Rothschild HNO Tumore LUKS2013
Werbung
Kopf-Hals-Tumoren und HPV – Bekanntes und Neues Sacha Rothschild, MD PhD Medizinische Onkologie EPIDEMIOLOGIE 2 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Kopf-Hals-Tumoren in Europa • 4% aller maligner Tumoren • Häufiger bei Männern als bei Frauen • In Europa • 80’000 neue Diagnosen pro Jahr • 500’000 prävalente Fälle • 40’000 Todesfälle pro Jahr Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2008; Gatta G, et al. EJC 2011 3 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Kopf-Hals-Tumoren – Inzidenz (2008) weltweit Gatta G, ICHNO 2013 4 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Europa Entwicklung der Inzidenz (Mundhöhle, Pharynx) International Agency for Research in Cancer (IARC) 2013 5 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Geschlechter-spezifische Inzidenz International Agency for Research in Cancer (IARC) 2013 6 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Risikofaktoren – «the old ones» Ramroth, Meth Inf Med 2004 7 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Tabakkonsum in den USA (1990-1999) 1. CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1999;48:986-993. 2. Death rates: US Mortality Public Use Tapes, 1960-1999, US Mortality Volumes, 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2001. 8 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Risikofaktoren – «the new ones» Chaturgedi, J Clin Oncol 2008; Marur, Lancet Oncol 2010 9 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Kopf-Hals-Tumoren – 2 unterschiedliche Krankheitsentitäten • • • • E6 und E7 positiv v.a. Oropharynx-Ca wt TP53 Günstigere Prognose • • • • Leemanans CR, et al. Nat Rev Cancer 2011 10 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Zahlreiche Mutationen Meist aneuploid TP53 mutiert Prognostisch ungünstiger Inzidenz der HPV-assoziierten Kopf-Hals-Tumoren 29% 5% Näsman Int J Cancer 2009; Chaturvedi JCO 2011; Rietbergen Int J Cancer 2013 11 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Inzidenz der HPV-assoziierten Oropharynxkarzinome zunehmend Johnson-Obaseki, Otolaryngology Head and neck surgery 2012 12 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Inzidenzraten in Bezug zu HPV-Infektionen Gatta G, ICHNO 2013 13 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Prognose – Europa 1999-2007 Gatta G, ICHNO 2013 14 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV – EINE KURZE EINFÜHRUNG 15 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV • Papovaviridae Familie • Kleiner DNA-Virus • Doppelsträngige, zirkuläre DNA mit 7900 Basepaaren • > 100 Typen, davon 15 «high risk» Typen (u.a. HPV 16/18) • Codiert für 2 virale Onkogene • E6: inaktiviert p53 • E7: inaktiviert «pocket proteins» (pRb, p107, p130) • «epitheliotrop» (infiziert epitheliale Zellen) 16 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV • Der am häufigsten sexuell übertragene Virus • • Bei sexuell aktiven Erwachsenen liegt die Prävalenz für eine HPV-Infektion bei 80% Höchste Prävalenz während Adoleszenz und im jungen Erwachsenenalter • Breites Spektrum von klinischen Auswirkungen • • Leichte Erkrankungen • Genitale/anale Warzen • Cervix-Dysplasie Schwere Erkrankungen • Karzinome von Cervix, Vulva, Vagina, Anus, Penis • Nicht-genitale HPV-Typen verursachen Warzen an Händen und Füssen 17 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV Lebenszyklus Courtesy Peter Snijders 18 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV UND KARZINOGENESE 19 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV und Karzinome 1933 – Shope and Hurst • Identifikation des ersten DNA-Virus, der Tumoren bei Säugetieren verursachen kann • “Infectious Papillomatosis of Rabbits: with a note on the histopathology“ (The Journal of experimental medicine 1933;58(5):607-24) 1976 - Zur Hausen • HPV und Cervixkarzinome 1983 – Syrjanen et al. • HPV und Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs 20 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV und Karzinogenes von Cervixmalignomen Wilting S, et al. 21 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Persistenz von genitalen HPV-Infektionen Winer R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011 22 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Persistenz einer HPV-Infektion und Risiko für CIN2 Chin HC, et al. J Natl Cancer Inst 2011 23 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV18 E6/E7 mRNA Courtesy Peter Snijders 24 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Was können wir vom Cervixkarzinom lernen? • 15 «high risk» HPV-Typen, v.a. HPV16 und 18 • HPV ist schwierig zu kultivieren • Alle Typen können durch eine Primer-PCR basierend auf der konservierten L1 Region detektiert werden • Mindestens eine Kopie des HPV-Genoms pro Cervixkarzinom-Zelle (bis hunderte) • Ca. 1% aller HPV-Infektionen führen zu einem Cervixkarzinom • Keine TP53 Mutationen • Hochregulierung von p16Ink4a 25 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV – De-Regulation des Zellzyklus Leemans CR, et al. Nat Rev Cancer 2011 26 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV – oropharyngeale Karzinogenese p53 • Apoptosis is a potent host defense against microbes • Viruses counteract this response • E6/E7 inactivate p53 and Rb • p16 expression increased • Postmitotic keratinocytes enter S phase and replicate viral genomes 2/26/2013 PDZ E6 E6 E6AP Transformation E6AP Telomerase activation (TERT transcription) NFX1 Ubiquitination Degradation calpain E7 RB Narisawa-Saito M, et al. Cancer Sci. 2007;98:1505-1511. 27 Accumulation of mutations Inhibition of apoptosis Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 RB E7 26s proteosome subunit? Degradation HPV-positive Kopf-Hals-Tumoren • Unterscheiden sich hinsichtlich klinischer Charakteristika • Zahlreiche Studien • Günstigere Prognose • Unterscheiden sich hinsichtlich molekularer Eigenschaften • Unterschiedlicher genetischer Hintergrund (Braakhuis, JNCI 2004) • Unterschiedliche Mutationsprofile (Stransky, Science 2011) • Unterschiedlich auf Transkriptionsebene (Slebos, CCR 2006) • Unterschiedliche Proteinexpression (Slebos, in press) • Unterschiedlicher Methylierungsstatus (Sartor, Epigenetics 2011) • Unterschiedliche microRNA-Levels (Lajer, BJC 2012) 28 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Mutationen bei Plattenepithelkarzinomen des KopfHals-Bereichs 29 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV in Kopf-Hals-Tumoren Assoziation zwischen HPV und Karzinom • Am stärksten für Tonsillen-Ca (OR 15.1, 95% CI 6.833.7) • Intermediär für Oropharynx-Ca (OR 4.3, 95% CI 2.18.9) • Am schwächsten für Mundhöhlenkarzinome (OR 2.0) und Larynxkarzinome (OR 2.0) Hobbs, et al. 2006 30 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV-assoziierte Karzinome – anatomische Lokalisation 31 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV-assoziierte Kopf-Hals-Tumoren HPV-assoziiert Nicht HPV-assoziiert • • • • • • • • • • 32 Zungengrund Zungentonsille Tonsille Oropharynx Lymphatischer Rachenring (Waldeyer) 2/26/2013 Zunge Zahnfleisch Mundboden Gaumen Andere Lokalisationen im Mund Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Sexuelles Verhalten – HPV-Infektionen – Oropharynxkarzinome Kreimer JID, 2004; D’Souza NEJM, 2007; Gillison JNCI, 2008; D’Souza JID, 2009 33 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Orale HPV-Infektionen und oropharyngeale Karzinome Gillison M, et al. Vaccine 2012 34 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV und Kopf-Hals-Tumoren 35 HPV-positive Tumoren HPV-negative Tumoren Inzidenz Ansteigend Abnehmend Prädilektion Oropharynx - Histologie Basaloid Verhornend Alter < 60 Jahre > 60 Jahre Geschlecht (M:F) 3:1 2.5-7:1 Molekularbiologie p53 wt, pRB, p16 p53 mut., pRB, p16 Risikofaktoren Oralsex Alkohol, Nikotin Prognose Besser Schlechter 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV – DIAGNOSTIK 36 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV-Nachweis • Signal amplification following hybridization • Hybrid capture (RNA probe cocktail) • Invader technology • in situ hybridization (ISH) • Target amplification • Broad spectrum PCR • Isothermal E6/E7 RNA amplification methods 37 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV in situ Hybridisierung Gillison, JNCI 2000 38 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 • • • • • PCR: 62 of 253 cases (25%) positive 12/21 (57%) confirmed by Southern Blot Mainly HPV16 (90%) HPV presence associated with poor tumor grade, oropharyngeal site HPV-positive cancers less likely among heavy drinkers and smokers, less p53 mutations • HPV presence associated with improved disease-specific survival Gillison, JNCI 2000 39 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 • 20/84 HNSCC HPV DNA positive • Only HPV16 • Of 20 HPV DNA-positive tumors only 9 E6/E7 mRNA positive • Only the 9 E6/E7 mRNA positive tumors were TP53 wt • HPV DNA + / E6/E7 mRNA -: 36% TP53 mutations • HPV DNA -: 63% TP53 mutations Viola MM, Int J Cancer 2001 40 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV Diagnostik – pitfalls • HPV Detektion durch DNA-Analyse überschätzt die Zahl der wirklich HPV-induzierten Tumoren • DNA PCR Assays sind zu sensitiv • «cross-contamination» • «productive infections» 41 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Vergleich verschiedener HPV-Assays Smeets SJ, et al. Int J Cancer 2007 42 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Vergleich verschiedener HPV-Assays • Nur HPV16 E6 RT-PCR hat 100% Spezifität und Sensitivität • Zeitaufwändig, wenig geeignet für Routinediagnostik • RNA-Qualität aus FFPE • HPV-Typ spezifisch Smeets SJ, et al. Int J Cancer 2007 43 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Vergleich verschiedener HPV-Assays • Kombination von p16 Immunhistochemie und HPV-DNA PCR (GP 5+/6+) zeigt gleich gute Resultate wie die E6 mRNA Analyse Smeets SJ, et al. Int J Cancer 2007 44 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Vergleich verschiedener HPV-Assays Schache, et al. Dlin Cancer Res 2011 45 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Algorithmus zur HPV-Detektion in FFPE-Gewebe Smeets SJ, et al. Int J Cancer 2007 46 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV in cervikalen Lymphknoten • 94% (15/16) of patients with HPV-positive tonsillar squamous cell carcinoma with lymph node involvement had HPV identified in lymph nodes • Patients with HPV-positive tonsillar carcinoma without metastatic disease had no evidence of HPV in their lymphatic tissue (8 patients) Stroma et al., 2002 47 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV UND PROGNOSE 48 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV-Status und Prognose bei OropharynxKarzinomen Ang KK, et al. N Engl J Med 2010 49 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV-Status und Prognose bei OropharynxKarzinomen Chaturvedi JCO 2011 50 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 TAX-324 Studie Posner MR, et al. N Engl J Med. 2007;357:1705-1715. 51 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 TAX-324 Studie – HPV-Status und Überleben Posner MR, et al. Ann Oncol. 2011;22:1071-1077 52 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV ALS PRÄDIKTIVER MARKER? 53 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 HPV und Radiosensitivität bei Tonsillenkarzinomen • Mehrere kleine Studien zeigten einen signifikant längeres Überleben für HPV-positive Tonsillenkarzinome • Einige Studien zeigten eine erhöhte Radiosensitivität von HPV-positiven Tonsillenkarzinomen Lindel K, et al. Cancer 2001; Friesland S, et al. Anticancer Res 2001 54 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 UMCC 9921 Studie Worden FP, et al. J Clin Oncol 2008 55 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 UMCC9921 Studie Worden FP, et al. J Clin Oncol 2008 56 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 ECOG 2399 Studie Fakhry C, et al. J Natl Cancer Inst 2008 57 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 ECOG 2399 Studie Overall survival Fakhry C, et al. J Natl Cancer Inst 2008 58 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Progression-free survival SPECTRUM trial Stöhlmacher-Williams J, et al. ASCO 2012 59 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 SPECTRUM – overall survival Stöhlmacher-Williams J, et al. ASCO 2012 60 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 SPECTRUM – Methodik • 67% (n=443) of all patients provided tissue samples with evaluable SCCHN tumor by central review • For the assessment of HPV status a validated IHC assay p16INK4A was used • Tumor specimens were scored positive, negative or failed according to a prespecified IHC scoring guideline • Positive required uniform staining in > 10% of tumor cells • Primary OS analysis data used for this analysis Stöhlmacher-Williams J, et al. ASCO 2012 61 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 SPECTRUM – Patientencharakteristika Stöhlmacher-Williams J, et al. ASCO 2012 62 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 SPECTRUM – survival by p16-Status Stöhlmacher-Williams J, et al. ASCO 2012 63 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 CONCERT-1 Giralt J, et al. ASCO 2012 64 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 CONCERT-1 – overall survival 65 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 CONCERT-1 –HPV-status and outcome 66 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 EXTREME-Studie – Design Randomisierte Phase III-Studie Randomized Group A Either cisplatin (100 mg/m2 IV, d1) Or carboplatin (AUC 5, d1) + 5-FU (1000 mg/m2 IV, d1–4): 3-week cycles + Erbitux 400 mg/m2 initial dose then 250 mg/m2 weekly Group B Either cisplatin (100 mg/m2 IV, d1) Or carboplatin (AUC 5, d1) + 5-FU (1000 mg/m2 IV, d1–4): 3-week cycles 6 chemotherapy cycles maximum Erbitux No treatment Progressive disease or unacceptable toxicity 67 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Vermorken JB et al. NEJM 2008;359:1116-27 EXTREME-Studie – Overall survival 10.1 months 7.4 months Vermorken JB et al. NEJM 2008;359:1116-27 a 68 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 EXTREME – Methodik • IHC detection of p16INK4A used to determine HPV status • p16 positivity was considered to be strong and diffuse nuclear staining in >70% of tumor cells • Primary overall survival analysis data were used • Sample size • 196/222 (88.3%) in the chemotherapy + cetuximab arm • 185/220 (84.1%) in the chemotherapy alone arm Vermorken JB et al. ESMO 2012 69 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 EXTREME – HPV-status and survival Vermorken JB et al. ESMO 2012 70 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 ADEPT-Studie – postoperative Therapie Oropharyngeal carcinoma (n=496) Radiotherapy alone p16 positive After surgical resection Extracapsular spread in lymph nodes R Radiotherapy + weekly cisplatin Primary endpoint: DFS, locoregional control NCT01687413 71 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 RTOG 1016 – definitive Radiotherapie mit Cisplatin oder Cetuximab Radiotherapy (IMRT) + cisplatin d1 + d22 Oropharyngeal carcinoma (n=706) p16 positive Clinically or radiographically measurable disease R T1-2 N2a-N3 or T3-4 any N Extracapsular spread in lymph nodes Primary endpoint: 5-yr OS NCT01302834 72 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013 Radiotherapy (IMRT) + weekly cetuximab Zusammenfassung • Plattenepithelkarzinome des Oropharynx repräsentieren zwei unterschiedliche Krankheitsentitäten • HPV-positive Tumoren • HPV-negative Tumoren • HPV-Status ist prognostisch und sollte in das initiale Assessment (TNM-Klassifikation) einfliessen • Zuverlässige HPV-Testung braucht Erfahrung • Prävalenz der HPV-positiven Tumoren nimmt zu • HPV könnte sich zu einem prädiktiven Faktor entwickeln 73 2/26/2013 Kopf-Hals-Tumoren und HPV - Onkolunch Luzern 2013
