Pathobiologie/Pathobiochemie Teil 2

Pathobiologie/Pathobiochemie
Teil 2
Lektion 8
8.11.10
Endokrinopathien, Gewichtsregulation,
Fettstoffwechsel-Störungen
Lektion 9
15.11.10
Darm- und Leberkrankheiten
Lektion 10
22.11.10
Erkrankungen von Skelett und Muskulatur
Rheumatische Erkrankungen
Lektion 11
29.11.10
Lektion 12
6.12.10
Pathophysiologie des Blutzellsystems
Pathophysiologie der Nieren
Störungen beim Wasser/Salz-Haushalt
Lektion 13
13.12.10
Pathophysiologie der Lungen
Lektion 14
20.12.10
Erkrankungen von Geschlechtsorganen
1
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
1
*
Gastrointestinaltrakt
Thews, Mutschler & Vaupel, 1999
Übersicht über die an Verdauung und
Resorption beteiligten Organe, die
gastrointestinale
Flüssigkeitsbilanz
sowie die jeweilige Verweildauer des
Inhalts.
2
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
2
Bakterielle Vielfalt im Gastrointestinaltrakt
3
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3
Stoff aus dem Lehrbuch zu Lektion 9
G. Thews, E. Mutschler, P. Vaupel
Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie
des Menschen (6. Auflage)
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH
Stuttgart, 2007.
Grundlagen aus der Anatomie/Physiologie:
Kapitel 12: Seiten 377-428
Pathophysiologie des Gastrointestinaltrakts:
Kapitel 12: Seiten 428-456
4
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
4
Pathophysiologie des Gastrointestinaltrakts
•
Ösophagus
Motilitätsstörungen, Refluxkrankheit, Divertikel
•
Magenkrankheiten
Motilitäts- und Sekretionsstörungen, Gastritis,
Ulkuskrankheiten
•
Vaskuläre Darmerkrankungen
Ischämien / Infarkte der Darmwand
•
Chron. entzündliche Darmerkrankungen
(Abk. CED) Colitis ulcerosa und Morbus Crohn
•
Störungen der Verdauung und der
Darmmotilität
Maldigestions- und Malabsorptionssyndrome,
•
Spez. Topic:
Helicobacter
pylori
Morbus Crohn
osmotische und sekretorische Diarrhö, Motilitätsstörungen
Tumoren des Gastrointestinaltrakts
•
Ösophagus- und Magentumoren
Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom des Ösophagus, Magenkarzinome (nach atrophischer
Gastritis, Magenulkus, Magenadenom)
•
Tumoren des Dünn- und Dickdarms
Adenokarzinome, familiäre adenomatöse Polyposis (FAP), hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC)
Hepatozell.
Carcinom
5
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5
Achalasie
Achalasie
Fölsch / Abb 17.1
seltene neuromuskuläre Erkrankung der glatten Ösophagus-Muskulatur:
- fehlende oder inkomplette Erschlaffung des unteren Ösophagussphinkters (UÖS)
- fehlende propulsive Peristaltik im tubulären Ösophagus
Schematische Gegenüberstellung der typischen manometrischen Befunde der Achalasie und hypermotile Achalasie im Vergleich
zum Normalbefund. SA: Schluckakt. BP: Bauchpresse. Der Schluckakt löst beim Gesunden eine peristaltische propulsive Welle
und eine schluckreflektorische Erschlaffung des UÖS aus. Bei der Achalasie finden sich simultane Kontraktionen und inkomplette
Erschlaffung des UÖS. Bei der hypermotilen Achalasie zeigen sich aperistaltische repetitive Kontraktionen mit hohen Amplituden
und ebenfalls eine inkomplette Erschlaffung des UÖS. Die manometrischen Befunde des Ösophagusbreischlucks bei Achalasie
zeigt einen dilatierten Megaösophagus bei filiformer Stenose am gastroösophagealen Übergang und fehlender Luftblase im Magen.
6
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
6
Sekundäre Motilitätsstörungen
Fölsch / Abb 17.4
Sekundäre Motilitätsstörungen können bei systemischen Bindegewebserkrankungen
und bei Stoffwechselstörungen auftreten, z.B. bei Sklerodermie und bei Polymyositis.
Sklerodermie (verschiedenartige Kollagenoseformen) befällt exklusive die glatte Muskulatur des Ösophagus und
führt zu verminderten Kontraktionsamplituden (<30 mm Hg) und Abnahme des Ruhetonus des UÖS.
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Polymyositis (Autoimmunerkrankung, v.a. der Muskulatur) und andere Systemerkrankungen der quergestreiften
Muskulatur führt zu einer Schwächung der Kontraktionskraft im oberen Ösophagus und Pharynx.
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(*)
Refluxösophagitis
Fölsch / Abb 17.5
Rückfluss von Mageninhalt in den Ösophagus ist
Ursache für eine Refluxösophagitis.
Der saure Mageninhalt führt zu Erosionen in der
Schleimhaut des Ösophagus. Ein alkalischer Reflux
kann bei inkompetentem Pylorus oder nach Eingriffen
am Magen (z.B. Gastrektomie) möglich werden.
8
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Zum Schutz der Ösophagusschleimhaut vor gastroösophagalem
Reflux werden verschiedene Defensivstrategien eingesetzt. Die
Antirefluxbarriere minimiert das Volumen und die Frequenz des
Refluats. Clearance-Mechanismen minimieren die Kontaktzeit des
Refluats mit der Ösophagusschleimhaut. Die vorhandene Geweberesistenz limitiert die durch den Kontakt mit dem aggressiven
Refluat entstandene, epitheliale Schädigung auf ein Minimum.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
Schnitt durch die obere (Innen-)Schicht des
Ösophagus bei Refluxösophagitis: zahlreiche
Eosinophile sind eingewandert und die
Schichtstruktur des Epithels gelangt wegen
des Entzündungszustands nicht zur vollständigen Maturation.
Therapie der Refluxösophagitis mit:
(1) Antaziden, (2) Histamin-H2-Rezeptorblockern, (3) Protonenpumpenhemmern.
8
*
9
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Motilitätsstörungen, Divertikel
Robbins
(1)
Achalasie
(4)
Zenker-Divertikel (62% aller Divertikel)
(2)
Hiatusgleithernie (Hiatus ösophagus = Öffnung
im Zwerchfell für den Durchtritt der Speiseröhre)
(5)
Epiphrenales Divertikel (21% aller Divertikel)
(6)
(3)
Paraösophagale Hiatushernie
Mallory-Weiss-Syndrom (durch Druckerhöhung bei
Würgen und Erbrechen hervorgerufene längsgestellte
Schleimhauteinrisse)
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
9
*
Gastrinsekretion
Fölsch / Abb 18.1
Anatomie des Magens
Regulation der Gastrinsekretion: wichtigste
Faktoren der D-G-Zellinteraktion. Die Gastrin
produzierende G-Zelle steht unter tonischer
Inhibition der Somatostatin sezernierenden
D-Zelle. Stimulation der Gastrinsekretion
durch Acetylcholin (ACh), Gastrin-releasing
peptide (GRP) und Prostaglandine. Stimulation der Somatostatinsekretion durch Cholezystokinin (CCK), ACh und GRP.
10
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Proinflammatorische Zytokine (IL-1, IL-6, IL8, TNF-α) tragen zur Hypergastrinämie bei
(Inhibition der D-Zelle; Stimulation der GZelle).
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
10
*
Säuresekretion
Fölsch / Abb 18.2
Regulation der Säuresekretion: wichtigste
Faktoren
der
D-ECL-Parietalzellinteraktion.
Gastrin stimuliert die ECL-(enterochromaffin-like
cell)-Zelle zur Ausschüttung von Histamin,
welches die Säuresekretion der Parietalzelle
stimuliert. ECL- und Parietalzelle stehen unter
tonischer Inhibition der D-Zelle. Stimulation
der Säuresekretion durch Acetylcholin (ACh),
Gastrin und Histamin; Inhibition der Säuresekretion durch Somatostatin.
Proinflammatorische Zytokine (IL-1, IL-6, IL-8,
TNF-α) haben direkte inhibierende (Parietalzelle) und indirekt stimulierende Effekte (Inhibition der D-Zelle). Dreiecke = Rezeptoren.
11
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
11
(*)
Säuresekretion (updated)
A
Schubert & Peura, Gastroenterol 2008
A: Tonische Inhibition der Säuresekretion durch Somatostatin:
Situation im Fundus und Corpus (oxyntic gland) und im
Antrum (pyloric gland).
B: Signalling zwischen ECL-Zelle und Parietalzelle.
C: Modell der Beteiligung von neuronaler, parakriner und
hormoneller Regulation der Säuresekretion im Magen.
B
12
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HP = H. pylori
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
C
12
(*)
Gastritis, Ulkus
Robbins
Schematische Darstellung der verursachenden Faktoren von Gastritis (Magenentzündung) und Ulkuskrankheit
(Reizmagen) und der Abwehrmechanismen
Links: Normalzustand, schädigende und abwehrende Faktoren/Reaktionen sind im Gleichgewicht.
13
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Rechts: Nicht-perforierende Ulzerierung, mit Nekrosen (N), Entzündungsherden (I), Granulationsgewebe (G) und
Narbenbildung (Fibrosen) (S).
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(*)
Akute Gastritis
Robbins
Akute Gastritis ist eine akute Magenschleimhautentzündung, bei der bevorzugt Granulozyten im Entzündungsgebiet gefunden
werden. Sie wird verursacht durch exogene Noxen, schwere Traumen und andere Erkrankungen und heilt meist spontan aus:
• Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)
• Exzessiver Alkoholkonsum
• Bakterielle Toxine (z.B. Salmonellose)
• Starkes Rauchen
• Chemotherapeutika gegen Krebs
• Verbrennungen
• Kreislaufschock
• Säuren, Laugen (Ätzgastritis)
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Klinische Symptome
Bei der akuten Gastritis zeigt sich neben der Beeinträchtigung des
Allgemeinzustandes häufig Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und
Schmerzen im Oberbauch sowie auch Blutungen aus Magenschleimhauterosionen. Die Schwere der Symptome ist nicht mit dem
Ausmass der Schleimhautveränderungen korreliert.
A: Übersicht, welche punktförmige Erosionen zeigt, wobei die Mukosa zum grössten Teil intakt ist. B: Fokale
Disruption der Mukosa mit Blutung; die angrenzende Mukosa ist normal.
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(*)
Chronische Gastritis
Robbins
Die chronische Magenschleimhautentzündung geht einher mit einer Infiltration von Lymphozyten und Plasmazellen. Die chronische Gastritis lässt sich in drei Typen einteilen:
• Typ-A-Gastritis (Autoimmungastritis; ca. 5%)
Antikörper gegen Parietalzellen (Belegzellen) und IntrinsicFaktor im Fundus und Korpus führen zur Atrophie von säureproduzierenden Drüsen und zur Sistierung der Intrinsic-FaktorSekretion.
• Typ-B-Gastritis (bakterielle Gastritis; ca. 80%)
Meist im Antrum lokalisiert und durch H. pylori verursacht.
• Typ-C-Gastritis (Gastritis durch chemische Noxen; ca. 15%)
Betrifft den ganzen Magen und wird verursacht durch Alkoholabusus, NSAIDs (u.a. Aspirin), Gallereflux, inhalierendes
Rauchen.
Klinische Symptome
Meist geringere Beschwerden als bei der
akuten Gastritis; es kann sich ein
Völlegefühl, Brechreiz oder leichter
Schmerz manifestieren. Bei langjähriger
chronischer Typ-A und Typ-B Gastritis ist
das Magenkarzinomrisiko erhöht.
15
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Bei der chronischen Gastritis ist das schleim- und bicarbonatbildende Oberflächenepithel teilweise durch eine intestinale
Metaplasie ersetzt (links oben) oder es zeigt sich bei einem
entzündlichen Schub eine Infiltration der Lamina propria und
des Epithels mit neutrophilen Granulozyten (rechts).
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
15
*
Helicobacter pylori
Reference: C. Montecucco, R. Rappuoli. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 457-466.
 Gram-negativ
 Spezialisiert auf Kolonisierung des Magens
 Einer der erfolgreichsten menschlichen Parasiten
UREASE
 H. pylori hat zytosolische Urease, welche aufgenommenen Harnstoff zu NH3 und CO2 abbaut
 entstehendes NH3 bildet neutrale Schicht um Baketrium
 Menge an Urease kann variieren
 H. pylori-Mutanten mit defekter Urease können Magen
nicht besiedeln
 In vitro: tote H. pylori setzten Urease frei, welche an
lebende Zellen bindet
 In humanen Biopsien findet sich Urease auch auf der
Oberfläche von H. pylori
Helicobacter pylori: Produktion von Ammoniak
Folgen der NH3-Bildung:
 Verschiedene Zellveränderungen
 Veränderung des vesikulären Membrantransports
 reduzierte Protein- und ATP-Synthese
 Unterbrechung des Zellzyklus
 Bildung karzinogener Substanzen durch Interaktion mit
neutrophiler Myeloperoxidase
16
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
16
*
Helicobacter pylori
Reference: C. Montecucco, R. Rappuoli. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 457-466.
Kolonisierung des Magens durch Helicobacter
pylori
Im sauren Milieu des Magens überlebt das H. pylori dank
seiner Urease, mit welchem das Bakterium Ammoniak
produziert und so die Säure auf seiner Oberfläche
neutralisiert. Mit den Flagellen bort sich das Bakterium in
die Mukusschicht des Magens, wo es sich mit Hilfe von
Adhäsinen an der apikalen Seite der Magenepithelzellschicht anheftet. Das Bakterium injiziert das CagA-Protein
in die Wirtszelle und es setzt andere toxische Faktoren wie
das HP-NAP (H. pylori neutrophil-activating protein) und
das VacA (vakuolisierende Cytotoxin A) frei.
VacA induziert die Bildung von grossen Vakuolen in den
Zellen. HP-NAP induziert die Extravasation/Einwanderung
von Neutrophilen und Monozyten, welche durch freigesetzte Radikale einen Gewebeschaden auslösen. Das
CagA-Protein löst Veränderungen im Zytoskelett aus, was
im Zellkern zur Bildung von mRNA für proinflammatorische
Zytokine führt; diese verstärken die Entzündungsreaktion.
Die sich potenzierende Toxizität von VacA und den
reaktiven Sauerstoffradikalen hat zur Folge, dass die
schützende Mukusschicht sich mehr und mehr vermindert.
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
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Helicobacter pylori
CAG A
VAC A
 Cytotoxin-assoziertes Gen A (Cag A) ist ein 128-145 kD Protein
 Bisher einziges bekanntes Protein, welches von H. pylori direkt in
Wirtszelle injiziert wird
 Möglicherweise löst Cag A eine Signalkaskade aus, die zur
Neuorganisation von einigen Membranbestandteilen führt
 Hohe Prävalenz von Antigenen gegen Cag A und hohe Frequenz
von Cag A-spezifischen T-Zellen in der Magen-mucosa weisen auf eine
hohe Immunogenität von Cag A hin
 cag--Stämme führen zu leichter Infektion und cag+-Stämme zu
schwerer Infektion
 Induktion der Freilassung proinflammatorischer Cytokine
VAC A
18
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 Vac A: Vakuolisierendes Cytotoxin A; 95 kD Protein
 In Zellkulturen induziert Vac A die Bildung von zytoplasmatischen
Vakuolen
 Wichtiger Virulenzfaktor von H. pylori
 Wichtiges Antigen für Immunantwort
 Sehr robustes Protein; es wird bei pH 1.5 nicht denaturiert und hat
hohe Resistenz gegen Verdauung durch Pepsin
 Vac A hat selbst nur geringe Tendenz zur Vakuolisierung, diese wird
jedoch aktiviert, wenn Vac A für kurze Zeit basischem oder saurem
Milieu ausgesetzt ist
 Abnahme der proteolytischen Aktivität, v.a. der Proteolyse von
Antigenen in AG-präsentierenden Zellen
 Inhibiert Stimulation der T-Zell-Klone
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
18
Helicobacter pylori
HP-NAP
 H. pylori neutrophil activating protein –
HP-NAP
 Induziert Entzündung
 Gewebeuntergang
 Aktivierung inflammatorischer Zellen:
Förderung von Produktion und Freisetzung
essentieller Nährstoffe
Zusammenfassung:
Urease, Cag A, Vac A und HPNAP sind
Determinanten der Pathogenität und
wichtige Antigene  Impfung
Vielleicht gelingt die Ausrottung eines
Pathogens, das seit 150’000 Jahren mit
dem Menschen gelebt hat?
HP-NAP bindet an spezifische Rezeptoren auf der Leukozytenzellmembran; diese Rezeptoren sind an Pertussistoxin-sensitive GProteine gekoppelt. Die Aktivierung dieses Systems führt zu einem Ca2+-Einstrom ins Zytoplasma (durch Aktivierung von Ca2+Kanälen in der Plasmamembran sowie in der Membran des endoplasmatischen Retikulums, via PLC-Aktivierung und IP3-Signalling).
Die Aktivierung dieser Signalsysteme führt zur Phosphorylierung der zytosolischen Untereinheiten der Phagozyten-NADPH-Oxidase
(p47phox, p67phox und p40phox). Schliesslich kommt es zur Produktion von Superoxid-Anionen und reaktiven Sauerstoffradikalen.
19
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
19
(*)
Helicobacter-pylori-Infektion
Fölsch / Abb 18.3
Stadien und Verlauf der Helicobacter-pylori-Infektion: zeitlicher Verlauf
und Assoziation mit Erkrankungen im Magen und Duodenum.
20
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
20
(*)
Vaskuläre Darmerkrankungen
Robbins
Ischämische Darmerkrankungen
- Ischämie der Mukosa
- Ischäme in Teilen der Darmwand
- Infarkte der gesamten Darmwand,
ausgelöst z.B. durch eine Okklusion
eines Mesenterialgefässes (meist
einer wichtigen Mesenterialarterie).
Hämorrhagie in der Dünndarmmukosa bei
fehlender Epithelschicht nach Mukosa-Infarkt
Transmuraler Infarkt der Dünndarmwand nach
Thrombose der oberen Mesenterialarterie
21
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
21
(*)
Zöliakie
Zöliakie ist eine Dünndarmerkrankung, die mit einer Zottenatrophie (abgeflachte Schleimhautzotten),
gestörter Verdauung und Durchfall einher geht und auf einer Unverträglichkeit auf Gliadin, einem
Bestandteil von gewissen Getreidesorten, beruht. Die meisten Patienten haben mit der Zeit einen deutlichen
Gewichtsverlust. Weitere Symptome sind allgemeine Schwäche, Bauchbeschwerden und Anzeichen einer
Mangelernährung (Vitaminmangel).
Häufigkeit (effektiv Erkrankte): schwankt zwischen 1:10’000 (USA) und 1:300 (Schweden)
Pathomechanismen: Prolin/Glutamin-reiche Abschnitte des Gliadins führen zu einer komplexen Immunreaktion zwischen Darmschleimhaut und Immunsystem, mit Bildung von Autoantikörpern gegen Proteine der
Darmmukosa, z.B. Gewebetransglutaminase. Die Folge ist eine Mischform aus Allergie und Autoimmunkrankheit.
Morphologische Veränderungen (Zottenatrophie),
Stimulation von T- und B-Zellen in der Darmschleimhaut und Einwanderung von T-Zellen ins
Epithel bei der Zöliakie
22
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
22
(*)
Entzündliche Darmerkrankungen
Robbins
Morbus Crohn des Ileum
Die Enteritis regionalis (Morbus Crohn)
tritt als “segmentär vernarbende Enteritis” v.a. bei jüngeren Erwachsenen auf
und ist eine meist schubweisechronisch verlaufende, transmurale
Entzündung der unteren Ileumsegmente
und (seltener) höherer Darmabschnitte.
Sie greift häufig auf das Kolon über,
beginnt mit einem Block der Lymphwege
(Lymphstauung, Ödem, zelluläre Infiltration der Darmwand, Geschwürsbildung,
Nekrosen, granulomatöse Entzündung,
Fibrose; krampfartige oder andauernde
Schmerzen im Unterbauch.
Colitis ulcerosa
Meist chronische Schleimhautentzündung des Dickdarms, mit geschwürigen Darmwandzerstörungen,
gefolgt von Superinfektionen durch
Eitererreger, narbige Schrumpfung,
Stenose und ev. Peritonitis durch
Geschwürsperforation. Zu Beginn
schleimig-blutig-eitrige Durchfälle.
23
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
23
*
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
Robbins
Ileum
Kolon
Kolon
Scharf begrenzte
Abschnitte betroffen
Diffuse Ausbreitung
Transmurale
Entzündung
Entzündung auf die
Mukosa beschränkt
Tiefe, messerscharfe
Ulzerierungen
Oberflächliche, breite
Ulzerierungen
Starke Fibrosierung
Starke Entzündung
Schwache oder fehlende
Fibrosierung/
Entzündung
Fettmalabsorption
Keine Fettmalabsorption
Wiederaufflammen
der Krankheit nach
Operation häufig
Keine Wiederaufflammen
der Krankheit nach
Operation
Verteilung der betroffenen Darmabschnitte bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
24
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
24
(*)
Entzündungsprozesse im GI-Trakt
Robbins
Modell der Pathogenese von entzündlichen
Darmerkrankungen
Die Entzündungsprozesse werden durch bakterielle Komponenten ausgelöst, wobei die Voraussetzung dafür ein Defekt in der Interaktion der
Darmzellen mit der Darmflora sowie eine
epitheliale Dysfunktion und eine atypische Immunantwort der Darmmukosa ist.
25
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
25
Epithelzellen und MALT
Das Mukosa assoziierte Immunsystem des Darmes (MALT; auch
Gut Associated Lymphoid Tissue GALT) ist grösstenteils in der
intestinalen
Lamina
propria
lokalisiert. Innerhalb der Epithelzellschicht befindet sich eine
Population von intraepithelialen
Lymphozyten (IEL). Im Stroma der
Lamina propria finden sich Mastzellen, Makrophagen, B- und TLymphozyten, die komplexe Verteidigungsaufgaben
wahrnehmen.
Vorwiegend Antikörper des Isotyps
IgA werden kontinuierlich bereitgestellt. Peyer-Plaques sind lymphfollikel-ähnliche Strukturen, die sich
an wenigen Stellen nachweisen
lassen. Sie besitzen ein germinales
Zentrum, um das B-Zellen angeordnet sind. Über den Peyer-Plaques
befinden
sich
typischerweise
spezialisierte Epithelzellen mit einer
flachen Zelloberfläche ohne Villioder Mikrovillibesatz. Diese werden
als M-(Microfold-)Zellen bezeichnet
und selektieren durch Glykoproteinrezeptoren Antigene aus dem
intestinalen Lumen, die sie durch
Transzytose an die Lymphozyten
xxx
Fölsch / Abb 19.2
der Peyer-Plaques weiterleiten. Das Zytoplasma der M-Zellen misst im Gegensatz zu den
Nachbarzellen nur wenige Nanometer, sodass die basale Zellmembran “unter der Zelle” einen
kuppelförmigen Hohlraum bildet. Dadurch können oft mononukleäre Phagozyten und TLymphozyten in unmittelbaren Kontakt mit der Zellmembran der M-Zelle treten, indem sie sich
an die basale Plasmamembran der M-Zellen anlagern.
26
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
26
Der Fall
Der Fall einer 35-jährige Frau
• früher längere Probleme mit Herpes genitalis
• seit 2-3 Jahren periodische Bauchschmerzen
• seit kurzem stark zunehmend, besonders bei
Anstrengung und tierfer Atmung; Übelkeit,
Völlegefühl, Gewichtsverlust
• Labor-Untersuchungen und endoskopische
Inspektion zeigen keine auffallenden
Abweichungen von der Norm
• Biopsien aus dem Antrum ergeben jedoch
granulomatöse Entzündungsherde in der
Magenschleimhaut; CT zeigt zahlreiche solche
Läsionen auch in der Milz
South Med J 2007; 100: 301
Sarkoidose (sarcoidosis)
Besnier-Boeck-Schaumann-Krankheit
• Granulomatös entzündliche Systemerkrankung
unklarer Genese
• Betroffene Altersgruppe vorwiegend jüngere
Erwachsene
• Befall der Lymphknoten, Lunge, Haut und
Gelenke
• Selten betroffen: Augen, Skelett, ZNS, Herz,
Intestinaltrakt, Nieren
• Behandlung mit Corticosteroiden
Sarkoidose-Läsionen in der Haut
Multiple granulomatöse
Nodulen (N) in der Milz
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15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
27
Störungen der Verdauung und Darmmotilität
Fölsch / Abb 20.1
Malassimilation ist der Oberbegriff für Störungen der Digestion (Maldigestion) und Resorption (Malabsorption)
Maldigestionssyndrome (Störungen der Verdauungsfunktion und enzymatischen Spaltung der Nahrungsprodukte im Magen-Darm-Trakt) entstehen häufig durch einen Mangel an Enzymen des exokrinen
Pankreas, an Gallensäuren oder an endverdauenden Enzymen der Dünndarmmukosa.
Primäre Malabsorptionssyndrome (Störungen der Resorption digestiver Nahrungsendprodukte aus dem
Dünndarm) sind in der Regel genetisch bedingt (Enzym- u. Transporterdefekte); Sekundäre Malabsorptionssyndrome beruhen auf einer morphologischen Veränderung der Dünndarmmukosa.
28
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
28
Resorptionsstörungen von Fetten
Fölsch / Kap 20
Normale Digestion und Resorption
Resorptionsstörungen von Nahrungsfetten
• Mechanische Zerkleinerung der Nahrung
(Kauen, antrale Magenmotorik)
• Mangel an pankreatischer Lipase (exokrine Pankreasinsuffizienz)
• Luminale Digestion (Magen-, Pankreas-,
Gallen- und Darmsekret)
• Mukosale Endverdauung an der Bürstensaummebran der Epithelzellen (z.B. Disaccharidasen, Peptidasen)
• Resorption durch die apikale Membran der
Epithelzellen (erleichterte Diffusion, verschiedene Transporter)
• Metabolisierung und Verarbeitung in der
Mukosazelle (z.B. Chylomikronenbildung)
• Mangel an Gallensäuren (Verschlussikterus, Gallensäurenverlustsyndrom, bakterielle Überbesiedelung des Dünndarms)
• Reduzierte Resorptionsfläche (Darmresektion oder Zottenschwund)
• Lymphabflussstörungen
Zusammengefasst: Die wichtigsten Fettresorptionsstörungen treten durch
einen Mangel/Inaktivierung der pankreatischen Lipase, durch ein
Unterschreiten der kritischen mizellaren Gallensäurenkonzentration im
Duodenum oder durch eine Verminderung der Oberfläche des
Resorptionsepithels im Dünndarm auf.
• Abtransport über Blut- oder Lymphgefässe
Lipase-Hemmer (z.B. Orlistat) reduzieren die Resorption von Triglyzeriden
im Dünndarm, die dann im Dickdarm
bakteriell zu freien Fettsäuren und
Hydroxyfettsäuren abgebaut werden. Es
resultiert
eine
Steatorrhö
(Stuhlfettausscheidung).
Orlistat
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15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
29
Bakterielle Überbesiedelung
Fölsch / Abb 20.3
Eine bakterielle Überbesiedelung des Dünndarms kommt bei anatomischen Dünndarm-Veränderungen wie Divertikel,
Fisteln, Strukturen und Stenosen vor, aber auch bei Motilitätsstörungen wie diabetischer Neurogastroenteropathie und
Sklerodermie sowie auch bei Infekten und immunologischen Defekten.
Die Folgen sind:
- vorzeitige Dekonjugation von konjugierten Gallensäuren
- Malabsorption von Triglyzeriden
- vorzeitige Fermentation von Kohlenhydraten
- Vitamin-B-12-Mangel
30
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
30
*
Diarrhö
Fölsch / Abb 20.5
Definition:
> 3 dünnflüssige Stühle/Tag mit einem
Gewicht von mehr als 200 g/Tag.
Pathogenese:
• Gesteigerte intestinale Flüssigkeits- und
Elektrolyt-Sekretion oder Hemmung normaler aktiver Ionenresorption (sekretorische
Diarrhö).
• Gestörte intestinale Motilität (gesteigerte
propulsive Muskelkontraktionen).
• Exsudation von Schleim, Blut und Protein
aus entzündetem Gewebe durch Alteration
der Mukosa und erhöhte Permeabilität.
• Vorhandensein ungewöhnlicher Mengen
schlecht oder überhaupt nicht resorbierbarer,
osmotisch
wirksamer
Substanzen
bei
Malabsorption (osmotische Diarrhö).
31
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
31
(*)
Diarrhö
Fölsch / Abb 20.6/7
Wechselwirkung
zwischen Sekretion, Resorption, Motilität,
enteralem Nervensystem und Immunsystem.
Pathophysiologie der Diarrhö
Erhöhte Sekretion, beschleunigte Passage
und verminderte Resorption führen zur erhöhten Ausscheidung von Wasser und
Elektrolyten im Stuhl.
32
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
32
(*)
Osmotische und sekretorische Diarrhö
Fölsch
Vorkommen einer osmotischen Diarrhö
Vorkommen einer sekretorischen Diarrhö
33
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
33
(*)
Bakterielle Enterotoxine
Fölsch / Abb 20.8
Mechanismen bakterieller Enterotoxine
Oben: Cholera-Toxin bindet an einen
spezifischen Membranrezeptor, tritt in die
Zelle ein und bewirkt durch Aktivierung
der Adenylat-Zyklase eine Sekretion.
Unten: Das hitzestabile Enterotoxin von
E. coli induziert eine Diarrhö durch
Stimulation der Guanylat-Zyklase. cGMP
stimuliert eine Chloridsekretion.
34
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
34
(*) Wirkungsweise von Cholera- und Pertussis-Toxinen
Mechanismus der Wirkungsweise von Cholera-Toxin. Nach Andocken der B-Untereinheit des Toxins an das GM1-Gangliosid
der Epithelzelle des Darms gelangt die A-Untereinheit durch retrograden Transport ins endoplasmatische Reticulum, wo sie durch
die PDI (Protein-Disulfid-Isomerase) freigesetzt wird und auf diese Weise ins Zytoplasma gelangt. Im Zusammenspiel mit dem ARF
(ADP-Ribosylierungsfaktor) induziert die A-Untereinheit die ADP-Ribosylierung von Gsα, was den aktivierten, GTP-bindenden
Zustand von Gsα arretiert. Dies führt zu einer Daueraktivierung von AC (Adenylatzyklase), und das somit ständig produzierte cAMP
öffnet den CFTR- (Chlorid-) Transporter, was zur Dauersekretion von Chlorid und zur Diarrhö führt.
35
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
35
*
Gastrointestinale Tumoren
Fölsch / Abb 21.1
Gastrointestinale Tumoren sind in der
Regel exophytisch ins Lumen hineinwachsende
Polypen
epithelialen
Ursprungs. Die genetische Untersuchung der verschiedenen Progressionsstadien von Dickdarmpolypen bzw.
kolorektalen Adenomen und Karzinomen führte zur Entwicklung des ersten
molekularen
Tumorprogressionsmodells. Dieses Modell erklärt die Entstehung eines kolorektalen Karzinoms
durch eine Ansammlung genetischer
Veränderungen in der Tumorzelle.
Diese Veränderungen treten häufig in
einer bestimmten Abfolge auf und
definieren molekulargenetisch unterschiedliche Stadien innerhalb der
Tumorprogression vom Adenom zum
metastasierenden Karzinom.
Klonales Selektionsmodell. Jede klonale
Entwicklungsstufe ist die Folge einer erworbenen somatischen Mutation, die der
individuellen Zelle und ihren Tochterzellen
einen Selektionsvorteil verschafft. Dadurch
kommt es während eines jeden klonalen
Entwicklungsstadiums
zur
Ausbildung
eines dominierenden Klons.
36
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
36
(*)
Tumoren des Magens
Robbins
Wachstums- und Verbreitungsformen des Magenkarzinoms. Im frühen Stadium ist der Tumor auf die Mukosa- und
Submukosaschicht beschränkt, während in späteren Stadien auch die Muscularis-propria-Schicht durchsetzt wird.
37
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
37
Tumoren des Magens
(Malignes) Magenkarzinom (unten)
Benigne Tumoren (rechts)
(Faktoren, die die Entwicklung begünstigen)
(Polypen sind Gewebeausstülpungen, die
über
den umgebenden Mukosarand
herausragen)
Nahrung (z.B. geräuchertes/gepökeltes
Fleisch, Nitrite, Aflatoxin)
Lebensstil (z.B. Tabak)
Magenerkrankungen (z.B. Gastritis aufgrund
einer H.-pylori-Infektion oder einer Anämie;
Magenulkus; Magenadenom)
Robbins
Adenomatöser Polyp des Magens
(Auf der Polypen-Oberfläche findet sich
eine kleine Ulzeration; s. Pfeil)
Genetische Veranlagung (z.B. Blutgruppe A,
HNPCC, genetisch-bedingte Prädisposition)
Ulzerierendes Magenkarzinom (links); schlecht differenziertes Adenokarzinom (intestinaler Typ) (mitte); diffus infiltrativ wachsendes Magenkarzinom
(rechts).
38
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
38
Tumoren des Kolons und Rektums
Fölsch / Abb 21.2
Kolon-Resektionspräparate mit den typischen neoplastischen Veränderungen
a: Tubuläres Adenom in unmittelbarer Nachbarschaft zu
einem Karzinom.
b: Ausgedehntes villöses Adenom ohne Karzinomnachweis.
c: “Klassisches”
karzinom.
exophytisch
wachsendes
Kolon-
39
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
39
(*) Progressionsmodell des Kolorektaltumors
Fölsch / Robbins
(Vorläufiges) Progressionsmodell des Kolorektaltumors nach Vogelstein: Die Tumorinitiation geschieht durch Inaktivierung des Tumorsuppressorgens APC. Daraus
resultieren Foki dysplastischer aberranter Krypten (ACF), aus denen im Verlauf makroskopisch sichtbare Adenome hervorgehen können. Einige dieser frühen
Adenome entwickeln sich durch sukzessive Akkumulation weiterer Genalterationen zu fortgeschrittenen Adenomen, was in der Regel mit einer Grössenzunahme
sowie einer Zunahme des Dysplasiegrades bzw. des villösen Anteils der Adenome einhergeht. Mit dem Auftreten von inaktivierenden Veränderungen im
Tumorsuppressorgen p53 scheint eine weitere klonale Selektionswelle getriggert zu werden, die zur Ausbildung hochdysplastischer Adenome bzw. zu Karzinom
führt. Ein Defekt des Mismatch-Reparatur-Systems beschleunigt den Tumorprogressionsprozess (schematisch durch Doppelpfeile dargestellt).
Modell nach
Robbins
40
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
40
Tumor-Stammzellen beim Kolorektaltumor
Stammzellen in der Darmmukosa:
• Lokalisation am unteren Ende der Krypten
• Krypten sind Furchen von 50 Zellen zwischen
zwei Darmzotten
• neue Zellen wachsen von unten nach oben
• nach 5 Tagen werden Zellen oben abgestossen
Ausbreitung von mutierten Stammzellen von unten nach
oben oder von oben nach unten (Details noch unklar).
41
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
41
Karzinoide des Magen-Darm-Traktes
Robbins
Karzinoide sind neuroendokrine Tumoren, die von
den enterochromaffinen Zellen des APUD-Systems
ausgehen, meist langsam wachsen und selbst bei
Lebermetastasierung eine 5-Jahres-Überlebensrate
von 20-65% aufweisen.
Karzinoid des Ileums mit vielen herauswachsenden
Tumoren. Im Dünnschnitt einheitliche Zell-Beschaffenheit
und in der Elektronenmikroskopie im Zytoplasma dichte
Partikel.
42
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
42
Pathophysiologie der Leber
•
Virus-Hepatitis
Hepatitis A, B, C, D, E
•
Metabolische Lebererkrankungen
Störungen des Kohlenhydratmetabolismus,
des Aminosäuren- und Proteinstoffwechsels
sowie des Fettstoffwechsels, Hämochromatose
Morbus Wilson
Spez. Topic:
Hepatitis C
Porphyrie
•
Störungen des Gallensäuren- und Bilirubinstoffwechsels
Intra- und extrahepatische Cholestase, prä- und
posthepatischer Ikterus, Cholelithiasis, Gallensäurenverlust, biliäre Zirrhose
•
Störungen der Leberhämodynamik
Portale Hypertension, intrahepatische Zirkulationsstörungen, Aszitesbildung
•
Störungen von Entgiftung und Abbau
Toxin-induzierte Leberschäden
Störungen der Biotransformation, Alkohol- und
Medikamenten-bedingte Lebererkrankungen,
Leberzirrhose
•
Akute und chronische Leberinsuffizienz
Hepatische Enzephalopathie (Leberkoma),
hepatorenales Syndrom (Niereninsuffizienz bei
Lebererkrankung), Pulmo (hepatopulm. Syndr.)
•
Lebertumoren
Hepatozelluläres Karzinom, fibrolamellares
Karzinom, Metastasen (z.B. eines primären
Kolonkarzinoms)
Alkohol und
Leberkrebs
43
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
43
*
Normale Leber
Robbins
Normalstruktur des Leberläppchens:
A: Dreidimensionaler Aufbau mit Ästen der Pfortader
(Vena porta) (violett), der Leberarterie (Arteria hepatica)
(rot), den intrahepatischen Gallengängen (grün) und
den Lebervenen (Vv. Hepaticae) (blau).
B: Längsschnitt durch das Läppchenzentrum mit
Zentralvene (blau).
C: Gefässe in der Leber: Leberarterie (Hepatic artery)
(rot), Gallengänge (Bile duct) (grün), Pfortader (Portal
vein) (blau), Lebervene (Terminal hepatic vein) (d’blau).
C
Gewebeschnitt der Leber im Normalzustand
44
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
44
*
Reaktionen der Leber
Robbins
Degeneration / Intrazelluläre
Akkumulation
Toxische oder immunologische Noxen führen zu:
- Schwellung von Hepatozyten (reversibel)
- Formveränderung von Hepatozyten (ballooning degeneration, feathery degener.)
- Akkumulation von Metallen (Eisen, Kupfer) in Hepatozyten
- Steatose (mikrovesikulär, makrovesikulär)
Nekrose und Apoptose
Starke Noxen führen bei den Hepatozyten zu:
- Apoptotischem Zelltod
- Ischämisch-koagulativer Nekrose
- Lytischer Nekrose
Entzündung (
Hepatitis)
Zonal unterschiedliche
Verteilung
Toxische oder immunologische Noxen, die eine Nekrose verursachen, lösen meist
eine Hepatitis aus. Zerstörung von Antigen exprimierenden Leberzellen durch zytotoxische Lymphozyten ist der häufigste Grund des Leberschadens, v.a. bei viralen
Infekten. Dabei wandern Entzündungszellen aus dem Portalbereich ins Leberparenchym ein und zerstören Hepatozyten. Die Reste werden durch Kupferzellen und
Monozyten phagozytiert, wobei Entzündungsherde entstehen.
Regeneration
Hepatozyten überleben relativ lange und können aufgrund von Gewebeentnahme
oder Zelltod proliferieren, und zwar in den meisten Krankheitszuständen der Leber
(je nach Schweregrad). Zum Beispiel regeneriert die Leber nach hepatozellulärer
Nekrose (ohne Zerstörung der Bindegewebsstruktur) zu fast perfekter Form.
Fibrose
Vermehrte Einlagerung von Kollagen in der Leber; häufig Übergangsstadium zur
Leberzirrhose Die Fibrosierung der Leber führt meist zu einem irreversiblen Leberschaden; sie ist die Folge einer Entzündung oder von toxischen Noxen. Initiale Fibrosierung in den Bereichen der Pfortader- oder Lebervenen, später Ausbildung von
Nodulen proliferierender Hepatozyten, umgeben von Narbengewebe (“Zirrhose”).
45
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
45
Laborbefunde bei Leberkrankheit
Test Category
Serum Measurement
Hepatocyte integrity
Cytosolic hepatocellular enzymes
- Serum aspartate aminotransferase (AST)*
- Serum alanine aminotransferase (ALT)*
- Serum lactate dehydrogenase (LDH)*
Biliary excretory function
Substances normally secreted in bile
- Serum bilirubin
Total: unconjugated plus conjugated*
Direct: conjugated only*
Delta: covalently linked to albumin*
- Urine bilirubin*
- Serum bile acids*
Robbins
Plasma membrane enzymes (from damage to bile canaliculus)
- Serum alkaline phosphatase *
- Serum γ-glutamyl transpeptidase*
- Serum 5'-nucleotidase*
Hepatocyte function
Proteins secreted into the blood
- Serum albumin†
- Prothrombin time * (factors V, VII, X, prothrombin, fibrinogen)
Hepatocyte metabolism
- Serum ammonia*
- Aminopyrine breath test (hepatic demethylation)†
- Galactose elimination (intravenous injection)†
The most common tests are in italics. *An elevation implicates liver disease. †A decrease implicates liver disease.
46
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
46
(*)
Ikterus (Gelbsucht)
Fölsch / Kap 22
Ikterus (sog. Gelbsucht): hell- bis dunkelgelbe Hautfarbe infolge Übertritts von
Gallenbestandteilen (Bilirubin, Gallensäuren) zunächst ins Blut (
Cholämie,
Hyperbilirubinämie) sowie durch das Gefässendothel in die Haut, die Conjunctiva bulbi
und das übrige Körpergewebe.
Ikterus ist ein Symptom, das bei verschiedenen Grunderkrankungen auftreten
kann und sichtbar wird, wenn die Serumkonzentration von Bilirubin auf etwa 34 mmol/l
(2 mg/dl) oder höher ansteigt. Einteilung nach pathogenetischen Kriterien:
• Produktionsikterus: Überforderung des Glukuronyltransferase-Systems bei erhöhter
Bilirubinproduktion und gesteigertem Hämabbau (z.B. bei Hämolyse, Hyperbilirubinämie
von Neugeborenen)
• Transportikterus: Störung des Bilirubintransports von den Lebersinusoiden zu den
Mikrosomen der Leberzellen (z.B. bei bestimmten Hepatitisformen und Leberzirrhose)
• Konjugationsikterus: Störung der Konjugation von Bilirubin mit Glukuronsäure in den
Mikrosomen der Leberzelle
• Exkretionsikterus: Vermehrung des konjugierten Bilirubins durch Störung der
Ausscheidung in die Gallengänge (z.B. bei Hepatitis, Leberzirrhose, Alkoholhepatitis,
Schwangerschaftsikterus, Drogenikterus, nach Einnahme gewisser Steroide)
• Verschlussikterus: Störung des Bilirubintransports durch partielle oder totale
Verlegung des Ductus choledochus (z.B. bei Gallengangkarzinom, Cholelithiasis)
Bilirubinmetabolismus und -elimination: (1) Im Normalfall stammt das Bilirubin fast
ausschliesslich aus dem Hämoglobin von Erythrozyten, die eliminiert werden (0.2 bis 0.3
g/Tag). (2) Extrahepatisches Bilirubin wird an Serumalbumin gebunden und zur Leber
transportiert. (3) Aufnahme und (4) Konjugierung zu Glucuroniden, Exkretion in die
Galle. (5) Dekonjugierung von Bilirubin durch Darmbakterien zu farblosen Urobilinogenen; Ausscheidung zusammen mit anderen Pigmenten.
47
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
47
(*)
Porphyrie
Definition:
Genetische bedingte Störungen der Häm-Biosynthese, die unter der Wirkung auslösender Faktoren zu Stoffwechselkrisen führen können.
Pathogenese:
Porphyrine sind Vorstufen in der Hämbiosynthese, deren Ausgangsprodukt die 5-Aminolävulinsäure (ALA) (auch:
Delta-Aminolävulinsäure, ALS) ist, die durch die Wirkung der 5-Aminolävulinsäure-(ALA)-Synthase entsteht.
Dieses Enzym wird durch negative Rückkopplung seiner Stoffwechselprodukte, inklusive des Häms, gehemmt.
Die verschiedenen Porphyrieformen unterscheiden sich durch den Schritt im Stoffwechsel auf dem Weg von der
5-Aminolävulinsäure zum Häm, an dem die Synthese gestört ist. Die akute intermittierende Porphyrie
beispielsweise weist die Störung bei der Porphobilinogen-Desaminase auf, die Porphyria cutanea tarda
(chronische hepatische Porphyrie) bei der Uroporphyrinogen-Decarboxylase, die Porphyria variegata bei der
Protoporphyrinogen-Oxidase und die erythropoetische Porphyrie bei der Ferrochelatase.
Auslösung:
- hormonelle Veränderungen (z.B. prämenstruell, Schwangerschaft, Antikontrazeptiva)
- Alkoholkonsum
- psychischer oder physischer Stress (auch Infektionen oder Operationen)
- Arzneimittel (wichtigste Faktoren)
Klassifikation: siehe übernächstes Dia
Klinik:
Die Symptomatik reicht, in unterschiedlichen Schweregraden, von unspezifischen Abdominalbeschwerden mit
oder ohne Übelkeit, Erbrechen, Koliken, Obstipation und Subileussymptomatik bis hin zu akuten Schmerzkrisen
mit kardiovaskulärer Dekompensation und Hyponatriämie, Depression oder einem Guillain-Barré-Syndrom und
Tod durch Atemlähmung.
Therapie:
Glukose-Infusion (20 g/h) oder Hämatin (3-4 mg/kg/Tag) infundiert über 15 min, 3-5 Tage lang: Hemmung der
Induktion der hepatischen ALA-Synthase.
Pos. Arnzeien: Analgetika (Acetamidophen, Acetylsalicylsäure, Kodein, Fentanyl, Morphin, Dihydrocodein, Paracetamol).
Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Tetracyclin). Herzkreislaufmittel (Adrenalin, Atropin,
Digitoxin, Metrolol, Propranolol u.a.). Antihypertonika und Diuretika (Amilorid, Atenolol, Reserpin). Sedativa
(Chloralhydrat, Haloperidol, Lithium, Oxazepam, Promazin). Andere (Aciclovir, Atropin, Heparin, Insulin u.a.).
48
15/11/10
Neg. Arzneien: Analgetika und NSAR (alle NSAR, Phenacetin, Phenylbutazon, Tilidin, Pentazocin, Tramadol u.a.). Antibiotika
(Chloramphenicol, Sulfonamide, Doxycyclin u.a.). Herzkreislaufmittel (Amiodaron, Nifedipin, Verapamil).
Antihypertonika und Diuretika (Thiazide, α-Methyldopa, Captopril, Furosemid u.a.). Sedativa (Barbiturate,
Diazepam, Meprobamat). Andere (Ergotamin, Imipramin, Östrogene, Sulfonylharnstoffe, Theophyollin u.a.).
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
48
Porphyrie: Enzymdefekte der Häm-Biosynthese
49
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
49
Porphyrie-Typen
Pschyrembel
50
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
50
(*)
Virus-Hepatitis
Robbins
Akute Viren-Hepatitis: Entzündung des Leberparenchyms, hervorgerufen durch Hepatitis-Viren-Infektion
Weitere Virus-Infektionen, die eine Hepatitis auslösen können, betreffen (1) Epstein-Barr-Virusinfektion, (2) CytomegalovirusInfektion (z.B. bei Neugeborenen), (3) Gelbfieber, welches besonders in tropischen Ländern die Hauptursache von Hepatitis ist.
51
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
51
(*)
Akute vs. chronische Hepatitis
Robbins
Schematische Gegenüberstellung der morphologischen Gegebenheiten bei akuter und chronischer Hepatitis
52
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
52
(*)
Akute vs. chronische Hepatitis
Leber bei akuter Hepatitis
Robbins
Leber bei chronischer Hepatitis
Akute Viren-Hepatitis geht einher mit der Auflösung der
lobulären (Läppchen-) Struktur, Eindringen von Entzündungszellen in die Sinusoide und hepatozelluläre Apoptose. Die Hepatozyten schwellen ballonartig an und
können in Apoptose übergehen oder nekrotisieren. In den
Gallenkanälchen kann es zu Gallenstauung (Cholestase)
kommen. Bei Hepatitis C wird ferner Fettakkumulation
festgestellt.
Chronische Hepatitis nach HCV-Infektion (mit Expansion im Bereich der Pfortader, zahlreichen Entzündungszellen, die sich ins Leberparenchym ausbreiten). Bei
der chronischen Hepatitis ist in der mildesten Form die
Entzündung auf den Bereich der Pfortader beschränkt. In
erster Linie Lymphozyten und Makrophagen, selten
neutrophile oder eosinophile Zellen, bilden lymphoide
Aggregate, besonders bei HCV-Infektion. In dieser Form ist
die Leberstruktur noch gut erhalten. Bei Ausbreitung der
Entzündung und Bildung von fibrösem Gewebe
(periportale Fibrose, dann sog. bridging fibrosis) ergibt sich
ein kontinuierlicher Verlust an Hepatozyten, was
schliesslich zu einer Zirrhose führt.
53
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
53
*
Hepatitis-A-Virus
Robbins
Hepatitis-A-Virus ist ein kleines Pikornavirus, das über kontaminiertes Wasser oder Nahrung aufgenommen
wird. Es hat eine Inkubationszeit von 2-6 Wochen, zeigt einen milden Verlauf und entwickelt keine chronische
Krankheitsform. (Jaundice = Gelbsucht)
Abfolge des Auftretens von
serologischen Markern bei
akuter Hepatitis A.
54
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
54
*
Hepatitis-B-Virus
Robbins
Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist Ursache der “SerumHepatitis”, die sich wie folgt manifestieren kann:
• Akute Hepatitis
• Nicht-progrediente chronische Hepatits
• Progressive chronische Hepatitis mit Zirrhose
• Fulminante Hepatitis mit massiver Lebernekrose
• Asymptomatischer Trägerzustand, mit oder ohne subklin.
Krankheit
Durch HBV verursachte Lebererkrankungen sind ein riesiges
Problem weltweit, mit einer geschätzten Zahl von 300 Mio.
Infizierten (in den USA 300’000 neue Fälle pro Jahr).
Im Gegensatz zu HAV zirkuliert das HBV im Blut, auch
noch nach Ausbruch einer akuten oder chronischen Hepatitis.
Es ist auch in allen Körperflüssigkeiten nachweisbar (nicht
im Stuhl). HBV widersteht extremen Temperaturen. HBV
kann über alle Körpersekrete übertragen werden.
Abfolge des Auftretens von serologischen Markern
bei Hepatitis B:
(A) Akute Infektion
(B) Progression in eine chronische Infektionsform.
55
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
55
(*)
Hepatitis-B-Virus-Infektion
Robbins
Verlaufsformen einer Hepatitis-B-Virusinfektion; die Häufigkeiten beziehen sich auf Zahlen der USA
* Recovery: Erholung von einer akuten Hepatitis B, mit Abheilung oder latenter Infektion mit Aufrechterhaltung
der T-Zell-Antwort.
** Recovery: Erholung von einer chronischen Hepatitis B.
*** Healthy Carrier State: Positiver Befund bezüglich Habe-Antikörper.
56
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
56
*
Hepatitis-C-Virus
Robbins
Das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist eine wichtige Ursache für
chronische Hepatitis, Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom (HCC).
Weltweit sind etwa 170 Mio. Personen durch HCV infiziert (in
Europa sind ca. 1% der Bevölkerung seropositiv). Besonders
betroffen sind Drogenkonsumenten.
Die akute HCV-Infektion verläuft häufig asymptomatisch. Im
Unterschied zur HBV- geht die HCV-Infektion in der Mehrzahl
der Fälle (50-80%) in eine chronische Infektion über. Etwa
20% der Patienten entwickeln über die Jahre eine Leberzirrhose, woraus schliesslich ein HCC resultieren kann.
Eine Impfung existiert noch nicht und als Therapie wird
derzeit pegyliertes Interferon-α in Kombination mit Riboflavin eingesetzt.
Abfolge des Auftretens von serologischen Markern
bei Hepatitis C:
(A) Akute Infektion
(B) Progression in eine chronische Infektionsform.
57
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
57
(*)
Hepatitis-C-Virus-Infektion
Robbins
Verlaufsformen einer Hepatitis-C-Virusinfektion; die Häufigkeiten beziehen sich auf Zahlen der USA
58
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
58
Hepatitis-C-Virus
Diagramm der Genomstruktur und der transkribierten Komponenten des Hepatitis-C-Virus
Das Genom des Hepatitis-C-Virus wird in ein einziges Transkript übersetzt, wie auf der obersten Zeile dargestellt:
340 Nukleotide am 5’-Ende und 128 Nukleotide am 3’-Ende werden nicht in Proteininformation translatiert. Die
einzelnen strukturellen Proteinteile werden aus dem einzigen Vorläufer, dem HCV-Polyprotein, durch Einwirkung
von ER-Signalpeptidasen herausgeschnitten; das Core-Protein wird mittels Signalpeptid-Peptidase herausgeschnitten. Die nicht-strukturellen Proteine werden aus dem Vorläufer mittels HCV-NS2-3- und -NS-3-Proteasen
gespalten. E1 und E2 werden schliesslich noch glykosyliert.
59
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
59
(*)
Hepatitis-C-Virus-Infektion
Hepatozelluläres Karzinom
Man erkennt das knotige Bild
einer Leberzirrhose und einen
grossen, hellen Tumor mit
Tumorzapfen in der Pfortader.
Fölsch / Abb 22.7
Hepatokarzinogenese nach HCV-Infektion. HCC: Hepatocellular carcinoma;
ROS: reactive oxygen species.
From: Oncology 2002; 35 (suppl 1): 1175-1181
60
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
60
Hepatitis-D-Virus
Hepatitis D Virus (HDV)
(Hepatitis Delta Virus)
Afrika, Orient, Mittelmeer
RNA-Virus mit einem Replikationsdefekt, das nur dann eine Infektion
auslöst, wenn es in einem HBs-Ag
eingeschlossen ist. Das heisst, seine
Replikation hängt von der genetischen Information eines HBV ab.
Eine HDV-Hepatitis wird also nur in
Gegenwart von HBV ausgelöst.
61
15/11/10
Verschiedener klinischer Verlauf bei HDV-HBV-Koinfektion und HDV-Superinfektion nach
HBV-Infektion.
Bei Koinfektion von HDV mit HBV kommt es zu einer milden bis fulminanten Hepatitis; die
fulminante Form ist bei Koinfektion häufiger als bei Infektion mit HBV allein.
Bei Superinfektion kann es zu einer akuten, schweren Hepatitis bei einem zuvor gesunden HBVTräger kommen, oder eine milde HBV-Hepatitis wird in eine fulminante Form gesteigert, oder es
kommt zu einer chronischen, progredienten Hepatitis, die oft in einer Zirrhose kulminiert (80% der
Fälle).
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
61
Hämochromatose
Robbins
Genetische Hämochromatose: Hepatozelluläre Eisenablagerung (rechts: blau) im
frühen Stadium der Krankheit (die Architektur des Leberparenchyms ist noch normal). Die
Krankheit beruht auf einem genetischen Defekt in der intestinalen Eisenabsorption: das
HFE-Protein, ein HLA-I-ähnliches Molekül auf kryptischen Darm-Epithelzellen, ist defekt,
Die Eisen-Transporter sind up-reguliert und reagieren nicht auf erhöhte Eisenkonzentration im Blut (oben).
62 Wilson Disease = Akkumulation toxischer Mengen von Kupfer in verschiedenen Organen: Leber, Gehirn, Augen.
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
62
(*)
Fettleber
Modell der Nicht-alkoholischen Fettleber-Krankheit (non-alcoholic fatty liver
disease, NAFLD). Die Pathogenese ist multifaktoriell und basiert insbesondere auf
einer Wechselwirkung von Steatose, oxidativem Stress (herrührend z.B. von einer
weiteren Krankheit) und genetischen Faktoren, welche die Entzündung und die
Steatose begünstigen (a). Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) resultiert aus
einer Steatose und oxidativem Stress. Reduktion der Steatose wirkt sich günstig
aus, auch wenn der Grad des oxidativen Stresses unverändert bleibt (b).
Wirkung von Gewichtsverlust
bei chronischer Virus-C-Hepatitis. Biopsien wurden vor
(a) und nach (b) Gewichtsverlust
entnommen
und
zeigen bei (b) eine markante
Reduktion der Steatose.
15/11/10
Pathogenese der Nicht-alkoholischen Fettleber-Krankheit
(NAFLD). IRS-1: Insulin-Rezeptor-Substrat 1. TNF-a: Tumornekrosis-Faktor-a. PI3K: Phosphatidylinsoitol-3-Kinase. PPAR:
Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor. HCV: Hepatitis C
Virus. FFA: Freie Fettsäuren. NASH: Nicht-alkoholische Steatohepatitis. HCC: Hepatozelluläres Carcinom.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
63
63
*
Alkohol-induzierte Leberkrankheit
Robbins
Alkohol-induzierte Leberkrankheit: Zusammenhänge zwischen Alkohol-Exposition der Leber und Abstinenz
64
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
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(*)
Alkohol-induzierte Leberkrankheit
Robbins
• Steatose
• Hepatitis
• Zirrhose
Alkohol-induzierte Steatose: das intrazelluläre Fett erscheint als klare Vakuolen.
Fibrose (blau) ist bereits sichtbar.
Alkohol-induzierte Hepatitis: Ein Cluster
von Entzündungszellen markiert einen
nekrotischen Hepatozyten (A). Bildung
von Mallory-Körperchen (Degenerationsprodukte im Hepatozytenplasma, s. Pfeil).
Mallory-Körperchen umgeben von fibrösem Material in Hepatozyten (B).
65
15/11/10
Alkohol-induzierte Leberzirrhose: Diffuse noduläre Oberfläche (A) und Struktur (B) mit durchschnittlich 3 mm grossen Nodulen. Grünliche Bereiche deuten auf eine Cholestase (Gallenstau).
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
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*
Leberzirrhose
Fölsch / Kap 22
Bei der Leberzirrhose handelt es sich um die Spätfolge von Lebererkrankungen unterschiedlicher Ätologie. Sie
gehört in der westlichen Welt zu den 10 häufigsten Todesursachen
Durch Parenchymnekrosen werden Narbenbildung, Umgestaltung des Gefässapparates und regeneratorischer Parenchymumbau der Leber induziert. Durch die Bindegewebsvermehrung und teilweise Zerstörung des normalen Läppchenaufbaus sowie Abschnürung von Parenchyminseln ist eine Wiederherstellung der normalen Leberarchitektur nicht
mehr möglich. Funktionelle Folgen sind Leberinsuffizienz und portale Hypertension.
Formen
• mikronoduläre Leberzirrhose (mit Regeneratknötchen bis 3 mm)
• makronoduläre Leberzirrhose (mit Regeneratknötchen von 3 mm bis 3 cm)
• gemischtknotige Leberzirrhose (Mischung der mikro- und makronodulären Form)
Ursachen
• Alkoholabusus (ca. 50% der Fälle)
• Virushepatitis (Hepatitis B, C, D; ca. 40% der Fälle)
• Autoimmune chronisch-aktive Hepatitis
• Primär biliäre Zirrhose und primär sklerosierende Cholangitis
• Medikamenten-induzierte und toxische Leberschäden
• Stoffwechselkrankheiten
• Kardiale Zirrhose
• Budd-Chiari-Syndrom (Verschluss der Lebervenen)
Leberzirrhose aufgrund einer chronischen
Virus-Hepatitis.
• Tropenerkrankungen (Bilharziose, Leberegel)
66
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
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(*)
Leberzirrhose
Robbins
Normale Leber (links) und Fibrose (Sklerose) der Leber (rechts): Die Aktivierung von ruhenden Sternzellen
(deren Funktion die Fettspeicherung ist, inkl. Vitamin A) wird ausgelöst (1) durch Aktivierung von lokalen Kupfferzellen, die nun Zytokine sekretieren; (2) durch eine chronische Entzündung (mittels Zytokinen, die von
Endothelzellen, eingewanderten Zellen des Immunsystems oder von Hepatozyten stammen können; hier nicht
gezeichnet); (3) durch Schädigung der extrazellulären Matrix (Sternzellen reagieren sehr empfindlich auf solche
Veränderungen); (4) direkte Stimulation von Sternzellen durch Toxine. Die aktivierten Sternzellen nehmen einen
Phänotyp einer Myofibroblastenzelle an; sie können durch Endothelin-Einwirkung kontrahieren. Die Bildung von
extrazellulärer Matrix wird durch TGF-β stimuliert. Die Zellen wandern an jene Orte, wo Hepatozyten durch
Apoptose untergegangen sind, stimuliert durch PDGF und MCP-1.
67
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
67
*
Leberzirrhose
Robbins
Folgen der (sog. kompensierten) Leberzirrhose:
• Müdigkeit
• Übelkeit
• chronische Obstipation
• Fettintoleranz
• Leberhautzeichen (Naevus araneus; spider nevus)
• Vergrösserte und verhärtete Leber und Milz
• Einengung der Pfortaderstrombahn, dadurch: portale Hypertonie
• Pfortaderstauung mit Aszitesbildung
• Ösophagusvarizen, äussere Hämorrhoiden
Spätfolgen:
• Blutungen aus Ösophagusvarizen (häufigste Todesursache)
• Hepatisches Koma
• Primäres Leberzellkarzinom
Die wichtigsten Folgen einer portalen Hypertonie ausgelöst durch eine
Leberzirrhose. Bei Frauen zusätzlich Oligomenorrhö, Amenorrhö und
Sterilität aufgrund von Hypogonadismus.
68
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
68
(*)
Portale Hypertension
Fölsch / Abb 22.5
Eine portale Hypertension kann durch einen
• prähepatischen Block
• intrahepatischen Block
• posthepatischen Block
ausgelöst werden. Erreicht der Druck in der Portalvene
mehr als 10 mm Hg, beginnt sich ein Kollateralkreislauf
zwischen dem Portalvenensystem und dem benachbarten
venösen Niederdrucksystem auszubilden, durch Wiedereröffnung von Gefässen, die eine Verbindung von der
Pfortader zur Vena cava superior oder Vena cava inferior
herstellen. Dadurch wird Portalblut ohne Kontakt zu
Hepatozyten in die systemische Zirkulation umgeleitet.
Während normalerweise 100% des portalen Blutflusses
über die Vv. Hepaticae abgeleitet werden, kann dies bei der
Leberzirrhose auf rund 10% des portalen Blutflusses
reduziert sein.
Die portale Hypertension führt obligat durch Blutstauung zur
Milzvergrösserung (Splenomegalie).
a: Lokalisation und Ursachen des Strömungshindernisses
bei portaler Hypertension.
b: Ursachen der intrahepatischen portalen Hypertension.
69
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
69
Intrahepatische Zirkulationsstörung
Robbins
Klassifikation und klinische Manifestationen
von hepatischen Zirkulationsstörungen
70
15/11/10
Leber-Infarkt
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
Thrombosen in den wichtigsten hepatischen Venen
70
(*)
Cholestase
Fölsch / Robbins
Die Cholestase ist eine Störung des Gallenflusses, die
zwischen den sinusoidalen Hepatozyten und den
grösseren Gallengängen lokalisiert sein kann.
Die Ursachen können intra- oder extrahepatisch sein. Bei
der intrahepatischen Cholestase liegt der Defekt in der
Leberzelle oder den intrahepatischen Gallengängen
(Gallengänge nicht erweitert). Bei der extrahepatischen
Cholestase liegt eine mechanische Obstruktion der
grösseren Gallengänge vor (obere Gallengänge häufig
dilatiert), z.B. bei sklerosierender Cholangitis.
Veränderungen der morphologischen Charakteristiken des Leberparenchyms und des Portaltrakts bei Cholestase (normal: links;
Cholestase: rechts): Bei Cholestase sind die Hepatozyten vergrössert (1), mit erweiterten Caniculas (2); es treten apoptotische
Zellen auf (3), und Kupferzellen enthalten aufgenommene Gallenpigmente (4). Im Portaltrakt kommt es zu einer Zellproliferation
(5), Ödembildung und Pigmentretention (6), und umgebende Hepatozyten sind aufgeschwollen (7).
71
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
71
Cholestase
Fölsch
Intrahepatische und extrahepatische Cholestase
Intrahepatische Cholestase (klinische Klassifikation)
Extrahepatische Cholestase
Cholangitis = Entzündung der extrahepatischen
und/oder intrahepatischen Gallengänge
Endoskopisch retrograde Darstellung der Gallengänge
bei primär sklerosierender Cholangitis. Es finden sich
multiple, teils perlschnurartige Strukturen der intrahepatischen Gallengänge.
72
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
72
Biliäre Zirrhose
Primäre biliäre Zirrhose: Der Pfortaderbereich ist durch
ein Lymphozyteninfiltrat erweitert. Das sich bildende
Granulom verschliesst das Gallenkanälchen und führt zu
dessen Destruktion.
Robbins
Biliäre Zirrhose (Endzustand): Der Leberschnitt zeigt
feine noduläre Struktur des Leberparenchyms mit Gallenansammlung.
Sekundäre biliäre Zirrhose resultiert aus langanhaltender Obstruktion der extrahepatischen Gallengänge.
73
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
73
Gallenganganomalien
Robbins
Dargestellt sind die vier wichtigsten Formen von Gallenganganomalien, die Art ihrer Vererbung und ihre Assoziation zur
polyzystischen Nierenkrankheit (PKD).
74
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
74
Gallensteine
Robbins
CholesterinGallensteine
PigmentGallensteine
Links: Schematische Darstellung der vier hauptsächlichen Faktoren für
Cholelithiasis (Gallensteinbildung): Übersättigung, Hypomotilität der
Gallenblase, Steinbildung und -wachstum in der Mukosa der Gallenblase.
75
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
75
(*)
Hepatokarzinogenese
From:
Toxicology 2002;
181-182: 43-47
76
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
76
(*)
Beispiele von Lebertumoren
Robbins
Hepatozelluläres Karzinom (HCC).
A: Massiver Tumor in nicht-zirrhotischer Leber. B:
Tumorzellen wachsen in Nestern, manchmal mit
Bildung eines zentralen Lumens.
Fibrolamellares Karzinom (Variante des HCC). Tritt v.a. im Alter 20-40 auf.
Die Tumorzellnester sind durch dicke Kollagenbündel getrennt.
Multiple Lebermetastasen,
die von einem primären Kolonadenokarzinom ausgingen.
77
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
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(*)
Akute Pankreatitis
Robbins
78
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
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(*)
Pankreaskarzinom
Robbins
Pankreaskarzinom: Enstehung (oben), makroskopisches Bild mit undefinierter Gewebemasse (unten links),
welche den Pankreasgang verlegt, und mikroskopisches Bild mit wenigen Drüsenläppchen und viel fibrotischem Gewebe und einigen Immunzellen.
79
15/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
79
Entamoeba histolytica
Lancet 2003; 361: 1025-34
E. histolytica gehört zu den Protozoen
und kommt als Trophozoit (= vegetative
Form) und als Zyste vor.
Er ist Ursache für die Amöbiasis (Amöbenruhr). Diese Krankheit kann als sog.
Darmlumeninfektion
ohne
Gewebeinvasion symptomlos bleiben, jedoch als
intestinale invasive Amöbiasis verlaufen
und diverse Komplikationen nach sich
ziehen.
Infektion durch Aufnahme von Amöbenzysten, die sich im Dickdarmlumen zu
Trophozoiten entwickeln, durch Teilung
vermehren, wieder Zysten bilden und als
Zysten im Stuhl ausgeschieden werden.
E. histolytica in stool
Above: E. histolytica cyst in stool
(about X1600). Chlorazol black
stain. Two of the four nuclei, each
with the characteristic central
karyosome, are clearly visible.
Courtesy of George Healy, US
Centers for Disease Control and
Prevention.
Verlauf: Obstipation oder leichter Durchfall, flüssig-eitrige Durchfälle, begleitet von
bakteriellen Superinfektionen, Neigung zu
chronischem Verlauf, Ulkusbildung.
Below: E. histolytica trophozoite in
stool (about X800). Wheatley's
trichrome stain. Note the round
nucleus and central karyosome.
Komplikation: Leberabszesse (Leberzellnekrosen)
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Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 9
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Amöbiasis
Lancet 2003; 361: 1025-34
Ulceration in amoebic colitis
Above: Gross pathology of
amoebic
colitis
showing
multiple ulcer formation.
Below: Classic flask-shaped
ulcer of amoebiasis. Mucosal
ulceration with widespread
submucosal invasion shown.
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