„Moderne Therapie des Mammakarzinoms und

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BRUSTKREBS
Moderne Behandlungsmethoden
und ihre Auswirkungen
auf das Knochensystem
Dr. Klaus Tögel
Gustav Klimt
Die drei Lebensalter
der Frau (1905)
Galleria Nationale
d´Arte Moderna,
Rom
Osteoporose
Veränderungen von
• Körperhaltung
• Körpergrösse
• Schmerzen
Beeinträchtigung der
Lebensqualität
In Österreich leiden ca. 600.000 Frauen an Osteoporose,
fast 2/3 aller Frauen im Wechsel
Osteoporose
Osteoporose („Knochenschwund“) ist eine systemische
Störung des Skelettsystems, gekennzeichnet durch
• Abnahme der Knochendichte und
• Störungen der Mikroarchitektur des Knochengewebes
Die Folge ist eine Verringerung der Knochenmasse mit
einem entsprechend hohen Risiko für Knochenbrüche
Knochenstoffwechsel
Ausgewogenheit in Knochenabbau (Osteoklasten) und
Knochenaufbau (Osteoblasten) sorgt für ein
Gleichgewicht der Knochenmodellierung.
Verschiedene lokale und systemische Faktoren regeln das
Knochengleichgewicht
Dazu gehören auch die Östrogene, ein wesentlicher
negativer Regulator der Knochensynthese
Östrogen und Brustkrebs
In der Menopause kommt es zu einem
physiologischen Abfall des Östrogenspiegels im Blut.
und damit zu einer
Abnahme der Knochenmasse
Die Folge ist ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche
Das lebenslange Risiko eine Fraktur zu entwickeln beträgt bei
– Frauen über 50 Jahren 40%
– Männern über 50 Jahren
13%
Knochendichtemessung
T-Score
höher als -1
–1 bis –2,5
–2,5 oder darunter
entspricht einem Normalbefund.
Vorstufe der Osteoporose („Osteopenie“)
Osteoporose und damit erhöhtes Frakturrisiko
Therapieoptionen der Osteoporose
T-Score
Basismassnahmen
Spezifische Therapie
Hormonersatztherapie
-1 bis -2,5 Lebensstilmodifikation
Osteopenie Risikofaktorenbekämpfung SERM
Kalzium / Vitamin D3
unter -2,5
Osteoporose
Lebensstilmodifikation
Risikofaktorenbekämpfung
Kalzium / Vitamin D3
Biphosphonate
Biphosphonate
SERM
PTH (Parathormon)
Alternativen ohne
ausreichenden
Wirkungsnachweis:
Calcitonin
Vitamin-D-Metabolite
Fluorid
Anabolika (im Senium)
Ursachen (Formen) der Osteoporose
• Primäre Osteoporose (95 %):
– Idiopathische Osteoporose junger Menschen
– Postmenopausale Osteoporose (Typ I –
Osteoporose)
– Senile Osteoporose (Typ II – Osteoporose)
• Sekundäre Osteoporose (5 %):
– Hormonell
– Medikamentös
– Neoplastisch
………………..
Brustkrebs ist der häufigste Krebs bei der Frau
Altersverteilung
75% der Frauen sind bereits im Wechsel (postmenopausal)
Operation
Brusterhaltende Operation
Tumorektomie
+ Sentinel Node Biopsie
(wenn im Schnellschnitt N+:
Axillendissektion)
in Ausnahmefällen
Mastektomie
Strahlentherapie
• Immer nach brusterhaltender Operation !
• nach Brustentfernung wenn mehr als 4 Lymphknoten befallen sind
• bei Metastasen (Knochen, ZNS)
Adjuvante systemische Therapie
Sie zielt darauf ab, möglicherweise vorhandene, nicht sichtbare Metastasen
(„Mikrometastasen") zu zerstören und somit die Wahrscheinlichkeit des
Wiederauftretens des Tumors (Rezidiv oder Metastasierung) zu senken.
Pathologische Formen des Brustkrebses
Wahl der adjuvanten Therapie nach
Prädiktiven Faktoren
Faktor
Hormonrezeptoren
(ERp, PgRp)
HER-2
Therapie
pos.
60-80%
neg.
Endokrine Therapie
+++
(Chemotherapie +)
Herzeptin®
Chemotherapie
Endokrine Effekte der Chemotherapie
Bei bei 63% bis 96% der prämenopausalen Patientinnen
die eine adjuvante Chemotherapie erhalten entsteht
innerhalb eines Jahres eine
Insuffizienz der Eierstöcke
Der damit verbundene Abfall des Östrogenspiegels im
Blut bewirkt typische „Wechselbeschwerden“:
• Hitzewallungen, Schweißausbrüche, „flushes“
• Schwindel, Kopfschmerzen
• Amenorrhoe (Ausbleiben der Regelblutung)
• sowie einen zunehmenden Knochenabbau, d.h. eine
verfrühte Osteoporose
Adjuvante endokrine Therapie in der Prämenopause
die therapeutische Strategie bei Patientinnen vor
dem Wechsel mit positiven Hormonrezeptoren ist die
vorzeitige Ovarialinsuffizienz
d.h. die Patientin wird medikamentös in den Wechsel
gebracht
•.
• Tamoxifen 20 mg tgl. per os über (3 -) 5 Jahre
• ± Goserelin (Zoladex®) 3,6 mg 1 Injektion s.c. alle 4
Wochen zur Unterdrückung der Funktion der Eierstöcke
Adjuvante endokrine Therapie in der Postmenopause
Aromataseinhibitoren (AI)
Senkung des Östrogenspiegels
durch Hemmung der peripheren
„Aromatisierung“
- weniger Metastasen
- weniger kontralaterale
Mammakarzinome
- verbessertes rückfallsfreies
Überleben
gegenüber Tamoxifen
Wechsel nach 2 Jahren Tamoxifen auf
Anastrazol (ABCSG-8 und ARNO-Studie)
Knochendichte unter Therapie mit Aromatasehemmern
Abfall des Östradiol-Spiegels
unter Zoladex® + Anastrazol bei prämenopausalen Patientinnen
Carlson Robert W. et al,.
Endokrine Effekte der Brustkrebs-Therapie
Chemotherapie
(Zoladex®)
Ovarektomie
Östrogene
Anastrazol
Letrozol
Exemestan
Knochenschwund nach Krebstherapie
tritt rascher ein und ist
bis zu 10 mal stärker als beim physiologischen Wechsel
Krebstherapie-induzierter Knochenschwund
Natürlicher
Knochenschwund
Basistherapie mit Kalzium und Vitamin D
ausreichende Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist die
Basis für jede spezifische medikamentöse
Osteoporosetherapie!
Empfohlene Dosierung
• Kalzium bei 500mg bis 1500mg täglich sowie für
• Vitamin D3 bei 400 bis 2000 IE täglich
• Besonders reich an Kalzium sind Milchprodukte
• ein Glas Milch täglich und ein halbstündiger Spaziergang im
Freien!
• Cal-D-Vita Kautabletten
– Calcium 600 mg
– Colcalciferol (Vitamin D3) 400 I.E.
Antiresorptiva
• Biphosphonate
– Hemmung der
Osteoklasten
• RANKL-Inhibitoren
– Regulation der
Osteoklastenbildung
Orale Biphosphonate
z.B. Fosamax, Bonviva, Actonel
• nur 5% der verabreichten Dosis wird im Verdauungstrakt resorbiert
• schwierige Einnahme
Einnahmevorschriften:
„mindestens 30 Minuten vor der ersten Tagesmahlzeit in aufrechter
Körperhaltung mit einem Glas Leitungswasser unzerkaut
einnehmen. Die gleichzeitige Einnahme mit andern Medikamenten
und Nahrungsmitteln ist unbedingt zu vermeiden…“
Hohe Dosen verursachen beträchtliche Nebenwirkungen am Verdauungstrakt:
• Ösophagus- und Magengeschwüre
• Speiserörenentzündungen
• Schluckstörungen
• Übelkeit und Erbrechen
Compliance (Therapietreue) bei oralen Biphosphonaten
Die oralen Biphosphonate können zu Hause in wöchentlichen oder
monatlichen Verabreichungen angewandt werden und sind daher
bequemer für die Patientinnen. Aber:
In einer Untersuchung wurden
bei wöchentlicher Einnahme
69,2%, bei täglicher Einnahme
sogar nur 57,6 % der
verordneten Tabletten
eingenommen.
Nach einem Jahr nahmen nur
noch 44,2 bzw. 31,7 % der
Patientinnen das Medikament.
Intravenöse Biphosphonate
z.B. Aredia, Bonviva, Zometa
Intravenöse Biphosphonate werden besser vertragen.
Typische Nebenwirkungen
Akut-Phase-Reaktion: vorübergehende grippeartige Symptome
wie
•
•
•
•
Übelkeit
Muskelschmerzen, Gelenksschmerzen
Subfebrile Temperaturen
Knochenschmerzen
Etwa 1/3 der Patientinnen haben solche Symptome,
üblicherweise nach der 1. Infusion. Sie hören nach wenigen
Stunden oder Tagen spontan auf oder lassen sich mit leichten
Schmerzmitteln oder nieder-dosierten Steroiden behandeln.
Nephrotoxizität (Dosisreduzierung bei erhöhtem Kreatinin)
Unter Zoledronat: Vorhofflimmern
Kiefernekrosen (Osteonecrosis of the jaw, ONJ)
ABCSG Studie 12
Zoledronat (Zometa®) 4 mg Kurzinfusion 2x jährlich
Knochendichte (T-Score)
LWS
Schenkelhals
- 11,6%
- 17,3%
Prämenopausale Patientinnen (unter Zoladex)
Anastrazol vs. Tamoxifen ± Zoledronat
Gnant M., et al.
JCO
ABCSG Studie-12
Endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen ± Zometa
1803 Pat.
Tam oder ANA
Krankheitsfreies
Überleben
Gnant M. et al.
3.2% = - 36%
ABCSG-12: Gesamtüberleben nach 8 Jahren
99,1% nach 3 Jahren
97,5% nach 5 Jahren
95,5% nach 7 Jahren
Denosumab
(Prolia®, X-Geva®)
Humaner monoklonaler RANKL – Antikörper, 120 mg s.c.
Anwendung:
• Behandlung von Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause
mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche
• Behandlung von Osteoporose bei Männern, verursacht durch
Hormontherapie bei Prostatakrebs
• Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei
Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren,
z.B. Brustkrebs
–
–
–
–
–
–
Reduktion der Hyperkalziämie
Reduktion von Frakturen
Reduktion von Knochenschmerzen
Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von Knochenmetastasen
Prävention der Tumortherapie-induzierten Osteoporose
Therapie der Tumortherapie-induzierten Osteoporose
„Freedom Trial“
Veränderung der Knochendichte
Weniger Wirbelbrüche
Weniger und spätere Schenkelhalsbrüche
Cummings et al.
Nebenwirkungen von Zoledronat und Denosumab
ABCSG-Studie 18
3600 Postmenopausale
Patientinnen mit frühem
Brustkrebs unter
Aromataseinhibitor
Fortgeschrittener
(= metastasierter) Brustkrebs
Metastasen bei Brustkrebs
• Knochenmetastasen:
50-85% der Metastasen
– 30% isolierte Knochenmetastasen
– 60% multiple Knochenmetastasen
– 44% zusätzlich viszerale Metastasen
• Lebermetastasen: ca. 50% der Metastasen
• Lungenmetastasen: Nur 5-12% isoliert, meist als
Ausdruck einer generalisierten Metastasierung
• 15-25% der Metastasen
• ZNS-Metastasen: 3-7%
• Haut- und Weichteilmetastasen
• Maligner Pleuraerguss: 2-12%
Knochenmetastasen bei Brustkrebs
30% aller Frauen mit frühem Brustkrebs und
65 - 75% aller Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs
entwickeln Knochenmetastasen
Oft langes Intervall zwischen Primärtumor und Metastasierung!
im Mittel Auftreten der Knochenmetastasen 51 Monate nach der
Erstdiagnose
Knochenmetastasen bei Brustkrebs
80-85% Osteolytisch, 15-20% Osteoplastisch
Überleben mit Knochenmetastasen
Ausdruck der Unheilbarkeit der Erkrankung. Trotzdem lange
Überlebenszeiten wenn keine anderen Organmetastasen vorhanden
sind → immer wieder neue Komplikationen
Mittleres Überleben 24-30 Monate
nur Knochenmetastasen
Knochen- und Organmetastasen
Komplikationen von Knochenmetastasen bei Brustkrebs
massive Beeinträchtigung der Lebensqualität durch
50-90% Knochenschmerzen
- tief, bohrend, schlecht lokalisierbar
- auch in Ruhe keine Besserung
- sehr hoher Schmerzmittelbedarf
10-45% Pathologische Frakturen
- entstehen oft ohne äußere Einwirkungen, meist Rippen,
Wirbelkörper, Schenkelhals
5% Rückenmarkskompression
- Querschnittssyndrom: motorische und sensible Ausfälle an den
Extremitäten, Kontrolle der Harnblase und des Mastdarmes
- mittlere Überlebenszeit 2-6 Monate
10-20% Hypercalcämie
Therapie des fortgeschrittenen Brustkrebs
Endokrine Therapie
Erste Therapieoption beim metastasierten hormonrezeptorpositiven Brustkrebs ausser bei akuter lebensbedrohlicher
Erkrankung
Prämenopausal: Goserelin (Zoladex®) + Tamoxifen
• Ansprechen bis zu 40%, bei 34% länger als 6 Monate, mittleres
Überleben 11 Monate
Postmenopausal:
• Tamoxifen per os (Ansprechen bis zu 60% und bis zu 12
Monate, aber dann oft Resistenzentwicklung)
• Aromataseinhibitoren (Anastrazol, Letrozol,
Exemestan) per os (Stabilisierung >24 Wochen 17%)
• Fulvestrant (Faslodex®) 1 x monatlich i.m. (Ansprechen 10%,
Stabilisierung > 24 Monate 36%)
Everolimus (Afinitor®)
BOLERO-2-Studie: Exemestan + Everolimus / Placebo nach AI oder
Chemotherapie bei HRp pos. Patientinnen
mTOR-Inhibitor
Orale Therapie, 10mg tgl.
Längeres Progressionsfreies
Überleben
Baselga et al.
Chemotherapie
bei metastasiertem
Brustkrebs
Anthrazycline
Taxane
Navelbine®
Gemzar®
Xeloda®
(Pegylierte)Liposomale
Anthrazykline
(Myocet®, Caelyx®)
HER2-positive Tumore
Trastuzumab (Herzeptin) → Lapatinib (Tyverb) → Kombination ± CT, ET
CLEOPATRA-Studie: Docetaxel + Herzeptin ± Pertuzumab bei HER2positiven Patientinnen
Gesamtüberleben
Antiresorptiva bei Knochenmetastasen
Antiresorptiva bei Knochenmetastasen
Biphosphonate
Clodronat (Bonefos®)
1600 mg tgl per os
1500 mg i.v. alle 3 (4) Wochen
Pamidronat (Aredia®)
90 mg i.v. alle 3 (4) Wochen
Ibandronat (Bonviva®)
50 mg tgl. per os
6 mg i.v. alle 3 (4) Wochen
Zoledronat (Zometa®)
4 mg i.v. alle 4 Wochen
RANKL-Inhibitoren
Denosumab (Xgeva®)
120 mg s.c. alle 4 Wochen
+ mind. 500 mg Calcium
+ 400 IE Vit. D
Angriffspunkt: Osteoblasten
Radioisotope i.v.
• bei Tumorprogression nach Ausschöpfen der
Standardtherapie multipler / disseminierter
Knochenmetastasen
• Therapieresistente Knochenschmerzen
– Ansprechraten ca. 70%
– Schmerzlinderung setzt nach 48 Stunden ein und hält zwischen
ein und 12 Monaten an (in den ersten 2-4 Tagen bei 1/3 der
Patienten vorübergehende Verschlechterung = pain flare)
– Vollständige Schmerzfreiheit bei ca.30% der Patientinnen
•
•
•
153Samarium
89Strontium
186Rhenium-hydroxyethyliden-diphosphonat
Operative Massnahmen
• Dekompressionschirurgie bei spinalen
Kompressionssyndromen
• Stabilisierung bei osteolytischen Metastasen zur
Verhinderung von pathologischen Frakturen
• Stabilisierung der Wirbelsäule
• Operative Versorgung von pathologischen Frakturen
(Tumorendoprothese)
Raffaello Santi
Detail aus
„Porträt einer jungen Frau“
(„La Fornarina“) (1519)
Galleria Nazionale d‘Arte
Antica, Rom
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