Mutationen im LITAF/SIMPLE Gen bei Patienten mit
Werbung
Mutationen im LITAF/SIMPLE Gen bei Patienten mit demyelisierenden Formen von Charcot-Marie-Tooth (CMT) - HMSN. P. Seeman1, T. Procházka1 ,R. Mazanec2, I. Sakmaryová1, S. Nevšímalová3 1-Klinik für Kinderneurologie, 2-Neurologische Klinik, 2.Medizinische Fakultät, 3- Klinik für Kinderneurologie, 1. Medizinische Fakultät Karlsuniversität Prag, Tschechien Hereditary Neuropathies Inherited Peripheral Neuropathies HMSN - Hereditary Motor and Sensory Neuropathies HMN - Hereditary Motor Neuropathies ( distal SMA) HSN/HSAN - Hereditary Sensory Neuropathies P.J. Dyck - 1993 Hereditäre Neuropathien Charcot-Marie-Tooth (CMT) Erkrankung der Nerven – primär Myelin – Typ I - primär Axon - Typ II Klinisch: - distale Schwäche, Muskelatrophien, Deformitäten, Sensibilitätsausfall Genetik – AD – häufigste X-linked dominant AR – selten Genetisch sehr heterogene Gruppe – Mutationen in z.Z. bekannten 22 Genen – weit häufigste ist die CMT1A Duplication / HNPP Deletion – 17p Heterogenität – genetische und alellische Gene mit Mutationen bei Typ I CMT (demyelinisierend) PRX - AR demyeliniz GDAP1 - AR - demyel. als auch axonal oder intermediár. MTMR2 - AR – focally folded myelin NEFL - AD – axonal als auch demyel. LITAF/SIMPLE - CMT1C - AD, demyel. Aktuell immer unter : http://molgen-www.uia.ac.be/CMTMutations/ LITAF/SIMPLE Gen Lipopolysacharide-Induced Tumor necrosis Alfa Factor Small Integral Mebrane Protein of the Lysosome/late Endosome 3 kodierende Exons, 486 bp, 161 AS Street et al. 2003 – Neurology 60: 22-26 Mutation in LITAF/SIMPLE in CMT1C disease. LITAF Gen Analyze bei Tschechischen CMT1 Patienten 18 Patienten mit eindeutig demyelinisierender Form von CMT, autosomal dominant oder sporadisch Direkte Sequenzierung des ganzen kodierenden Bereichs von LITAF 1 Familie mit Gly113Ser Mutation – leichte CMT Form Bei 9 Patienten/Familien Ile92Val Mutation 1 Patient Thr78Thr Polymorphismus Patientin A. 14 Jahre In Febr. 2002 aufgenommen in unsere Klinik auf Empfehlung des Orthopeden wegen Rückenschmerzen nach Sturz vom Stuhl Bei Neurologischer Untersuchung: Zeichen einer HMSN-CMT: Hohlfuss, Hypo- Areflexie, leichte distale Schwäche, Fersengang unfähig, Pallhypästesie akral Patientin A. 14 Jahre, CMT1 Hohlfuss kein Fersengang Fuss-Varosität Fuss Extension eingeschränkt Hände normal (Feinmotorik) EMG Nervenleitgeschwindigkeit (NLG): deutlich verlangsamt Motorisch: (Norm: > 50 m/s) Medianus ........ 23 m/s Peroneus ........ 17 m/s Sensibel: (Norm: > 50 m/s) Medianus ........ 30 m/s Suralis ............ 16 m/s Evozierte Potentiale VEPs - normal AEPs - normal Patientin A. 14 Jahre, CMT1 Areflexie Hohlfuss Fuss Extension eingeschränkt keine Ataxie oder Tremor Familienanamnese - Neurogenetik Mündlich FA bei der Aufnahme negativ Neurologische Untersuchung bei der Mutter und dem Grossvater sehr ähnlich wie bei der Patientin EMG – NLG bei Mutter und ihrem Vater – auch deutlich verlangsamt Diagnose: HMSN I/ CMT1 – AD (am ehesten CMT1A Duplikation) Molekulargenetik in 2002 Jahr 2002: CMT1A Duplikation (PMP22 Gen) (überraschend) augeschlossen Connexin 32 Mutationen – ausgeschlossen (überraschend) Weiter ??? Molekulargenetik in 2003 LITAF Gen: Exon 3, 334 G zu A (Gly112Ser) (Mutation bei allen 3 Betroffenen in der Familie) Patientin A. Normal Kontrolle gleiche Mutation wie bei Street et al. Neurology 2003 reverse Patient P. – HMSN III, DSS Sporadischer Fall in der Familie, geboren 1982 Etwicklung bis zum 1. Lebensjahr normal seit 2. LJ – Storchengang – Fussheberparesen kontinuierliche langsame Progression seit cca 5. LJ auch die Hände und obere Extremitäten betroffen Verschlechterung bis zur Pubertät, dann wohl stabil seit cca 13. LJ Dysfonie – Stimmbänderschwäche seit 14. LJ Rollstuhl - gelegetlich seit 17 LJ laufen nur mit 2 Krücken seit 19. LJ nur Rollstuhl, jetzt Kontrakturen Distale Schwäche bis Plegie OE und UE Patient P. – HMSN III, DSS Dysfonie Schwere Atrofien Proximale Muskeln normal keine Ataxie, kein Tremor keine Skoliose Areflexie, Kontrakturen EMG Seit 3. LJ extreme Verlangsamung der NLG auf 2-5 m/s (norm > 50 m/s) Seit 14. LJ NLG nicht mehr messbar Nervenbiopsie im 3. LJ . (im Jahr 1985) N. Suralis Ausgeprägte demyelinisierende Neuropathie, starker Verlust von grösseren myelinisierten Fasern, seltene Hypertrofien (Zwiebelschalen) Normal Molekulargenetik CMT1A Duplikation (PMP22) ausgeschlossen MPZ – Protein 0 – keine Mutation LITAF Gen Mutation Ile 92 Val ( 274 A zu G) – heterozygot (bisher nicht bekannt – nicht berichtet) Patient Normal Aber !! : Ile 92 Val Mutation bei weiteren HMSN I Patienten Von 18 bisher komplett untersuchten HMSN I Patienten – 9x Ile 92 Val (heterozyg.) Segregation der Ile92Val Mutation in der Familie Ile92Val heteroz. Ile92Val heteroz. Ile92Val heteroz. Ile92 norm homoz. Ile92Val heteroz. Ile92Val heteroz. Ile92Val heteroz. Ile 92 Val Mutation bei gesunden Kontrollen Bei 20 gesunden Kontrollen – Verwandten der HMSN Patienten – 2x Ile 92 Val (heterozyg.) Bei 19 Kontrollen–Verwandten der Patienten mit cogenitaler Taubheit – 6x Ile 92 Val (het.) Keiner war Homozygot G (Val) ! Protein Alignment LITAF Mensch - 92 Ile Maus - 92 Val Ratte - 92 Ile Kausale Bedeutung der Ile92Val Mutation im LITAF Gen bei HMSN ?? Kein Einfluss bei HMSN I ? Modifizierender Einfluss – klinische Variabilität bei HMSN ? Prädisposition ? Rezessive oder digenische Mutation ? event. letal in homozygoter Form ? Mehr Kontrollen und Patienten können es zeigen Conclusions Mutationen im LITAF/SIMPLE Gen können für einen wichtigen Anteil der HMSN I Patienten verantwortlich sein Rolle der Ile 92 Val Mutation ist z. Z. Unklar Die heterozygote Mutation Ile92Val ist alein nicht als Ursache der HMSN I zu betrachten CMT Team Prag - Motol: R. Mazanec M. Bojar S. Nevšímalová O. Horáček A. Kobesová P. Smetana I. Sakmaryová M. Kubalková P. Seeman Neurologie + Rehabilitation + Ortopedie + DNA Labor
