Bedeutung von HPV bei Analtumoren
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H. zur Hausen Bedeutung von HPV bei Analtumoren/ Analkarzinom Signification du HPV dans les tumeurs/le cancer de l‘anus 32. Schweizerische Koloproktologie-Tagung Bern, 22.Januar 2011 Infektionen und Karzinome • Global werden geschätzt 20-21 % der Inzidenz von Karzinomen auf Infektionen zurückgeführt: – Virale: EBV, HHV8, HBV, HCV High-risk HPV, Polyomavirus – Bakterielle: Helicobacter pylori – Parasitäre: Schistosoma haematobium, Opisthorchis viverenni, Clonochoris sinensis) • Dominante Rolle von HPV mit 51 % dieser Karzinome Dr. med. Stefan Esser Universitätshautklinik Essen • Immunsuppression geht mit einer Aktivierung persistierender onkogener Viren einher. zur Hausen H. Biochemistry 2008 S. Esser Universitätshautklinik Essen Humane Papillomviren (HPV) S. Esser Universitätshautklinik Essen Humane Papillomviren (HPV): Infektion • Überwiegend species-spezifisch, Epitheliotropismus: – HPV infizieren Epithelzellen der Haut und Schleimhäute. – Keine Zerstörung der Epithelzellen • Papillomaviridae sind DNA-Viren (dsDNA) aus der Familie der Papovaviridae • Einteilung in 5 Gattungen (alpha, beta, gamma, mu, nu) • Mittlerweile mehr als 150 verschiedene Typen bekannt. • Doppelsträngiges zirkuläres DNA-Molekül aus ca. 8000 Basenpaaren eingeschlossen in Proteinkapsid ohne Lipoproteinhülle (rel. umweltstabil gegenüber Austrocknung und Detergentien) S. Esser Universitätshautklinik Essen Verlauf HPV-Infektion • Infektion durch direkten Kontakt meist über Mikroläsionen: – Genitoanal überwiegend durch Geschlechtsverkehr – Übertragung selbst über kontaminierte Oberflächen möglich • Etwa 40 Typen vorwiegend aus der Gattung alpha infizieren bevorzugt Haut und Schleimhäute der Anogenitalregion – Keine Seltenheit: Infektionen mit verschiedenen HPV-Typen • Inkubationzeit: Wochen-Monate in Einzelfällen sogar Jahre – 80 % der HPV-Infektionen heilen spontan innerhalb von 12 Monaten durch zelluläre Immunantwort des Wirtes wieder aus – Vorraussetzung für eine persistierende HPV-Infektion ist die Infektion der Basalzellen in tiefen Schichten des Plattenepithels über Abrasionen oder Mikrotraumen • Immune Evasion: – Fehlen Ag-präsentierender Langerhans-Zellen – Keine systemische Virämie S. Esser Universitätshautklinik Essen High Risk / Low Risk HPV • Meistens harmlos, asymptomatisch, subklinisch – Erkrankung verschwindet oft von allein, auch ohne Therapie • Low Risk : HPV 6, 11 – 90 % aller Anogenitalwarzen (Feigwarzen) und low-grade lesions • Infizierte Zellen können zu Tumoren heranwachsen: – Meist gutartige Bildung von Warzen an den betroffenen Stellen: Genitoanalbereich: Condylomata acuminata (Feigwarzen) – Die persistierende Infektion mit speziellen Hochrisiko-HPV-Typen kann die Entwicklung von Karzinomen und ihren Vortsufen verursachen; genitonanal insbesondere der Zervix, Anus, Vagina und Penis. • High Risk : HPV 16, 18 – (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 63, 66, 68, 73, 82 ) – „High-risk-HPV-Typen“ verursachen genitoanale invasive Karzinome • der Zervix (sog. cervikale intraepitheliale Neoplasie, CIN): 70 %, • des äußeren Genitale (vulvär VIN, vaginal VAIN und des Penis PIN) • und anal (AIN): 70 – 97 % – 70-99 % aller high grade lesions (Krebsvorstufen, CIN/AIN) • Alle können Läsionen und abnormale PAP- Teste und auffällige zytologische Untersuchungen auslösen S. Esser Universitätshautklinik Essen S. Esser Universitätshautklinik Essen Lebenszyklus HPV in Wirtszellen HPV-Typen: • Initiale Infektion der Basalzellen und latente Infektion (heilt meistens aus) – Keine morphologischen Veränderungen; Nachweis ausschließlich molekularbiologisch – Mehrzahl abortiv; rein episomale HPV-DNA in Basalzellen Lokalisation und Klinik • Permissive Infektion (häufig selbstlimitierend, klinisch gutartige Läsionen) – Kontrollierte Expression viraler Gene – Replikation des viralen Genoms in Abhängigkeit vom Epithel-Differenzierungsgrad: • Basalzellschicht: Begrenzte Expression viraler Gene • Intermediärzellschicht: Verstärkte HPV-Genexpression und Replikation • Superfizialzellschicht: Frühe Gene abgeschaltet, späte Gene angeschaltet HPV Typ 6 und 11 („low risk“) Condylomata acuminata/plana, Buschke-Löwenstein-Tumor HPV Typ 16, 18, 31, 33 und 45(„high risk“) Genitoanale Intraepitheliale Neoplasien (IN) HPV Typ 16 („high risk“) Bowenoide Papulose, IN, Erythroplasie Querat HPV Typ 13 und 32 („low risk“) Morbus Heck (Mundschleimhaut) HPV Typ 1, 2, 3 und 4 Verruca vulgaris HPV Typ 1, 2, und 4 Verruca plantaris HPV Typ 3 und 10 Verruca plana juvenilis HPV Typ 7 Fleischerwarze HPV Typ 5 und 8 („intermediate risk“), sowie gelegentlich auch die anderen Typen der EV-Gruppe: 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21 und 47 Epidermodysplasia verruciformis – Freisetzung infektiöser Partikel mit Zerfall infizierter Keratinozyten – Synthese viraler Antigene überwiegend in Zellen, die kaum noch Ag-präsentierende Fähigkeiten haben: Akute Infektion bleibt häufig vom Immunsystem unbemerkt • Transformierende Infektion bei High Risk HPV-Infektion (ungünstige Prognose) – Ausfall endogener Restriktionsmechanismen – Verstärkte, unkontrollierte Expression viraler Onkogene – Chromosomale Instabilität und epitheliale neoplastische Transformation von Knebel Doeberitz M et Al. Hautarzt. 2010 S. Esser Universitätshautklinik Essen S. Esser Universitätshautklinik Essen HPV Infektionen verursachen benigne und maligne Tumore im Epithel des Analtrakts Humane Papillomviren (HPV): Struktur • HPV-Genom besteht aus 8 Genen: Produktive Infektion – Regulation über Promotor „long control region“ (LCR) – 6 Frühe Gene „Early Genes“ (E1, E2, E4, E5, E6, E7) • E1 und E2 vermitteln virale Transkription und Replikation • E1-E4 und „late genes“ an der Freisetzung neuer HPV aus abgestoßenen Epithelzellen beteiligt • E4 kann intrazelluläre Filamente im Keratinozytennetzwerk zerstören. • Virale Onkogene E6 und E7 steuern Zellyklus Keratinozytendifferenzierung Stratum granulosum E6 und E7 Produktion Stratum basale S. Esser Universitätshautklinik Essen Up to 5 Years Continuing Infection AIN 2/3 Persistierende Infektion Verhornendes Plattenepithel Natürlicher Verlauf der HPV Infektion Within 1 Year Virale DNA im Nukleus von infizierten Basalzellen; Stratum spinosum • Kodieren Untereinheiten des Viruskapsids • Einteilung nach Sequenzvariationen im L1-Gen • Nachweis von HPV L1-Protein = infektiöse HPV-Partikel Handisurya A. et al JDDG 2009, Soltar K Pathologe 2008, L1 Produktion E6 und E7 abgeschaltet Virus zusammengefügt Stratum corneum – E6 vermittelte Blockade der p53-induzierten Apoptose – E6 vermittelte Blockade der p16INK4 Kontrolle viraler Onkoproteine – E7 vermittelte Inhibition des Retinoblastoma-Protein (pRb)-induzierten Zellzyklusarrests – 2 Späte Gene „Late Genes“ (L1, L2) Abschuppung Virusbeladener Zellen Anale Oberfläche Up to 20 Years #Palefsky S. Esser Universitätshautklinik Essen HPV-related Dysplasia and Neoplasia SIL (Zytolpathologische Einteilung nach Dyplasiegrad): Squamous intraepithelial lesion: Low- (L) oder High- (H) grade IN (Einteilung in Abhängigkeit vom histpathologischen Grad der Dyplasie): 1-3 Intraepitheliale Neoplasie + anatomische Lokalisation (z. B. C = Cervix; A = anal) anal Cancer Condylomata acuminata Initial HPV Infection Bowenoide Papulose Koilozyten: HPV replizierende, differenzierte Epithelzellen Morbus Bowen AIN 1 AIN/ AIN/ Analkarzinom Cleared HPV Infection #MSD AIN/ S. Esser Universitätshautklinik Essen #Palefsky #Palefsky S. Esser Universitätshautklinik Essen Universitätshautklinik Essen Anale Transformationszone: Häufigster Entstehungsort für Analkarzinome Epidemiologie genitoanaler HPV-Infektionen • Häufigste sexuell übertragbare Virusinfektion • HISTOLOGIE • Geschätzte Prävalenz bei 15 – 49 -jährigen Männern und Frauen • 75% Plattenepithel – prox. L. dentata: Übergangsepithel (Kloacogen) • Andere – – – Adeno - Karzinom (Drüsen , Fisteln) kleinzellig (neuroendokrin) Melanom (1%, 5 JÜR 8 - 12%) • Analrand: – • Die Durchseuchung ist extrem hoch: 75% der Bevölkerung haben eine akute oder latente HPV-Infektion Plattenepithel, Basalzell, Kaposi u.a. • Patientenzahl in Deutschland: ca. 0,4 – 0,8 Mio. S. Esser Universitätshautklinik Essen Epidemiologie und Risikofaktoren: Condylomata acuminata = Feigwarzen, Analkarzinom und Zervixkarzinom Prävalenz von HPV-Infektionen Inzidenz analer und perianaler Karzinome – Frauen (3 Jahre nach Beginn sexueller Aktivitäten) – Männer (2 Jahre nach Beginn sexueller Aktivitäten) • Risikofaktoren: • Alle Männer • Men having sex with Men (MSM) • HIV-infizierte MSM – Promiskuität und Partnerpromiskuität • Rezeptiver Analverkehr – AC 6 x häufiger bei jungen männl. Singles 46 % 62 % 73 % >90 % • 60-90% aller analen und perianalen Karzinome sind HPV-positiv – Genitoanale Begleitinfektionen – Chronische Erkrankungen (50%) Fissuren / Fisteln, frühere Radiatio • Inzidenz analer und perianaler Karzinome: – Zigarettenrauchen (x2) – Schwangerschaft – Immunsuppression – Allgemeinbevölkerung: Relativ niedrig: – MSM: Erheblich erhöht: – HIV-infizierte MSM: Dramatisch erhöht: • 100x > nach Nierentransplantation 0,1-2,8 Fälle/100.000 35 Fälle/100.000 70 Fälle/100.000 • In Ballungsgebieten wie San Francisco (2000): 224 Fälle/100.000 – HIV-Infektion S. Esser Universitätshautklinik Essen Verlauf der HPV Infektion bei Immunsuppremierten und HIV-Positiven Within 1 ? Year S. Esser Universitätshautklinik Essen • Prävalenz von genitoanalen HPV-Infektionen: • Junge Erwachsene am häufigsten betroffen • Koutsky, Am J Med 1997 Up to 5 ? Years Kreuter A et al. JDDG 2008, Handisurya A et al. JDDG 2009, zur Hausen H. Virology 2009 S. Esser Universitätshautklinik Essen Tumor-Risiko und Immunsuppression: Transplantierte vs HIV-Infizierte HPV-assoziierte Tumoren Up to 20 ? Years Continuing Infection Initial HPV Infection AIN 2/3 AIN 1 anal Cancer HPV infections in HIV patients – Risk for persistent HPV infections and clinical symptoms Uncommonly Cleared HPV Infection Universitätshautklinik Essen • 7x higher • Correlates inversely with CD4 T cell count – Faster malignant degeneration – Higher risk for development of HPV-associated cancer S. Esser Universitätshautklinik Essen #15 F. Bonnett et al. (Aquitane-Kohorte) - CROI, 3.-6. Feb. 2008, Boston Grulich et al, Lancet 2007 S. Esser Universitätshautklinik Essen HAART führt bei HIV-Infizierten zur Immunrekonstitution und zum Rückgang von KS! Pre-HAART Trotz HAART steigt bei HIV-Infizierten die Inzidenz des Analkarzinoms! Wie aussagefähig ist die Anal-Zytologie? Post-HAART Abnahme Immundefizienz = Rückgang KS PreHAART Die Zytologie gibt nur Hinweise auf die Dignität, reicht aber nicht für die Diagnose (schlechte Reproduzierbarkeit). Post-HAART *Includes ASCUS Sensitivität* Spezifität* HIV+ 81 % 63 % HIV- 50 % 92 % Palefsky et al, J AIDS Hum Retrovir 1997, 14:415-22 Hoch aktive antiretrovirale Therapie hat keinen positiven Effekt auf AIN! Montreal, Canada Patel et al. Ann Intern Med 2008, 148, 728-732; A. Grulich, 16th CROI 8-11. Febr. 2009, S. Esser Universitätshautklinik Essen Der Abgleich zwischen klinischem palpatorischen und inspektorischen Befund, Zytologie und gezielt entnommener Probebiopsie bietet die größte diagnostische Sicherheit für die Entscheidung über das weitere therapeutische Vorgehen! S. Esser Universitätshautklinik Essen Möglichkeiten für differenzierende Diagnostik: Interferenz E7-Protein mit pRB-E2F-Komplex führt zur massiven Überexpression des zelleigenen Cyclin-abhängigen Kinaseinhibitors p16INK4a (braun) als Marker für proliferierende dys/neoplastische Epithelzellen Gemeinsame Darstellung p16INK4a (braun) mit Proliferationsmarker Ki67 (rot) von Knebel Doeberitz M, Reuschenbach M. Hautarzt. 2010 Jan;61(1):13-20. Universitätshautklinik Essen S. Esser Universitätshautklinik Essen Zusammenfassung HPV/Analkarzinom • HPV gehört zu den häufigsten sexuell übertragenen Infektionen • Etwa 40 HPV-Typen infizieren Epithelzellen der Genitoanalregion – Infektionen mit verschiedenen HPV-Typen sind häufig • Promiske, MSM und Immunsuppremierte von der HPV-Infektion betroffen. von Knebel Doeberitz et al. Hautarzt. 2010 Jan;61(1):13-20. S. Esser Universitätshautklinik Essen Zusammenfassung HPV/Analkarzinom • Jede HPV-assoziierte klinische Veränderung sollte zwecks Reduktion des Übertragungs- und Entartungsrisikos rechtzeitig diagnostiziert und umgehend und konsequent therapiert (CAVE: Häufg Rezidive) werden. – Reproduzierbarkeit, Spezifität und Sensitivität der zytologischen Diagnostik sind bei analen squamösen intraepithelialen Läsionen bisher unbefriedigend. – Goldstandard ist die histopathologische Begutachtung einer nach Essigsäure und Lyol`scher Färbung gezielt unter Auflichtmikroskopie entnommenen Probebiopsie • HPV-Infektionen verlaufen überwiegend symptomlos und selbstlimitierend. • Auch wenn die Radiochemotherapie von Analkarzinomen inzwischen Erfolge erzielt, ist die wiederholte rechtzeitige vollständige operative Entfernung der Vorstufen die entscheidende Therapie zur Besserung der Prognose. • Persistierende HPV-Infektionen werden vor allem bei Immunsuppremierten beobachtet und führen oft zur Entstehung von Tumoren: • Trotz operativem Eingriff persistiert die HPV-Infektion meist. HPV kann teilweise durch immunmodulierende Behandlungen (IFN, Immiquimod) „eradiziert“ werden. – Low-risk HPV können Condylomata acuminata (Feigwarzen) verursachen – High-risk HPV tragen zur malignen Transformation und Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen bei. • Analkarzinome entwickeln sich meistens im Übergangsepithel der Transformationszone zwischen Linea dentata und Anorectallinie. S. Esser Universitätshautklinik Essen • Kondome schützen nur begrenzt vor Übertragungen genitoanaler HPV-Infektionen. • Verschiedene effektive Impfungen gegen HPV 16 und 18 sowie 6 und 11 stehen als Prävention zur Verfügung. – Die Kostenübernahme erfolgt in Deutschland nur für Mädchen und junge Frauen. S. Esser Universitätshautklinik Essen
