Kein Folientitel

Kos,
29. Mai
2006
Ersttrimester-Screening (NT):
der deutsche Weg
E. Merz
Frauenklinik - Krankenhaus Nordwest
Frankfurt/Main
Screening im I. Trimenon
Szabo J, Gellen J:
Nuchal fluid accumulation in
trisomy-21 detected by
vaginosonography in first trimester.
Lancet 336: 1133, 1990 (letter)
Schulte-Vallentin M, Schindler H:
Non-echogenic nuchal oedema as
a marker in trisomy 21 screening.
Lancet 339: 1053, 1992 (letter)
n = 632
Nackentransparenz u. mütterliches Alter
Multicenter-Studie Trisomie 21
(n=326, N=100 311)
Nackentransparenz (mm)
NT > 95 Perz.
Detektionsrate
Trisomie 21
72%
Trisomie 18
82%
Trisomie 13
80%
Turner X0
89%
Triploidie
61%
XXX, XXY, XYY 74%
Andere
65%
Normal
5%
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
35
45
55
65
75
85
SSL (mm)
Nach Snijders et al 1998
Häufigkeit von Chromosomenanomalien
in Abhängigkeit von der Dicke der fetalen
Nackentransparenz
NT
Chromosomenanomalie
< 95 %
0,2 %
3,5-4,4 mm
21,1 %
4,5-5,4 mm
33,3 %
5,5-6,4 mm
50,5 %
> 6,5 mm
64,5 %
Mod. nach Snijders et al.
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
11-14 SSW-Untersuchung
Keine Untersuchung im Rahmen der
Mutterschaftsvorsorge !
Sondern:
Gezielte Untersuchung, die
1. besondere Kenntnisse und
2. ein adäquates Ultraschallgerät erfordert.
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Qualifizierte 11-14 SSW-Untersuchung
mit definiertem Leistungstandard
 Beratung vor dem Test
 Zertifizierte Sonographie (NT-Messsung)
 Zertifiziertes Labor zur Bestimmung von
PAPP-A u. freiem ß-HCG (Kryptor-System)
 Risikoberechnung mit zertifizierter Software
 Beratung nach dem Test
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
11-14 SSW-Ultraschalluntersuchung
Gerätetechnische Voraussetzungen
1.
2.
3.
4.
5.
5 MHz-Sonde
Cine-Loop
Schreib-Zoom
Kaliperform (Kreuz)
Kaliperschritt 0,1 mm
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Technische Parameter, die bei einer Messung
von kleinen Distanzen von Bedeutung sind
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Sendefrequenz
Sendeleistung
Empfangsverstärkung
Dynamischer Bereich
Harmonic imaging
Zoom
Risikoberechnung im I. Trimenon
Mat. Alter + NT
Mat. Alter + NT + Biochemie
Mat. Alter + NT + Biochemie + Nasenbein
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
Erstrimester-Screening
Limitierung
Gestationsalter 11+0 bis 13+6 SSW
 SSL 45 bis 84 mm
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
Bedeutende sonographische Parameter
bei der NT-Messung
•
•
•
•
Schnittebene
Bildvergrößerung
Amniondarstellung
Kopfhaltung
• Kaliperplazierung
FRANKFURT/M.
• Schnittebene
• Bildvergrößerung
• Amniondarstellung
• Kopfhaltung
• Kaliperplazierung
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
• Schnittebene
• Bildvergrößerung
• Amniondarstellung
• Kopfhaltung
• Kaliperplazierung
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
• Schnittebene
• Bildvergrößerung
• Amniondarstellung
• Kopfhaltung
• Kaliperplazierung
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
• Schnittebene
• Bildvergrößerung
• Amniondarstellung
• Kopfhaltung
• Kaliperplazierung
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
• Schnittebene
• Bildvergrößerung
• Amniondarstellung
• Kopfhaltung
• Kaliperplatzierung
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Falsch
Richtig
Successful NT Measurements
Roberts, L.J. et al.:
Brit. J. Obstet. Gynaecol.
1995; 102: 381-385
Welter, C., Merz, E.
Ultrasound Obstet. Gynecol.
2003; 22 ( Suppl. 1): 13
Chung, B.L. et al.:
Ultrasound Obstet. Gynecol.
2000; 15: 122-125
Welter, C., Merz, E.
Ultrasound Obstet. Gynecol.
2003; 22 ( Suppl. 1): 13
2D measurements successful in
88 %
2D measurements successful in
91 %
3D measurements successful in
100 %
3D measurements successful in
98 %
Biochemie im I. Trimenon
 Freies ß-HCG
 PAPP-A
Screening auf Trisomie 21 10-14 SSW
Maternales Alter + fr. Serum ß-hCG + PAPP-A
Trisomie 21 N = 200
%
20
Normal N = 1000
%
20
18
18
16
16
14
14
12
12
10
10
8
8
6
6
4
4
2
2
0
0
-3.5
-2.5
-1.5
-0.5
0.5
1.5
Free ß-hCG (SD)
Nach Spencer et al 1999
2.5
3.5
-3.5
-2.5
-1.5
-0.5
0.5
1.5
PAPP-A (SD)
Sensitivität 60%
FPR 5%
2.5
Auffälligkeiten bei Chromosomenanomalien
NT
CRL
FHR
ß-hCG
PAPP-A
Trisomie 21
 2,5


 2,2
 0,5
Trisomie 18
 3,5


 0,3
 0,2
Trisomie 13
 2,5


 0,5
 0,3
Turner X0
 7,0



 0,5
Triploidie 1(p.)
 2,5


 8,0
 0,8
Triploidie 2(m.)



 0,2
 0,1
Nach Nicolaides, K.
Risikoevaluierung
Ausgangsrisiko
Kalkulation aus mütterlichem Alter und Schwangerschaftsalter.
Adjustiertes Risiko
Risikoanpassung mittels eines speziellen Algorithmus
unter Berücksichtigung
• der geburtshilflichen Anamnese,
• der NT und
• der biochemischen Parameter.
Risikoevaluierung
33-jährige Patientin
11+ 4 SSW
SSL = 57 mm
NT = 1,9 mm
Risikoberechnung ohne Biochemie
Risikoberechnung mit Biochemie
Risikoberechnung ohne Biochemie
Risikoberechnung mit Biochemie
Gravierende Herzfehler
1321 normale Feten mit auffälliger NT
ohne Chromosomenanomalie
%
30
30.3%
20
10
0
8.3%
2.5%
2.5 - 3.4
Ghi et al 2001
3.1%
3.5 - 4.4
4.5 - 6.4
Nackentransparenz (mm)
> 6.5
Auffällige NT - Normaler Karyotyp
Craniosynostosis
Iniencephaly
Agnathia/micrognathia
Cardiac defects
Diaphragmatic hernia
Exomphalos
Megacystis
Renal agenesis
Polycystic kidneys
Multicystic kidneys
Nephrotic syndrome
Body stalk anomaly
Congenital lymphedema
Akinesia deformation sequence
Myotonic dystrophy
Spinal muscular atrophy
Souka et al 2001
Beckwith-Wiedemman
syndrome GM1gangliosidosis
Mucopolysaccharidosis type
VII
Smith-Lemli-Opitz syndrome
Vitamin D resistant rickets
Zellweger syndrome
Brachmann-de Lange
syndrome
Charge association
di George syndrome
EEC syndrome
Fryn syndrome
Noonan syndrome
Perlman syndrome
Stickler syndrome
Treacher-Collins syndrome
Trigonocephaly C syndrome
VACTER association
Achondrogenesis
Achondroplasia
Asphyxiating thoracic
dystrophy
Blomstrand
osteochondrodysplasia
Campomelic dysplasia
Hypophosphatasia
Jarcho-Levin syndrome
Nance-Sweeney syndrome
Osteogenesis imperfecta
Roberts syndrome
Short-rib-polydactily
syndrome
Sirenomelia
Thanatophoric dysplasia
Blackfan Diamond anaemia
Dyserythropoietic anaemia
Thalassaemia-a
Parvovirus B19 infection
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Mat. Alter + NT + Biochemie + Nasenbein
Cicero S et al: Absence of nasal bone in fetuses
with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an
obervational study. Lancet 2001;358:1665-1667
Im Zeitraum 11 - 14 SSW ist
bei 73 % der Feten mit Trisomie 21 (43/59) und
bei 0,5 % der chromosomal normalen Feten
(3/603) das Nasenbein im Ultraschall nicht
sichtbar.
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
Anatomie
Calvaria
Nasenbein
Os
zygomaticum
Maxilla
Mandibula
Beim Os nasale
handelt es sich
um einen Deckknochen
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
Falsche und richtige Darstellung
des fetalen Nasenbeins
900
Nach Nicolaides K
450
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Fragen zur Messung
des fetalen Nasenbeins
1. Ist eine Messung überhaupt sinnvoll?
2. Messung des linken oder des rechten Nasenbeins?
3. Messung des längeren oder des kürzeren Nasenbeins
bei Diskrepanz?
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Aufteilung in 3 Risikogruppen (nach Nicolaides 2005)
High-risk (1 in 100 or more) Intermediate-risk (1 in 101 to 1 in 1000) Low-risk (1 in 1001 or less)
[16% of the population]
[2% of the population]
[82% of the population]
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
Entdeckungsrate Trisomie 21 bei der
11+0 bis 13+6 SSW-Untersuchung
Cuckle 1991
Maternales Alter (MA)
30%
Snijders 1998
MA & Nackentransparenz (NT)
75%
Spencer 1999
MA & NT & ß-hCG & PAPP- A
85%
Nicolaides
et al 2005
MA & NT & ß-hCG & PAPP- A &
92%
fehlendes Nasenbein
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
Malone FD et al. (FASTER Research Consortium, USA)
First-trimester nasal bone evaluation for aneuploidy in the general
population. Obstet. Gynecol. 2004 Dec; 104: 1222-1228
Sensitivität für eine Aneuploidie
7,7 %
Falsch positive Rate
0,3 %
Positiv prädiktiver Wert
4,5 %
Gestationsalter: 10+3 bis 13+6 SSW
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
11+0 bis 13+6 SSW-Untersuchung
und Trisomie 21
Falsch positive Rate:
MA + NT + ß-hCG + PAPP-A
5,0 %
MA + NT + ß-hCG + PAPP-A
+ fehlendes Nasenbein
2,1 %
Prozentualer Anteil von Müttern, die zum Zeitpunkt der Entbindung 35 Jahre oder älter waren (Deutschland 1990-2000)
Nach Sancken, U.: Frauenarzt 2003; 44:652
Theoretische Abortrate nach invasiver Diagnostik
Altersindikation versus Ersttrimester-Screening
Altersindikation
1991
2003
Ersttrimesterscreening
2004
830 019
Lebendgeborene
706 721
Lebendgeborene
ca. 700 000
Lebendgeborene
Anteil der Mütter
≥ 35 Jahre: 9,6 %
Anteil der Mütter
≥ 35 Jahre: 21,8 %
Auffällige
Risikokalkulation: ca. 3%
Theoretisch*
79 682
invasive Eingriffe
Theoretisch*
154 065
invasive Eingriffe
Theoretisch*
21 000
invasive Eingriffe
797
punktionsabhängige
Aborte**
1541
punktionsabhängige
Aborte**
210
punktionsabhängige
Aborte**
* Bei Annahme, dass alle diese Patientinnen eine invasive Diagnostik erhalten
** Bei Annahme einer durchschnittlichen eingriffsbedingten Abortrate von 1 %
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
FMF Deutschland e.V.
Gegründet: 1. März 2002 in Frankfurt/Main
Eingetragener gemeinnütziger Verein
Kooperation zwischen Ärzten, Humangenetikern, Laboratorien,
Industrie und Softwarefirmen
Sitz:
Frankfurt/Main
Tel.
+49-69-7601-3579
Info Tel. +49-160-96 76 77 78
E-mail
http://www.fmf-deutschland.info
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Vorstandsmitglieder
Vorsitzender
Stellvertr. V.
Schatzmeister
Schriftführer
Beisitzer
Beisitzer
Beisitzer
Prof. Dr. E. Merz
Prof. Dr. B.J. Hackelöer
Dr. Dr. H. Wagner
PD. Dr. P. Kozlowski
Prof. Dr. B. Eiben
Dr. G. Huesgen
Prof. Dr. R. Osmers
Ehrenamtliche Tätigkeit
Frankfurt/Main
Hamburg
Göttingen
Düsseldorf
Oberhausen
Leinfelden-Echterdingen
Hildesheim
FMF-Deutschland
Vorsitz
Prof. Dr. E. Merz
Frankfurt/Main
Executive Board
Sektion
Labormedizin
(Dr. Wagner,
Göttingen)
Zentrale
Registrierung
(Geschäftsstelle
Frankfurt)
Zentrale
AUDITSteuerung
(Rezertifizierungsstelle Adelebsen)
Aufgabenbereiche der
NT-Kurse, Zertifizierung, AUDIT
E-mail: http://www.fmf-deutschland.info
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
A. Zertifizierungsverfahren für Gynäkologen
(in Anlehnung an die FMF - London)
1. Eingangsvoraussetzungen
2. Kursverfahren
3. AUDIT (alle 12 Monate)
B. Zertifizierungsverfahren für Labore
1. Definierte Messverfahren (Declaration of Conformity)
2. Qualitätssicherungsmaßnahmen
3. Risikokalkulation nur für zertifizierte Frauenärzte
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Zertifizierungsverfahren
für Gynäkologen
1. Eingangsvoraussetzungen
- Valide Ultraschallkenntnisse: z.B. DEGUM-Stufe I
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Zertifizierungsverfahren
2. Kursverfahren
a. Theoretischer Kurs
- Theoretischer Kurs von mind. 6 Stunden Dauer
an einem zertifizierten Fortbildungszentrum der
FMF-Deutschland (Kursinhalte entsprechend den
Vorgaben der FMF-Deutschland).
- Theoretische Prüfung (Multiple Choice)
(70% der Fragen müssen richtig beantwortet werden).
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
a. Theoretischer Kurs
 Prinzipien von Screeninguntersuchungen
 Gestationsalter 11+0 bis 13+6 SSW
 SSL 45 bis 84 mm
 NT-Studien
 Ersttrimester-Serumbiochemie
 Frühe Fehlbildungsdiagnostik
 Mehrlingsdiagnostik
 Invasive Diagnostik
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
b. Praktischer Kurs
- Praktische Prüfung entsprechend den Richtlinien
der FMF-Deutschland (Kurs oder Hospitation)
- Vorlage von 5 Bildern mit korrekter NT-Messung
FRANKFURT/M.
b. Praktischer Kurs
• Schnittebene
• Bildvergrößerung
• Amniondarstellung
• Kopfhaltung
• Kaliperplazierung
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Zertifizierungsverfahren
Beurteilung der Bilder
Fetus in Fetus mind. Nackenhaut
Sagittal- 75%
getrennt
ebene
Bildanteil
vom Amnion
dargestellt
Kopfhaltung
neutral
Kaliper
on-to-on
Pro Parameter 0-2 Punkte, max. 10 Punkte pro Bild
Pro Bild müssen mindestens 7 Punkte erreicht werden.
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
NT-Kurse/ausgebildete Ärzte
1.3.2002 – 31.12.2005
51 Kurse
3209 Ärzte
für die NT-Messung
in Deutschland ausgebildet
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
NT-Kurse/ausgebildete Ärzte
Anzahl von
Kursen
2002
2003
2004
2005
5
15
21
10
Anzahl von
trainierten n = 676 n = 1136 n = 1108 n = 289
Ärzten
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Zertifizierungsverfahren
Bestandener theoretischer u. praktischer Kurs
Ausstellung eines Zertifikates durch die FMF-De
Berechtigung zur Benutzung der Risiko-Software
Auflistung in der Home page der FMF-Deutschland
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Dr. F. Müller
Reg-.Nr.: GER2004-02203FFM
2003
2004
2005
2006
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
AUDIT
(alle 12 Monate)
Fortlaufende Qualitätskontrolle entsprechend den
Richtlinien der FMF-Deutschland
Jährlich Messdaten an die FMF übermitteln
Jährlich Einsenden von 5 Ultraschallbildern mit
korrekter NT-Messung
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Wo liegen die Probleme beim AUDITVerfahren?
● Der AUDIT-Prozess ist zeitaufwendig
● Hoher Personalbedarf
● Zur raschen Abwicklung ist ein Computerprogramm erforderlich
● NT-Ausbildung ist zeitintensiv
AUDIT in Deutschland
5 Bilder + NT -Datensatz
Level I
Level II
Level III
FMF AUDIT-Zentrum
5 AUDITOREN
(DEGUM Stufe II)
AUDIT
erfolgreich
AUDIT nicht
erfolgreich
Stufe III-Zweit-AUDITOR
Andere NT-Screening-Programme
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
FRANKFURT/M.
PROF. MERZ
Was können wir mit dem kombinierten
Früh-Screening (11+0-13+6 SSW) erreichen?
 Detektionsrate von Chromosomenaberrationen: 85 - 95 %
 Frühe gezielte invasive Diagnostik unabhängig vom Alter
der Patientin
< 35 Jahre + auff. Risikoevaluation  invasive Diagnostik
≥ 35 Jahre + normale Risikoeval. Verzicht auf inv. Diagn.
 Reduktion der falsch positiven Fälle durch Einbeziehung
der Biochemie
 Reduktion der invasiven Eingriffe bis auf ca. 3 %
 Reduktion der Abortrate
Take Home Message zum ErsttrimesterScreening
●
●
●
●
●
NT–Messung als allgemeines Screeningverfahren
Nur zertifizierte Ultraschalluntersucher
Laboruntersuchungen nur durch zertifizierte Labore
Anwendung einer zertifizierten Software
Bei auffälligem oder unklarem Ultraschall- oder
Laborbefund Überweisung der Patientin an ein
weiterführendes Zentrum (DEGUM Stufe II oder III)
● Nicht jeder Fetus mit auffälliger NT ist krank!
Take Home Message zum fetalen Nasenbein
1. Die Beurteilung des fetalen Nasenbeins ist zeitintensiv.
2. Keine Untersuchung, die im Screening eingesetzt
werden kann.
3. Untersuchung mit 11 SSW unsicher, da in einem Teil
der Fälle noch keine Ossikation des Nasenbeins
stattgefunden hat. D.h., besser erst ab 12 SSW
untersuchen.
4. Die Nasenbeinmessung sollte in erster Linie erfahrenen
Untersuchern (Stufe II/III) vorbehalten sein.
Ersttrimester-Screening (NT):
Dies war der deutsche Weg
… und wo bleibt der
österreichische Weg?