Moderne HRT

Werbung
Moderne HRT:
Wann - wie - wie lange - wie hoch welche?
Universitätsspital Zürich
Dr. Katharina Schiessl
Klinik für
ReproduktionsEndokrinologie
Klimakterisches Syndrom



Hormonelle Imbalance
Vegetative Imbalance
Verschiedene oder unklare
Ursachen
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Wechseljahrsbeschwerden
Reizbarkeit
Antriebsschwäche
Depression
Kopfschmerzen
Hitzewallungen
Vergesslichkeit
Gewichtszunahme
92 %
88 %
78 %
71 %
68 %
64 %
61 %
Schlafstörungen
Rückenschmerzen
Herzjagen
Weinkrämpfe
Völlegefühl
Dysurie
Libidoverminderung
51 %
48 %
44 %
42 %
37 %
20 %
20 %
(Breckwoldt et al, Exempla endokrinologica 1995)
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Symptome Menopause
Freeman et al. Obstet Gynecol 2007;110(2):230-240
Hitzewallungen
Schlafstörungen
Beobachtungsstudie prospektiv randomisiert
1997-2006
Gelenkschmerzen
Depression
Libidoverlust
Trockene Vagina


leicht
mittel-schwer
sPeriMP
PMP
PräMP
sPräMP
fPeriMP
sPeriMP
PMP
sPräMP
fPeriMP
PräMP


n = 404 Frauen 36-49 Jahre
MP korreliert mit Hitzewallungen,
Gelenkschmerzen + depressiver
Stimmungslage
Depressive Stimmungslage ist
Frühsymptom, bessert sich in PMP
Gelenkschmerzen 
Perimenopause
Hitzewallungen  in PMP
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Multivarianzanalyse MP-Beschwerden
Freeman et al. Obstet Gynecol 2007;110(2):230-240
Hitzewall.
Gelenkschmerzen
Depression
+
Alter
+
MP-Status
+
+
E2-Schwankung
+
+
Schlafst.
E2-Spiegel 
Trockene
Scheide
(+)
FSH 
+
Inhibin b 
+
Stress
Libidoverlust
+ +
++
Depression i.A.
+
BMI 
+
++
Afroamerikanerin
+
+
(+)
+
++
++
++
++
++
+
+
+
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Wunsch der Patientinnen
 Symptombehandlung
 Verlangsamung von Alterserscheinungen
 Gesundheits- und Mobilitätserhalt
 Risikoarmes Nebenwirkungsprofil
 Vermeidung von Übergewicht
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
„Die Wechseljahre sind keine Krankheit,
sondern eine vielleicht turbulent
verlaufende Lebensphase, in der die
Chance besteht, den Umgang mit
dem eigenen Körper zu überdenken
und eine Standortbestimmung
vorzunehmen…“
( Prof. P. Kolip, Sozialepidemiologie Uni Bremen)
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Hormonersatztherapie:
Die Idee der Prävention – vom Behandeln zum Vorbeugen
Positive Erwartungen:
 Prophylaxe bezüglich arteriosklerotisch bedingten
Herzkreislauferkrankungen (primär + sekundär)
 Verhinderung osteoporosebedingter Frakturen
 Verhinderung oder Verzögerung der Altersdemenz
Negative Erwartungen:
 Möglicher Anstieg der Thrombosehäufigkeit
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Todesursachen Schweizer Frauen
Bundesamt
für Statistik,
2002
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Heart and E/P Replacement Study
Hulley et al.1998;JAMA 280:605-652
randomisiert doppelblind placebokontrolliert
n=2763 Frauen, Durchschnittsalter 67 Jahre
0,625mg CEE + 2,5 mg MPA versus Placebo
Untersuchungsziel: Sekundärprävention des Herzinfarkts
Reinfarktrate in den ersten 4 Monaten mehr als
verdoppelt, in den ersten 4 Jahren signifikant erhöht
Hormontherapie zur Sekundärprophylaxe im ersten
Jahr nach Myokardinfarkt ungeeignet
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
WHI: Women‘s Health Initiative
WHI
Hormontherapiestudien
27.347 Frauen
Rand. Klinische Studie
Beobachtungsstudie
68.132 Frauen
93.676 Frauen, 8-12 Jahre
ErnährungsModifikations-Studie
48.835 Frauen
Estrogengabe 0.625 EE
16.608 Frauen
Placebo
5429 Frauen
36.282 Frauen
Indentifizierung
von Krankheitsprädiktoren
2004
10.739 Frauen
Kombinierte HT
0.625 EE / 2.5 mg MPA
Calcium/Vit. D – Studie
2002
Multizentrisch (40 )
Rekrutierung 1993 – 1998
n=161.608 Frauen , 50 – 79 Jahre
Ziel: Präventive Strategien gegen kardiovask.
Krankheiten, osteoporot. Frakturen,
Brust- und Colonkarzinom
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
WHI Hormontherapiestudie:
Kritische Anmerkungen
 Ausschluss Frauen mit Wechseljahrsbeschwerden
 Ca. 50 % hatten kardiovaskuläre Risiken
5-10 % schwere manifeste Erkrankungen
 Mittleres Alter 63 - 64 Jahre, nur 10 % unter 55 J
 40 % in beiden Armen beenden die Studie vorzeitig
 Frühere Hormontherapie nur bei Auswertung bez.
Mammakarzinom angegeben
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
NHS: Aktuelle Auswertung bezüglich
kardiovaskulärer Risiken
Reduktion der koronaren Ischämien (32–50%),
wenn HT– Beginn max. 4 Jahre postmenopausal
(auch kombiniert). Effekt verliert sich, wenn Beginn
>10 Jahre pm
Risiko für ischämischen Insult steigt mit
Östrogendosierung (RR 1.35/1.45)
Bessere Überlebenschancen bei Colonkarzinom für
Frauen, die jemals HT einnahmen
Grodstein et al J Women‘s Health 2006;1535-44
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Chan et al J Clin Oncol 2006;24:5680-6
ESTHER: HT und Thromboembolien
Canonica et al. Circulation 2007;115:840-845
VTE %
Kontrolle
%
26
29
Orales E2
17.4
6.5
Kein Gestagen
5.4
6.7
Mikronisiertes
Progesteron
7.4
10.4
Pregnane
15.1
13.1
Norpregnane
15.5
6.1
Transdermale
E2-Therapie
Multizentrische (8) klinikzentrierte
retrospekt. Fallkontrollstudie
Frankreich 1999-2006
N = 259 Frauen hospitalisierte +
ambulante Patientinnen mit
Erstmanifestation einer VTE
N = 603 hospitalisierte Kontrollen
+ Frauen aus
Bevölkerungsstichprobe
Pregnane:
Dydrogesteron, Medrogeston, CMA, CPA, MPA
Norpregnane:
Nomegestrolacetat, Promegeston
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
ESTHER-Studie: Kritikpunkte
Canonica et al. Circulation 2007;115:840-845
 Fallkontrollstudie anfällig für Bias:
ungleiche Verteilung von Risikofaktoren
 Kleine Fallzahlen, ungleich verteilt
 Widersprüchliche Vorergebnisse zu
Gestagenen
 Im deutschsprachigen Raum
ungebräuchliche Norpregnane
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Window of opportunity?
Hypothese: Östrogene früh genug eingesetzt
sind kardioprotektiv
Kronos Early Estrogen Prevention Study
Frauen 42-58 Jahre
6 – 36 Monate postmenopausal
Beobachtungszeit 4 Jahre
CEE 0.45mg vs.transd. 0.05 mg vs. Placebo
+ mikron. Progesteron oral zyklisch
www. keepsstudy.org
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
WHI Memory Study 2004 (WHIMS)
Espeland et al.JAMA 2004;291(24)
n=2947 Frauen, 65-79 Jahre
1x jährlich Testung mit validiertem Verfahren
(Modified Mini-Mental State Examination)
Eher Verschlechterung der kognitiven Funktion
und mehr Fälle von Demenz unter
Hormontherapie (HT/ET) versus Placebo
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Niedrig dosierte Hormon-Therapie
Peeyananjarassri K, Baber R. Climacteric 2005;8:13-23
Review aller prospektiv randomisierten placebokontrollierten Studien:
Low-dose HT versus Placebo oder Standarddosis
 Wechseljahrsbeschwerden
 kardiovaskuläres System
 Knochendichte
 Nebenwirkungen
 Endometriumsveränderungen
gleiche Wirkung wie Standarddosis auf
Wechseljahrsbeschwerden, Knochendichte und
kardiovaskuläre Surrogat-Parameter bei weniger
Nebenwirkungen
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Niedrig dosierte Hormon-Therapie
van de Weijer et al. Maturitas 56 (2007):231-248
Review: Studiendauer mindestens zwei Jahre
Low dose kombinierte HT
( 0.3 mg CEE – 1 mg E2, versch. Gestagene)
Gleich effektiv bezüglich Knochendichtesteigerung,
klimakt. Symptomen + Endometriumsprotektion
Kein negativer Einfluss kardiovaskulär
Blutungsprobleme geringer als bei Standarddosis
Verbesserte Lebensqualität
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Niedrig dosierte kombinierte Therapie
van de Weijer et al. Maturitas 56 (2007):231-248
Problem:
 keine Ergebnisse für Langzeitendpunkte wie
Frakturhäufigkeit
Brustkrebs
kardiovaskuläre Erkrankungen
 Studien nicht vergleichbar (untersch. Substanzen)

wenig langdauernde Studien
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Risikofaktoren für psychische Probleme
während der Wechseljahre
Hunter M, Rendall M. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2006 (21): 261-274








Frühere psychische Probleme
Niedriger sozialer, Erziehungs- und Beschäftigungsstatus
Gesundheitsprobleme
Stresserlebnisse (stressfull live events)
BMI
Rauchen
Innere Einstellung zu MP und Alter
Frühe Lebensumstände und Erlebnisse
stärkere Assoziation mit psychosozialen Faktoren als mit
Menopause an sich
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Aktuelle Datenlage Hormontherpie
 wenig randomisierte kontrollierte Studien-Daten
zu perimenopausal oder früh postmenopausal
begonnener Langzeithormoneinnahme
 grosse Studien mit Hormonbehandlungsbeginn
in der späten Postmenopause
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Aktuelle Datenlage: HRT
 Frakturprophylaxe bewiesen
 Effektivste Therapie gegen
 Hitzewallungen
 Nachtschweiss
 Urogenitale Atrophie
 Östrogene  Insulinresistenz und BZ-Spiegel
 Bei frühem Beginn eher positiver Einfluss auf
kardiovaskuläre Erkrankungen
 Bei spätem Beginn negativer Einfluss auf
kardiovaskuläre Erkrankungen
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Aktuelle Datenlage:
Hormontherapie






Colonkarzinom , Verlauf 
Östrogeneinfluss für Daten Mammaca unklar
Risiko Thromboembolien und Insult  bei oraler Gabe
Verschlechtert beginnende/bestehende Demenz
Cholelithiasis 
Verbessert Wirkung Antidepressiva
Zanardi et al.2006;Eur Neuropsychopharmacol. 2007 May-Jun;17(6-7):400-5
 Mortalität sinkt nicht bei Therapiebeginn >60 Jahre
Salpeter et al. J Gen Entern med 2004;19:791-804
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Unerwünschte Nebenwirkungen




Blutungen
Brustspannen, Brustschmerzen
Gewichtszunahme
Pathologische Endometriumbefunde
Entscheidend für Compliance
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
HT und Ovarialkarzinom: Million Women Study
Beral et al, Lancet 2007: online publ. April 19
 1000 Tote an Ovarialca
1991-2005 durch HT
(Untersuchung selbst ging
aber nur von 1996-2001)
 In Realität sind das 0.8
zusätzliche Fälle pro 10.000
Frauen/Jahr
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Offene Fragen
? Gelten die kombinierten Hormontherapiedaten für
alle Gestagene?
? Gibt es Risikounterschiede bei verschiedenen
Östrogenen Chang M et al. Endocrinology 2007;148(10):4793-4802
? Wie verhält sich das Benefit- und Risikoprofil bei
niedrigeren Östrogendosen?
? Wie bei Kombination mit LNG-IUD?
?
Varma et al, Eur J Obstet Gynecol Repr Biol 2006;125:9-28
? Gibt es Östrogendosierungen, die das Risiko für
Endometriumkarzinom nicht erhöhen?
? Können Veränderungen der Lebensführung die
Risikoprofile der Hormontherapie verändern?
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Moderne HRT: Wann?
 bei hormonabhängigen Wechseljahrs-Beschwerden
und bei Wunsch der Patientin, wenn keine
Kontraindikationen bestehen
 Nach gemeinsamen Abwägen der möglichen Vorund Nachteile anhand der aktuellen Datenlage
 bei Osteoporose oder Osteoporosegefährdung als
Mittel der zweiten Wahl
 Bei Klimakterium praecox solange keine strengen KI
Prinzip: So früh wie möglich + nötig beginnen
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Moderne HRT: Wie?
 Regelmässig kontrolliert
 Möglichst vom Profil auf Patientin zugeschnitten
 Tendenz zur transdermal Therapie wegen
vermindertem Thromboembolierisiko (?)
 Bei Hypertriglyceridämie keine orale Gabe
 Keine ausreichenden Daten für transvaginale Gabe
bezüglich Risikoprofil
Prinzip: so risikoarm wie möglich
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Moderne HRT: Wie lange?
 5-7 Jahre scheinen unbedenklich in Bezug auf
Risiken
 Bei weiterbestehenden Beschwerden nach
Risiko/Nutzenabwägung mit der Patientin
 Bei Klimakterium praecox 50.-52. Lebensjahr
Prinzip: So lang als nötig
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Moderne HRT: Wie hoch?
 Entsprechend der Ausgangslage:
 Klimakterium praecox 1-2mg Östradiol bzw.
Äquivalent + Gestagen in Transformationsdosis
 Perimenopausal je nach Stadium
 Postmenopausal so niedrig wie möglich, um
gewünschten Effekt zu erzielen
Prinzip: So niedrig wie möglich
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Moderne HRT: Welche ?
 Gestagene bevorzugt in der Perimenopause
 Östrogen allein bei Zust. n. HE
 Kombiniert Östrogen-Gestagen auch bei Endometriumablation
oder suprazervikaler HE
 Perimenopausal häufig LNG-IUD vorteilhaft
 Bei ausschliesslich urogenitaler Trockenheit lokale Therapie
 Bei Bedenken wegen thromboembolischen Risiko eher kein
MPA, Gestoden oder Desogestrel
Prinzip: nach aktueller Datenlage und an persönliches
Profil angepasst
Hormonell aktuell – Zypern 2007 -Schiessl
Herunterladen