Kein Folientitel - Institut für Pharmakologie und Toxikologie
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Chemotherapeutika III Prof. Dr. med. Amelie Lupp Institut für Pharmakologie und Toxikologie Universitätsklinikum Jena Drackendorfer Str. 1, 07747 Jena Tel.: 03641-9-32-5678 e-Mail: [email protected] Angriffsmöglichkeiten der Antibiotika • Hemmung der Zellwandsynthese: Beta-Lactam-Antibiotika, Glykopeptide, Fosfomycin • Störung der Zytoplasmamembran-Permeabilität: Amphotericin B, Nystatin, Colistin, Polymyxin B • Hemmung der Proteinsynthese: Aminoglykoside, Tetrazykline, Chloramphenicol, Makrolide, Lincosamine, Fusidinsäure • Hemmung der Nukleinsäure-Synthese: Rifampicin, Sulfonamide, Gyrase-Hemmer Sulfonamide Substanzen • Kurzzeit-Sulfonamide: HWZ: 2,5 h Sulfacarbamid • Mittelzeit-Sulfonamide: HWZ: 7-12 h Sulfadiazin, Sulfamethoxazol • Langzeit-Sulfonamide: HWZ: 40 h Sulfadoxin • Ultralangzeit-Sulfonamide: HWZ: 60-80 h (Sulfalen) CO OH H2N p-Aminobenzoesäure SO2NH2 H2N Sulfanilamid H2N SO2 N H Sulfamethoxazol Wirkung • Hemmung der Folsäure-Synthese: kompetitive Verdrängung der p-Aminobenzoesäure vom Enzym • Bakterien können Folsäure nicht (als Vitamin) aufnehmen N O Sulfonamide Wirkung H2N CO OH p-Aminobenzoesäure H2N SO2NH2 Sulfanilamid H2N SO2 N H Sulfamethoxazol ⇒ bakteriostatisch N O Sulfonamide Eigenschaften • gut gewebegängig, gut liquorgängig • überwiegend renale Elimination • rasche Resistenz-Entwicklung → Kombinationstherapie Nebenwirkungen • Allergische Reaktionen (Exantheme .......... Lyell-Syndrom) • Gastrointestinale Störungen • Nephrotoxizität, Hepatotoxizität, Neurotoxizität • Blutbildungsstörungen • Früh- und Neugeborene: Verdrängung des Bilirubins aus der Plasmaproteinbindung → Kernikterus Sulfonamide Lyell-Syndrom / Stevens-Johnson-Syndrom Sulfonamide Kontraindikationen • Sulfonamid-Allergie • schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, akute Porphyrie • Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel • Schwangerschaft, Stillzeit, Früh- und Neugeborene Indikationen • ursprünglich breites Spektrum (gramneg., grampos. Bakterien, Plasmodien, Toxoplasmen) • aber: starke Resistenzentwicklung • daher: Kombinationstherapie: (+ Diaminopyrimidine): - + Trimethoprim = Cotrimoxazol (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Atem- und Harnwegsinfektionen) - + Pyrimethamin = Fansidar ® (Malaria, Toxoplasmose) • als Monotherapeutikum bei Trachom Diaminopyrimidine Substanzen • Trimethoprim: + Sulfamethoxazol = Cotrimoxazol (Bactrim®, Eusaprim®) + Sulfadiazin = Cotrimazin (Triglobe®) • Tetroxoprim: + Sulfadiazin • Pyrimethamin: + Sulfadoxin = Sterinor® = Fansidar® Wirkung • Hemmung der bakteriellen Dihydrofolat-Reduktase: ⇒ bakteriostatisch • Wirkspektrum ähnlich Sulfonamide • Nebenwirkungen und Kontraindikationen wie Sulfonamide Cotrimoxazol Eigenschaften • Trimethoprim + Sulfamethoxazol (1 : 5) • synergistischer Effekt durch Blockade des Folsäurestoffwechsels an verschiedenen Stellen ⇒ - verstärkte Wirksamkeit, teilweise bakterizid - erweitertes Spektrum - geringere Resistenzentwicklung Indikationen • Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (Mittel der Wahl) • akute / chronische Harnwegsinfektionen • akute / chronische Bronchitis / Sinusitis • Typhus, Paratyphus, Enteritiden Gyrase-Hemmer = Chinolone Substanzen • 1. Generation: Nalidixinsäure, Pipemidsäure • 2. Generation: - Gruppe I: Norfloxacin - Gruppe II: Ciprofloxacin, Ofloxacin - Gruppe III: Levofloxacin - Gruppe IV: Moxifloxacin Fluorochinolone Wirkmechanismus • Hemmung der bakteriellen DNA-Gyrase (= DNA-Topoisomerase II) ⇒ bakterizid vor allem auf proliferierende Erreger Gyrase-Hemmer = Chinolone Eigenschaften (I) • gute enterale Resorption → orale Gabe möglich • gut gewebegängig • renale Elimination • 1. Generation: Nalidixinsäure, Pipemidsäure: - geringe antibakterielle Wirksamkeit - schmales Spektrum, rasche Resistenz - niedrige Serumspiegel, hohe Harnkonzentrationen ⇒ Indikation: unkomplizierte Harnwegsinfektionen • 2. Generation, Gruppe I: Norfloxacin - gramneg. Stäbchen, Pseudomonas; Eigenschaften ähnlich 1. Generation ⇒ Indikation: Harnwegsinfektionen Gyrase-Hemmer = Chinolone Eigenschaften (II) • 2. Generation: - Gruppe II: Ciprofloxacin, Ofloxacin - Gruppe III: Levofloxacin - Gruppe IV: Moxifloxacin • zahlreiche grampositive und gramnegative Erreger • Chlamydien, Mykoplasmen • Legionellen • Gruppe IV auch Anaerobier ⇒ Indikationen: schwere Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen, gastrointestinale Infektionen Gyrase-Hemmer = Chinolone Nebenwirkungen • Allergien • Phototoxizität • gastrointestinale Beschwerden • neurotoxisch (Kopfschmerzen, Schwindel, Psychosen, Krampfanfälle) • tierexperimentell: Knorpelschäden im Wachstum, Tendopathien • Leberschädigung • Herzrhythmusstörungen (QT-Zeit-Verlängerung) (Moxifloxacin) Kontraindikationen • Schwangerschaft, Stillzeit • Kinder, Jugendliche • zerebrale Anfallsleiden • schwere Niereninsuffizienz Achillessehnenruptur Nitroimidazole Substanzen • Metronidazol (Clont N ®, Flagyl ®) O2N CH3 N Elektronen-Aufnahme CH2 CH2 N HO N OH H Reduktion zu Hydroxylamin-Gruppe Wirkung N CH3 CH2 CH2 OH • Hemmung der Nukleinsäuresynthese von anaeroben Bakterien und Protozoen (Adduktbildung, Induktion von DNA-Strangbrüchen) ⇒ bakterizid vor allem auf proliferierende Erreger • orale, rektale (Colitis ulcerosa, M. Crohn), vaginale, intravenöse Gabe • hepatische Metabolisierung, renale Elimination (Urinverfärbung) • gute Gewebegängigkeit Nitroimidazole Nebenwirkungen • gastrointestinale Beschwerden • neurotoxisch, Alkoholintoleranz • im Tierversuch mutagen, kanzerogen → KI: Schwangerschaft, Stillzeit • Cytochrom P450: Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka Indikationen • Infektionen mit Protozoen (Trichomonaden, Amöben, Lamblien) und Anaerobiern Trichomonas vaginalis Entamoeba histolytica Helicobacter pylori Antituberkulotika Allgemeines Unterteilung Mykobakterien • klassische: M. tuberkulosis (M. bovis, M. africanum) • atypische: M. kansaii, M. avium, M. simiae .... • Lepra: M. leprae 3 Zustandsformen • metabolisch aktiv, extrazellulär • metabolisch wenig aktiv, intrazellulär (Makrophagen) • Persister (in verkäsenden Nekrosen) → Rezidive ! Primäre Resistenz gegen Therapeutika 5 - 10 % → langdauernde Kombinationstherapie Allgemeines Substanzen - Übersicht 1.Wahl: • Isoniacid = Isonicotinsäurehydrazid = INH • Rifampicin (RMP) • Pyrazinamid (PZA) • Streptomycin (SM) • Ethambutol (EMB) • Protionamid, 4-Aminosalicylsäure • Rifabutin • Levofloxacin, Moxifloxacin bakterizid bakterizid bakterizid bakterizid bakteriostatisch bakteriostatisch bakterizid bakterizid Substanzen - Übersicht 1.Wahl: • Isoniacid = Isonicotinsäurehydrazid = INH • Rifampicin (RMP) • Pyrazinamid (PZA) • Streptomycin (SM) • Ethambutol (EMB) • Protionamid, 4-Aminosalicylsäure • Rifabutin • Levofloxacin, Moxifloxacin bakterizid bakterizid bakterizid bakterizid bakteriostatisch bakteriostatisch bakterizid bakterizid INH Wirkung • Hemmung des bakteriellen Lipidstoffwechsels (Isonikotinsäure-Radikal; Mykolsäure-Synthese) • Hemmung des bakteriellen Nukleinsäure-Synthese (NAD+-Analogon) ⇒ bakterizid (nur Tuberkelbakterien) • intra- und extrazelluläre Wirkung • gut gewebegängig, liquorgängig • rasche Resistenzentwicklung unter Monotherapie Pharmakokinetik • orale Bioverfügbarkeit 90% • Acetylierung in der Leber (75%), renale Elimination der Metaboliten → Cave: Langsam-Acetylierer, eingeschränkte Nierenfunktion INH Nebenwirkungen • ZNS-Störungen, periphere Neuropathien (funktioneller Vit. B6-Antagonismus) • Hepatotoxizität • gastrointestinale Beschwerden • Allergien • Blutbildstörungen • Alkoholintoleranz Kontraindikationen • ZNS-Erkrankungen, periphere Neuropathien • schwere Lebererkrankungen • Schwangerschaft, Stillzeit INH Hydrazon Vitamin B6-Mangelerscheinungen Hepatotoxizität aus: Mutschler: Arzneimittelwirkungen INH Nebenwirkungen • ZNS-Störungen, periphere Neuropathien (funktioneller Vit. B6-Antagonismus) • Hepatotoxizität • gastrointestinale Beschwerden • Allergien • Blutbildstörungen • Alkoholintoleranz Kontraindikationen • ZNS-Erkrankungen, periphere Neuropathien • schwere Lebererkrankungen • Schwangerschaft, Stillzeit Substanzen - Übersicht 1.Wahl: • Isoniacid = Isonicotinsäurehydrazid = INH • Rifampicin (RMP) • Pyrazinamid (PZA) • Streptomycin (SM) • Ethambutol (EMB) • Protionamid, 4-Aminosalicylsäure • Rifabutin • Levofloxacin, Sparfloxacin, Moxifloxacin bakterizid bakterizid bakterizid bakterizid bakteriostatisch bakteriostatisch bakterizid bakterizid Ansamycine Substanzen • Rifampicin • Rifabutin Wirkung • Hemmung bakterielle RNA-Polymerase ⇒ bakterizid auf Persister, ruhende und proliferierende Keime • Spektrum: - Tuberkulosebakterien - grampositive Bakterien - gramnegative Kokken • intra- und extrazelluläre Wirkung • gut gewebegängig, liquorgängig Ansamycine Pharmakokinetik • orale Bioverfügbarkeit: Rifampicin fast 100%, Rifabutin 12 - 20% • hepatische Metabolisierung, biliäre und renale Elimination → Cave: Cytochrom P450-Induktion ! Nebenwirkungen • Hepatotoxizität • Flu-Syndrom: grippeähnliche Beschwerden • gastrointestinale Beschwerden, Orangefärbung von Körpersekreten • Allergien, Blutbildstörungen • Neurotoxizität Kontraindikationen • schwere Lebererkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit Substanzen - Übersicht 1.Wahl: • Isoniacid = Isonicotinsäurehydrazid = INH • Rifampicin (RMP) • Pyrazinamid (PZA) • Streptomycin (SM) • Ethambutol (EMB) • Protionamid, 4-Aminosalicylsäure • Rifabutin • Levofloxacin, Sparfloxacin, Moxifloxacin bakterizid bakterizid bakterizid bakterizid bakteriostatisch bakteriostatisch bakterizid bakterizid Pyrazinamid Wirkung Wirkungs- / Strukturähnlichkeit zu INH Umwandlung zu Pyrazincarbonsäure • Hemmung des bakteriellen Lipidstoffwechsels (Mykolsäure-Synthese - Zellwand) • Hemmung des bakteriellen Nukleinsäure-Synthese (Interferenz der Pyrazincarbonsäure mit Nicotinsäure) ⇒ bakterizid (nur Tuberkelbakterien) • Wirkung pH-abhängig: besonders gute Penetration in Tuberkelbakterien bei niedrigem pH → besondere Effektivität intrazellulär und in verkäsenden Nekrosen → Senkung der Rezidivrate • intra- und extrazelluläre Wirkung • sehr rasche Resistenzentwicklung Pyrazinamid Pharmakokinetik • gute enterale Resorption • renale Ausscheidung als Pyrazincarbonsäure (Filtration + Sekretion) Nebenwirkungen • Hepatotoxizität • Hyperurikämie, Verminderung der Wirkung von Urikosurika • Gelenkbeschwerden • gastrointestinale Beschwerden • Phototoxizität, Blutbildstörungen Kontraindikationen • schwere Lebererkrankungen, Nierenfunktionsstörungen, Gicht • Schwangerschaft, Stillzeit Substanzen - Übersicht 1.Wahl: • Isoniacid = Isonicotinsäurehydrazid = INH • Rifampicin (RMP) • Pyrazinamid (PZA) • Streptomycin (SM) • Ethambutol (EMB) • Protionamid, 4-Aminosalicylsäure • Rifabutin • Levofloxacin, Sparfloxacin, Moxifloxacin bakterizid bakterizid bakterizid bakterizid bakteriostatisch bakteriostatisch bakterizid bakterizid Streptomycin siehe Aminoglykosid-Antibiotika • nur parenterale Gabe • vorwiegend extrazelluläre Wirkung • vorwiegend renale Ausscheidung • gering liquorgängig • bakterizid • rasche Resistenzentwicklung • ototoxisch • nephrotoxisch • Allergien, Blutbildungsstörungen Substanzen - Übersicht 1.Wahl: • Isoniacid = Isonicotinsäurehydrazid = INH • Rifampicin (RMP) • Pyrazinamid (PZA) • Streptomycin (SM) • Ethambutol (EMB) • Protionamid, 4-Aminosalicylsäure • Rifabutin • Levofloxacin, Sparfloxacin, Moxifloxacin bakterizid bakterizid bakterizid bakterizid bakteriostatisch bakteriostatisch bakterizid bakterizid Ethambutol Wirkung intrazelluläre Aufnahme in Mykobakterien Blockade der Arabinosyl-Transferase • Hemmung der Mykolsäure-Synthese ⇒ bakteriostatisch • intra- und extrazelluläre Wirkung • nur bei Meningitis geringfügig liquorgängig • langsame Resistenzentwicklung Pharmakokinetik • orale Bioverfügbarkeit 80% • überwiegend renale Ausscheidung Ethambutol Nebenwirkungen • Neurotoxizität - Neuritis N. optici - periphere Neuropathien • Hyperurikämie • Nephrotoxizität • Allergien Kontraindikationen • Vorschädigungen des N. opticus • Kinder unter 10 Jahren Grundlagen der Tbc-Therapie Kombinationstherapie • verminderte Resistenzentwicklung • Therapie aller Zustandsformen der Mykobakterien • Verhinderung von Rezidiven durch Persister Standardregime bei unkomplizierter Lungen-Tbc - insgesamt 6 Monate: • Initialtherapie 2 (3) Monate Drei- oder Vierfachkombination INH + RMP + PZA (+ EMB oder SM) • Stabilisierungstherapie 3 (4) Monate Zweifachkombination INH + RMP
