months of treatment.
OL FD LT S study in FXS children who have completed core study or PK study
R DB PC PG E study in FXS patients 0-4 y over 12 months of treatment.
Exploratory study to characterize the disease, assess feasibility of conducting
studies in children <5y & in female patients, & to identify potential DM biomarkers
11. R OL five period, crossover study to evaluate SD PK & food effect of 2 PF in HA
OL open label ● PK pharmacokinetics ● S safety ● T tolerability ● R randomized ● DB
double blind ● PC placebo congtrolled ● PG parallel group ● E efficacy ● LT long term
● SD single dose ● PF pediatric formulations ● HA healthy adults ● DM disease
modification
Referenzen
• Peyvandi F, Rosendaal FR, O’Mahony B, Mannuccio MP: Pediatric requirements in
Europe stymie help for hemophilia. Nat Med 2014, 20:117.
• Rose K: European Union Pediatric Legislation Jeopardizes Worldwide, Timely
Future Advances in the Care of Children With Cancer. Clinical Therapeutics 2014,
36 (2), 163-177 www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(14)00018-6/pdf
• Rose K & Senn S: Drug development: EU paediatric legislation, the European
Medicines Agency and its Paediatric Committee—adolescents’ melanoma as a
paradigm. Pharmaceutical Statistics 2014; 13(4): 211-213
• Rose K: The Vision of Better Medicines for Children and the Role of Regulatory
Authorities. Pharmaceutical Regulatory Affairs 2014; 3:2
http://omicsgroup.org/journals/the-vision-of-better-medicines-for-children-andthe-role-of-regulatory-authorities-2167-7689.1000e127.pdf
• Rose K & Kummer H: A New Ethical Challenge for Institutional Review Boards
(IRBs)/Ethics Committees (ECs) in the Assessment of Pediatric Clinical Trials.
Children 2015, 2, 198-210 http://www.mdpi.com/2227-9067/2/2/198
• Rose K & Spigarelli MG: Cystic Fibrosis Treatment: A Paradigm for New Pediatric
Medicines, Globalization of Drug Development and the Role of the European
Medicines Agency. Children 2015, 2, 108-130; www.mdpi.com/2227-9067/2/1/108
Referenzen 2
• Chitnis T, Tardieu M, Amato MP et al.: International Pediatric MS
Study Group Clinical Trials Summit. Meeting report.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3662305/pdf/WNL204822.
pdf
• Pellock JM, Carman WJ, Thyagarajan V et al.: Efficacy of antiepileptic
drugs in adults predicts efficacy in children. Neurology
2012;79:1482–1489.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4098824/pdf/znl1482.pdf
• Rose K & Kopp MV: Pediatric Investigation Plans (PIPs) for Specific
Immunotherapy (SIT): Questionable Contributions To Childhood
Health. Pediatr Allergy Immunol. 2015 (pre-print online)
Age Groups (ICH E 11)
*ICH E 11
Preterm newborn infants
(0 - 27 days)
Term newborn infants
(0 - 27 days)
Infants and toddlers
(28 days to 23 months)
Children (2 - 11 years)
Adolescents (12 to 16-18
years): US 16 y / EU 18 y
[email protected]
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FDA Entscheidungen
FDA PREA ped MS:
• Dimethyl (DM) fumarate, fingolimod, teriflunamide
• Waiver: Alemtuzumab
• Decision delayed until further safety data:
Natalizumab
MS PIP Nr. & Jahr der Entscheidung