1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS COROTROPE 10 mg / 10
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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS COROTROPE 10 mg / 10 ml Infusionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Ampulle (10 ml) enthält 10 mg Milrinon Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1 3. DARREICHUNGSFORM Infusionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Corotrope Infusionslösung ist zur intravenösen kurzzeitigen Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz bestimmt. In der pädiatrischen Population ist Corotrope für die kurzfristige Behandlung (bis zu 35 Stunden) von schwerer kongestiver Herzinsuffizienz, die auf konventionelle Erhaltungstherapie (Glykoside, Diuretika, Vasodilatatoren und/oder AngiotensinConverting-Enzyme-Hemmer (ACE-Hemmer) nicht anspricht, und für die kurzfristige Behandlung (bis zu 35 Stunden) von pädiatrischen Patienten mit akuter Herzinsuffizienz, einschließlich niedriger Leistungszustände nach Herzchirurgie, angezeigt. 4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung Es wird empfohlen, die intravenöse Behandlung mit Corotrope mit einer Initialdosis einzuleiten, gefolgt von einer Dauerinfusion (Erhaltungsdosis) anhand einer Infusionspumpe und bei Berücksichtigung folgender Richtlinien: Initialdosis: 50 mcg/kg; langsam über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreichen. Erhaltungsdosis: Mit intravenöser Dauerinfusion verabreichen. Gesamte tägliche Dosis (24 Stunden) Infusionsges chwindigkeit Minimum 0,60 mg/kg 0,375 mcg/kg/Min. Standard 0,77 mg/kg 0,50 mcg/kg/Min. Maximum 1,13 mg/kg 0,75 mcg/kg/Min. Die Erhaltungsdosis kann bis zur Erreichung einer maximalen hämodynamischen und klinischen Antwort erhöht werden, ohne jedoch die Dosis von 1,13 mg/kg/Tag zu überschreiten. Die Behandlungsdauer muß je nach klinischer Antwort bestimmt werden. Bei der Mehrheit der Patienten verbessern sich die hämodynamischen Parameter innerhalb von 5 bis 15 Minuten nach Beginn der Behandlung. Eine intravenöse Infusion von Corotrope muß auf der Basis von folgenden Empfehlungen verabreicht werden: Corotrope - Infusionsgeschwindigkeiten für Konzentrationen von 100, 150 und 200 mcg/ml. Infusionsgeschwindigkeiten in ml/kg/h Milrinondosis (mcg/kg/min) 0,375 0,400 0,500 0,600 0,700 0,750 100 mcg/ml* (ml/kg/h) 0,22 0,24 0,30 0,36 0,42 0,45 150 mcg/ml** (ml/kg/h) 0,15 0,16 0,20 0,24 0,28 0,30 200 mcg/ml*** (ml/kg/h) 0,11 0,12 0,15 0,18 0,21 0,22 Um die Geschwindigkeit zu errechnen, muß die Infusionsgeschwindigkeit mit dem Gewicht des Patienten multipliziert werden. *) **) ***) Zubereitung durch Hinzufügen von 180 ml Verdünnungsmittel zu 20 ml Corotrope. Zubereitung durch Hinzufügen von 113 ml Verdünnungsmittel zu 20 ml Corotrope. Zubereitung durch Hinzufügen von 80 ml Verdünnungsmittel zu 20 ml Corotrope. Als Verdünnungsmittel kann eine 0,45 %ige oder 0,9 %ige Kochsalzlösung oder eine 5 %ige Glucoselösung angewandt werden. Während der intravenösen Verabreichung von Corotrope müssen der Blutdruck und die Herzfrequenz engmaschig beobachtet werden. Bei starkem Blutdruckabfall muß die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Wenn vermutet wird, daß eine frühere intensive Behandlung mit Diuretika zu einem signifikanten Abfall des Füllungsdruckes des Herzens geführt hatte, sollte Corotrope mit Vorsicht und bei Beobachtung des Blutdruckes, der Herzfrequenz und der klinischen Symptomatik verabreicht werden. Ältere Patienten: Wenn die Nierenfunktion intakt ist (siehe Rubrik "Niereninsuffizienz" unten), gibt es keine besonderen Empfehlungen über die Dosierung bei älteren Personen. Niereninsuffizienz: Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz: eine Dosisanpassung ist erforderlich. Die Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz beruht auf Daten von Patienten mit häufiger Niereninsuffizienz, jedoch ohne kongestive Herzinsuffizienz, die signifikante Verlängerungen der Eliminationshalbwertzeit von Milrinon zeigen. Die Initialdosis ist dabei nicht betroffen. Jedoch kann je nach Schwere (Kreatinin-Clearance) der Niereninsuffizienz (siehe untere Tabelle) eine Reduktion der Erhaltungsdosis erforderlich sein: Kreatinin-Clearance (ml/Min./1,73 m2) Infusionsrate (mcg/kg/Min.) 5 10 20 30 40 50 0,20 0,23 0,28 0,33 0,38 0,43 Je nach klinischer Antwort kann eine Anpassung der verabreichten Dosis erforderlich sein. Pädiatrische Population: In veröffentlichen Studien waren gewählte Dosen für Kleinkinder und Kinder: • Intravenöse Stoßdosis: 50 bis 75 mcg/kg verabreicht über 30 bis 60 Minuten. • Intravenöse Dauerinfusion: muss auf der Basis des hämodynamischen Ansprechens und des möglichen Auftretens von unerwünschten Wirkungen zwischen 0,25 bis 0,75 mcg/kg/Min. für einen Zeitraum bis zu 35 Stunden eingeleitet werden. In klinischen Studien über das Syndrom der niedrigen Herzleistung bei Kleinkindern und Kindern unter 6 Jahren nach korrektiver Chirurgie einer kongenitalen Herzkrankheit reduzierte signifikant eine 75 mcg/kg Stoßdosis über 60 Minuten gefolgt von einer Infusion mit 0,75 mcg/kg/Min. über einen Zeitraum von 35 Stunden das Risiko auf die Entwicklung eines niedrigen Herzleistungssyndroms. Ergebnisse von pharmakokinetischen Studien (siehe Abschnitt 5.2) müssen berücksichtigt werden. Eingeschränkte Nierenfunktion: Auf Grund mangelnder Daten wird von der Anwendung von Milrinon in der pädiatrischen Population mit eingeschränkter Nierenfunktion abgeraten (für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4). Durchgängiger Ductus arteriosus: Wenn die Anwendung von Milrinon bei Frühgeborenen oder ausgetragenen Kindern mit einem Risiko auf/mit durchgängigem Ductus arteriosus erwünscht ist, muss der therapeutische Nutzen gegen die potentiellen Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4, 4.8, 5.2 und 5.3). Art der Anwendung Intravenös 4.3. Gegenanzeigen - Überempfindlichkeit gegen Milrinon oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels oder gegen eine verwandte Substanz von Milrinon (Amrinon, Enoximon) - Schwere Hypovolämie. 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für der Anwendung Eine engmaschige Überwachung sollte während der Milrinon-Therapie erfolgen, einschließlich Blutdruck, Herzfrequenz, klinischer Status, Elektrokardiogramm, Wasserund Elektrolythaushalt und Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin). Bei Patienten mit schwerer obstruktiver Aorten- oder Pulmonalklappenkrankheit oder mit hypertropher subaortaler Stenose (KMP) oder mit eine schlechte Funktion einer Herzklappenprothese kann Milrinon einen chirurgischen Eingriff zur Linderung der Obstruktion nicht ersetzen. Wie mit anderen Arzneimitteln mit inotropen/vasodilatatorischen Eigenschaften kann es die Ausflussobstruktion bei diesen Zuständen verschlimmern. Die Anwendung von positiv inotropen Substanzen wie Milrinon in der akuten Phase eines Postmyokardinfarkts kann zu einem unerwünschten Anstieg des MyokardSauerstoffverbrauchs führen (MVO2). Obwohl Milrinon bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz MVO2 nicht erhöht hat, ist höchste Vorsicht bei Patienten in der akuten Phase des Myokardinfarkts geboten. Corotrope wurde bei Patienten mit aktiver Myokarditis, amyloider Myokardiopathie, unbehandelter Schilddrüsenerkrankung, schwerer symptomatischer Lungenerkrankung oder schwerer primitiver Lebererkrankung nicht untersucht. Corotrope wurde bei Patienten mit ventrikulärer Fibrillation, plötzlichem Herzstillstand oder unbehandelter ventrikulärer Tachykardie (mehr als 15 Schläge als Salve) nicht untersucht. Von der Anwendung von Corotrope bei diesen Patienten wird abgeraten, solange Ergebnisse klinischer Studien in diesem Bereich nicht verfügbar sind. Milrinon kann eine Hypotonie als Folge seiner vasodilatatorischen Aktivität induzieren. Aus diesem Grund ist Vorsicht geboten, wenn Milrinon Patienten verabreicht wird, die vor der Behandlung an Hypotonie leiden. Bei Patienten mit übermäßigem Blutdruckabfall nach Verabreichung von Milrinon sollte die Behandlung abgebrochen werden, bis die hypotensive Wirkung nachgelassen hat und, wenn erforderlich, sollte die Behandlung anschließend mit geringerer Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden. Supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien wurden bei Hochrisikopatienten beobachtet, die mit Milrinon behandelt wurden. Bei einigen Patienten wurde eine erhöhte ventrikuläre ektopische Erregungsbildung, einschließlich nichtpersistierender Kammertachykardien, beobachtet. Das bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz vorhandene Arrhythmierisiko wird durch viele Arzneimittel allein oder in Kombination erhöht. Patienten, die mit Milrinon behandelt werden, sollten deshalb während der Infusion engmaschig (Herzfrequenz, klinischer Zustand, EKG, Wasser- und Elektrolythaushalt, Nierenfunktion) überwacht werden. Eine erhöhte ventrikuläre Ansprechrate bei Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern ist möglich. Bei diesen Patienten ist eine vorherige Behandlung mit Digitalika oder mit anderen Arzneimitteln in Betracht zu ziehen, die die Überleitungszeit des AV-Knotens verlängern, da Milrinon zu einer geringen Verkürzung der AV-KnotenÜberleitungszeit führt. Wenn vermutet wird, daß eine vorherige Intensivbehandlung mit Diuretika eine signifikante Senkung des Herzfüllungsdrucks verursacht hat, ist Milrinon mit Vorsicht zu verabreichen und Blutdruck, Herzrhythmus und andere klinisch relevante Symptome müssen kontrolliert werden. Bei Patienten mit schwerer Reduktion der linksventrikulären Funktion ist es möglich, daß Corotrope nicht in allen Fällen zu einer vollkommen zufriedenstellenden klinischen Antwort führt und zusätzliche therapeutische Maßnahmen erforderlich sind. Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts sowie die Serumkreatininspiegel sind während der Behandlung sorgfältig zu überwachen. Wegen der gesteigerten Diurese durch den verbesserten Herzausstoß kann es erforderlich sein, die Diuretikadosis zu verringern. Der Kaliumverlust infolge einer übermäßigen Diurese könnte Digitalispatienten zu Arrhythmien prädisponieren. Folglich ist die Hypokaliämie vor oder während einer Behandlung mit Milrinon durch eine Kaliumzufuhr zu korrigieren, vor allem bei gleichzeitiger Verabreichung von Digoxin. In kontrollierten klinischen Studien über einen Zeitraum von drei Monaten hat Corotrope keine Wirkung auf die klinische Biologie (Hämatologie, Biochemie, Elektrolyte, Urinanalyse) gehabt. Eine Senkung des Hämoglobins, einschließlich Anämie, wird bei Herzinsuffizienz oft beobachtet. Auf Grund des Risikos auf Thrombozytopenie oder Anämie ist bei Patienten mit Abnahme der Blutplättchenzahl oder des Hämoglobins eine sorgfältige Überwachung der entsprechenden Laborparameter erforderlich. Corotrope hat eine ausgeprägte vasodilatative Aktivität. Folglich, wie es mit anderen Vasodilatatoren der Fall ist, kann der plötzliche Abbruch der Behandlung der Ursprung einer kompensatorischen vaskulären Reaktion (Erhöhung der Nachlast) sein, was sich durch eine leichte und klinisch gering signifikante Verschlechterung der ventrikulären Funktion äußern kann. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Corotrope führt zum Verschwinden dieser hämodynamischen Veränderungen. Es gibt keine kontrollierten Studien mit Milrinon-Infusionen, die über 48 Stunden dauern. Über Fälle von Reaktionen an der Infusionsstelle bei der intravenösen Milrinon-Therapie wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8 “Unerwünschte Wirkungen”). Deshalb soll die Infusionsstelle sorgfältig beobachtet werden, um eine mögliche Extravasation zu vermeiden. Ältere Patienten: Es gibt keine besonderen Empfehlungen für ältere Patienten. Alle altersbedingten Nebenwirkungen wurden beobachtet. Kontrollierte Pharmakokinetik-Studien haben keine Veränderungen der Pharmakokinetik bei älteren Patienten gezeigt. Pädiatrische Population: Folgendes sollte zusätzliche zu den Warnhinweisen und Vorschriftsmaßnahmen, die für Erwachsene beschrieben sind, berücksichtigt werden: Bei Neugeborenen nach offener Herzchirurgie während der Corotrope-Therapie sollte die Überwachung Herzfrequenz und Herzrhythmus, den systemischen arteriellen Blutdruck durch einen Nabelschnurkatheter oder peripheren Katheter, zentralvenösen Druck, Herzindex, Herzzeitvolumen, systemischen Gefäßwiderstand, Lungenarteriendruck und atrialen Druck umfassen. Laborwerte, die kontrolliert werden sollten, sind die Zahl der Blutplättchen, Serumkalium, Leberfunktion und Nierenfunktion. Die Häufigkeit der Untersuchung wird durch die Grundwerte bestimmt und es ist erforderlich, das Ansprechen des Neugeborenen auf Veränderungen der Behandlung zu beurteilen. Die Literatur hat gezeigt, dass es bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine ausgeprägte Beeinträchtigung der Clearance von Milrinon und klinisch signifikante Nebenwirkungen gab. Die spezifische Kreatinin-Clearance, zu der Dosen bei pädiatrischen Patienten angepasst werden müssen, ist immer noch nicht klar. Aus diesem Grunde wird von der Anwendung von Milrinon in dieser Population abgeraten (siehe Abschnitt 4.2). Bei pädiatrischen Patienten sollte Milrinon nur eingeleitet werden, wenn der Patient hämodynamisch stabil ist. Vorsicht ist geboten bei Neugeborenen mit Risikofaktoren oder intraventrikulärer Blutung (d. h. bei Frühgeborenen, bei niedrigem Geburtsgewicht), da Milrinon Thrombozytopenie induzieren kann. In klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten erhöhte sich das Risiko auf Thrombozytopenie signifikant mit der Dauer der Infusion. Klinische Daten weisen darauf hin, dass Milrinon-bedingte Thrombozytopenie bei Kindern häufiger ist als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien schien Milrinon den Verschluss des Ductus arteriosus in der pädiatrischen Population zu verlangsamen. Aus diesem Grunde, wenn die Anwendung von Milrinon bei Frühgeborenen oder ausgetragenen Kindern mit einem Risiko auf/mit durchgängigem Ductus arteriosus erwünscht ist, muss der therapeutische Nutzen gegen die potentiellen Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4, 4.8, 5.2 und 5.3). Bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2. “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”). 4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts sowie die Serumkreatininspiegel sind während der Behandlung sorgfältig zu überwachen. Wegen der gesteigerten Diurese durch den verbesserten Herzausstoß kann es erforderlich sein, die Diuretikadosis zu verringern. Der Kaliumverlust infolge einer übermäßigen Diurese könnte Digitalispatienten zu Arrhythmien prädisponieren. Folglich ist die Hypokaliämie vor oder während einer Behandlung mit Milrinon durch eine Kaliumzufuhr zu korrigieren. Die gleichzeitige Verabreichung von inotropen Arzneimitteln erhöht die positiv inotropen Wirkungen. Corotrope (Milrinon) hat keine Wirkung auf die Serumkonzentration von DigitalisPräparaten. Corotrope wurde gleichzeitig mit folgenden kardiovaskulären Arzneimittelklassen verabreicht, ohne daß Wechselwirkungen festgestellt wurden: Converting-Enzyme-Hemmer, Antihypertensiva, Betablocker, Calciumantagonisten, Antiarrhythmika, Diuretika, inotrope Mittel, Vasodilatatoren und Antikoagulantia. Obwohl in klinischen Studien Milrinon problemlos in Kombination mit Vasodilatatoren wie Hydralazin oder Natriumnitroprussid angewandt wurde, ist Vorsicht bei gleichzeitiger Verabreichung dieses Arzneimittels und anderer Vasodilatatoren auf Grund seines starken vasodilatativen Wirkung jedoch geboten. Obwohl sich Corotrope bei digitalisierten Patienten hämodynamisch wirksam gezeigt hat und keine unerwünschte Wechselwirkung bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Digoxin aufgetreten ist, haben kontrollierte klinische Studien gezeigt, daß Corotrope keine ausgeprägtere Wirkung in Kombination mit Digoxin als in der Monotherapie hat, wie die Erhöhung der Belastungstoleranzdauer gezeigt hat. Im Vergleich zu der Monotherapie äußerte sich die medikamentöse Kombination durch eine reduzierte Aktivität bei Patienten, die eine weniger schwere Veränderung der linksventrikulären Funktion zeigten. In Kombination mit Converting-Enzyme-Hemmern wurde keine unerwünschte Wechselwirkung und, vor allem, keine Erhöhung der Häufigkeit der Hypertonie festgestellt. 4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Obwohl in Tieruntersuchungen Arzneimittel-induzierte fötale Schäden oder andere schädliche Wirkungen auf die Reproduktion nicht gezeigt wurden, wurde die Sicherheit von Milrinon in der Schwangerschaft beim Menschen nicht nachgewiesen. Es darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn die potentiellen Vorteile die potentiellen Risiken überwiegen. Stillzeit Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Exkretion von Milrinon in die Muttermilch vor. Die Entscheidung muss getroffen werden, entweder abzustillen oder die Milrinon-Behandlung abzubrechen, indem die Vorteile des Stillens für das Kind und die Vorteile der Behandlung für die Frau berücksichtigt werden. 4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. 4.8. Nebenwirkungen Die unten erwähnten unerwünschten Wirkungen wurden nach der System-Organ-Klasse und nach der Häufigkeit bei Berücksichtigung folgender Vereinbarung klassifiziert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100); selten (≥ 1/10000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Systemorganklasse Gelegentlich Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten Thrombozytopen ie* Erkrankungen des Immunsystems Hypokaliämie Kopfschmerz en Tremor Nicht bekannt Abnahme der Zahl der roten Blutzellen und/oder Hämoglobinkonzentration Anaphylaktischer Reaktion/Anaphyl aktischer Schock Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Erkrankungen des Nervensystems Sehr selten Herzerkrankungen** Ventrikuläre ektopische Aktivität. Anhaltende sowie nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardien (siehe Abschnitt 4.4) Supraventriku läre Arrhythmien. Hypotonie. Kammerflimmer Torsades de n. pointes Angina pectoris / Schmerzen in der Brust Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Leber- und Gallenerkrankung Bronchospasmus abnormale Leberfunktion stests Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Nieren und Harnwege Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Hautreaktionen wie z.B. Ausschlag Nierenversagen, sekundär zu einer leichzeitigen Blutdruckabfall Reaktionen an der Infusionsstelle Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Herzerkrankungen** : Ein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien und der Dosis oder dem Plasmakonzentration von Milrinon konnte nicht festgestellt werden. Sofort lebensbedrohliche Arrhythmien sind häufig mit bestimmten zugrunde liegende Risikofaktoren verbunden wie bereits zuvor existierende Arrhythmien, Stoffwechselanomalien (zum Beispiel Hypokaliämie), erhöhte Serumdigoxinspiegel oder Kathetereinführung verbunden. Klinische Daten weisen darauf hin, dass Milrinonbedingten Arrhythmien bei Kindern weniger häufig auftreten als bei Erwachsenen. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems : Thrombozytopenie*: Bei Kleinkindern und Kindern erhöhte sich das Risiko auf Thrombozytopenie signifikant mit der Dauer der Infusion. Klinische Daten weisen darauf hin, dass Milrinon-bedingte Thrombozytopenie bei Kindern häufiger ist als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4). Pädiatrische Population: Erkrankungen des Nervensystems Nicht bekannt: intraventrikuläre Blutung (siehe Abschnitt 4.4) Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen Nicht bekannt: durchgängiger Ductus arteriosus** (siehe Abschnitt 4.2, 4.4, 5.2 und 5.3) **Die kritischen Konsequenzen des durchgängigen Ductus arteriosus sind durch die Kombination einer Lungenhyperzirkulation mit konsekutivem Lungenödem und Blutung und/oder einer reduzierten Organperfusion mit konsekutiver intraventrikulärer Blutung und nekrotisierender Enterocolitis mit möglichem fatalem Ausgang bedingt, wie in der Literatur beschrieben. Langzeitsicherheitsdaten für die pädiatrische Population sind zurzeit nicht verfügbar. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt anzeigen über: Im Belgien: Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte - Abteilung Vigilanz EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 BRUSSEL - Website: www.faggafmps.be – E-Mail: [email protected] Im Großherzogtum Luxemburg: Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments - Villa Louvigny – Allée Marconi L-2120 Luxembourg - Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmaciemedicament/index.html Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden. 4.9. Überdosierung Hohe Dosen Milrinon können eine Hypotonie sowie eine Herzarrhythmie induzieren. Bei Überdosierung muß die Dosis reduziert oder die Behandlung zeitweise unterbrochen werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Symptome bei einer massiven Überdosierung sind wahrscheinlich ein Kreislaufkollaps mit Tachykardie und Hypotonie. Bei einer massiven Überdosierung müssen allgemeine Maßnahmen zur Unterstützung des Blutkreislaufs getroffen werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Phosphodiesterase-Hemmer ATC-Code: C01C E 02 Milrinon ist eine vasodilatierende Substanz mit positiv inotroper Wirkung und mit schwach chronotroper Aktivität. Seine Struktur und sein Wirkungsmechanismus zeichnen sich sowohl von den Digitalglycosiden als auch von den Kathecholaminen aus. Zu inotropen und vasodilatierenden Konzentrationen ist es ein selektiver Hemmer des Peak III cAMPPhosphodiesterase Isoenzyms in der Herz- und Gefäßmuskulatur. Diese inhibitorische Wirkung stimmt mit der Erhöhung durch Vermittlung von AMPc des intrazellulären ionisierten Calciums und der Kontraktilität des Herzmuskels sowie mit der Phosphorylierung der AMPc-abhängigen kontraktilen Proteine und der Entspannung der vaskulären Muskeln überein. Zusätzliche Studien haben gezeigt, daß Milrinon kein Stimulans der β-adrenergenen Rezeptoren ist und keine Hemmung der ATPase Natrium-Kalium zeigt, wie es bei Digitalisglucosiden der Fall ist. Bei gesunden Probanden durchgeführte Studien zeigen, daß Milrinon eine Erhöhung der abfallenden Kurve des linksventrikulären telesystolischen Druckes je nach Ausmaß hervorruft. Dies beweist die direkte positiv inotrope Wirkung des Arzneimittels. Klinische Studien bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz haben gezeigt, daß Milrinon der Ursprung einer zu der Dosis und dem Plasmaspiegel, der maximalen Steigungsgeschwindigkeit des linksventrikulären Drucks (dP/dT max) proportionalen Erhöhung ist. Milrinon führt außerdem zu einer der Dosis proportionalen Erhöhung des Blutflusses im Vorderarm der Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, was eine direkte arterielle vasodilatierende Aktivität des Arzneimittels beweist. Sowohl die inotrope Wirkung als auch die vasodilatierende Aktivität werden im therapeutischen Bereich von Plasmaspiegeln zwischen 100 und 300 ng/ml beobachtet. Milrinon führt zu einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung der hämodynamischen Parameter von Herzinsuffizienz, nämlich die Herzleistung, der blockierte pulmonale Kapillardruck und der Gefäßwiderstand, ohne signifikante Erhöhung der Herzfrequenz oder des Sauerstoffverbrauchs des Myokards. Diese Verbesserung ist proportional zu der Dosis und der Plasmakonzentration. Außer der Verbesserung der Kontraktilität sichert Milrinon ebenfalls eine Verbesserung der diastolischen Funktion, wie eine Verbesserung der diastolischen Entspannung des linken Ventrikels beweist. Milrinon führt zu einer leichten Verbesserung der Leitung aurikuloventrikulären Knotens ohne sonstige signifikante elektrophysiologische Wirkungen. Als Substitution von Digoxin verbessert Milrinon die maximale Belastungsdauer, ohne daß es der Patient merkt. Die ausgeprägteste Verbesserung der maximalen Belastungsdauer wurde bei Patienten beobachtet, die an einer weniger schweren Veränderung der linksventrikulären Funktion zeigten. Milrinon führt zu einer signifikanten Erhöhung des maximalen Sauerstoffverbrauchs. Diese Wirkung ist direkt proportional zu der Verbesserung der Belastungstoleranz. Diese Verbesserung der Belastungstoleranz wurde von einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualitätskriterien, die bei Ruhe und bei Belastung gemessen wurden, begleitet. Nach intravenöser Verabreichung von Milrinon treten die therapeutischen Wirkungen normalerweise innerhalb von 5 bis 10 Minuten ein, und die Verbesserung der hämodynamischen Parameter hält während der Gesamtdauer der intravenösen Infusion an. Pädiatrische Population: Die Literaturübersicht hat klinische Studien mit Patienten identifiziert, die wegen niedrigen Herzleistungssyndroms nach Herzchirurgie, septischen Schocks oder Lungenhypertonie behandelt wurden. Die üblichen Dosierungen waren eine Stoßdosis von 50 bis 75 mcg/kg, die über 30 bis 60 Minuten verabreicht wurden, gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion von 0,25 bis 0,75 mcg/kg/Min. über einen Zeitraum bis zu 35 Stunden. In diesen Studien zeigte Milrinon eine Erhöhung der Herzleistung, eine Verringerung des Herzfülldruckes, eine Verringerung des systemischen und pulmonalen vaskulären Widerstandes mit minimalen Veränderungen der Herzfrequenz und des Myokardsauerstoffverbrauches. Studien über die Langzeitanwendung von Milrinon sind nicht ausreichend, um die Verabreichung von Milrinon über einen Zeitraum von mehr als 35 Stunden zu empfehlen. Einige Studien haben die pädiatrische Anwendung von Milrinon bei Patienten mit nicht hyperdynamischem septischem Schock (Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998), die Wirkung von Milrinon auf die Lungenhypertonie nach einer Bypassoperation nach der Reparatur der Fallot-Tetralogie (Chu et al., 2000) untersucht; die kombinierte Wirkung von Nitriersäure und Milrinon auf den Lungenkreislauf nach Fontan-Operation (Cai et al., 2008). Die Ergebnisse dieser Studien waren nicht schlüssig. Aus diesem Grunde wird von der Anwendung von Milrinon bei diesen Indikationen abgeraten. 5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften Verteilung Nach intravenöser Injektion eines Bolus von 12,5 bis 125 µg Milrinon pro kg bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz betrug das Verteilungsvolumen 0,38 l/kg mit einer durchschnittlichen terminalen Ausscheidungshalbwertzeit von 2,3 Stunden und einer Clearance von 0,13 l/kg/h. Nach intravenöser Infusion von 0,20 bis 0,70 mcg/kg/h bei kongestiver Herzinsuffizienz betrug das Verteilungsvolumen ca. 0,45 l/kg, die durchschnittliche terminale Ausscheidungshalbwertzeit 2,4 Stunden und die Clearance 0,14 l/kg/h. Die pharmakokinetischen Parameter waren nicht proportional zu der Dosis. Dagegen war die Oberfläche unter der Kurve Plasmakonzentration-Zeit nach Injektion eines Bolus proportional zu der Dosis. Orale Dosen von 2,5 bis 15 mg Milrinon wurden bei Patienten mit Herzinsuffizienz verabreicht. Das sichtbare durchschnittliche Verteilungsvolumen erreichte 0,56 l/kg, die durchschnittliche terminale Ausscheidungshalbwertzeit betrug 2,7 Stunden und die durchschnittliche sichtbare Clearance 0,16 l/kg/h. Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach Verabreichung einer Dosis von 10 mg betrug 307 ng/ml. Linearität/Nicht-Linearität Die Clearance, die Halbwertzeit und das Verteilungsvolumen waren von der Dosis unabhängig, während die Cmax und die Oberfläche unter der Kurve Plasmakonzentration-Zeit zeigten ein lineares Verhältnis zu der Dosis. Nach Dauerverabreichung über drei Monate zeigte die Pharmakokinetik keine Veränderung. Die Dialyse zeigt, daß Milrinon an die Plasmaproteine zu 70 % bindet. Elimination Beim Menschen wird es hauptsächlich über die Niere ausgeschieden (92 %). Stark geringere Mengen werden im Stuhl gefunden. Die wichtigsten Produkte der Urinausscheidung (in Prozentsatz der Gesamtmenge, die im Urin gefunden wird, ausgedrückt) sind: unverändertes Milrinon (83 %), sein inaktives Metabolit O-Glucuronid (12 %), sein Metabolit N-Oxid (< 3 %), sein Metabolit Carboxamid (< 3 %) und zwei andere nicht identifizierte Metabolite (jeweils < 2 %). Bei gesunden Probanden ist die Urinausscheidung schnell; in den ersten zwei Stunden werden ungefähr 60 % der verabreichten Dosis im Urin gefunden, während 90 % der verabreichten Dosis innerhalb von acht Stunden ausgeschieden werden. Die durchschnittliche Nierenclearance von Milrinon beträgt ungefähr 0,3 l/Min., diejenige der Metabolite ist höher, was eine aktive Ausscheidung beweist. Pädiatrische Population: Milrinon wird bei Kindern schneller ausgeschieden als bei Erwachsenen. Jedoch haben Kleinkinder eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder, und Frühgeborene haben auch eine niedrigere Clearance. Als Folge dieser schnelleren Clearance im Vergleich zu Erwachsen, Steady-State-Plasmakonzentrationen von Milrinon waren niedriger bei Kindern als bei Erwachsenen. In der pädiatrischen Population mit normaler Nierenfunktion betrugen Steady-State-Milrinon-Plasmakonzentrationen nach 6 bis 12 Stunden Dauerinfusion von 0,5 bis 0,75 mcg/kg/Min. ungefähr 100 bis 300 ng/ml. Nach der intravenösen Infusion von 0,5 bis 0,75 mcg/kg/Min. bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern nach offener Herzchirurgie hat Milrinon ein Distributionsvolumen von 0,35 bis 0,9 Liter/kg mit nicht signifikantem Unterschied in den verschiedenen Altersgruppen. Nach der intravenösen Infusion von 0,5 mcg/kg/Min. bei sehr frühgeborenen Kindern zur Vorbeugung eines niedrigen systemischen Ausflusses nach der Geburt hat Milrinon ein Distributionsvolumen von ungefähr 0,5 Liter/kg. Alle pharmakokinetischen Studien haben gezeigt, dass sich in der pädiatrischen Population die Clearance mit zunehmendem Alter erhöhte. Kleinkinder haben eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder (3,4 bis 3,8 ml/kg/Min. versus 5,9 bis 6,7 ml/kg/Min.). Bei Neugeborenen betrug die Milrinon-Clearance ungefähr 1,64 ml/kg/Min. und Frühgeborene haben auch eine niedrigere Clearance (0,64 ml/kg/Min.). Milrinon hat eine durchschnittliche terminale Halbwertzeit von 2 bis 4 Stunden bei Kleinkindern und bei Kindern und eine durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit von 10 Stunden bei Frühgeborenen. Es wurde darauf geschlossen, dass die optimale Dosis von Milrinon bei pädiatrischen Patienten zur Erreichung von Plasmaspiegeln über der Schwelle der pharmakodynamischen Wirksamkeit höher schien als bei Erwachsenen, aber dass die optimale Dosis bei Frühgeborenen zur Erreichung von Plasmaspiegeln über der Schwelle der pharmakodynamischen Wirksamkeit niedriger schien als bei Kindern. Durchgängiger ductus arteriosus: Milrinon wird durch renale Exkretion ausgeschieden und hat ein Distributionsvolumen, das auf den extrazellulären Raum beschränkt ist, was darauf hinweist, dass die Flüssigkeitsüberlastung und die hämodynamischen Veränderungen, die mit dem durchgängigen Ductus arteriosus verbunden sind, eine Wirkung auf die Verteilung und die Exkretion von Milrinon (siehe Abschnitt 4.2, 4.4, 4.8 und 5.3) haben können. 5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit Die orale und intravenöse Verabreichung von toxischen Dosen von Corotrope bei Ratten und Hunden hat sich durch eine Degeneration und eine Fibrose des Myokards sowie durch Blutungen des Endokards, die hauptsächlich in den papillaren Muskeln des linken Ventrikels lokalisiert waren, geäußert. Offensichtliche histomorphologische Zeichen von Herzveränderungen bei Beagle-Hunden, deren Myokardfunktion normal war (= empfindliches Modelltier für die Auswertung der Toxizität von Kardiotonika), wurden nach oraler Verabreichung von 2 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 3 oder 12 Monaten beobachtet. Minimale histomorphologische Veränderungen wurden bei Hunden nach intravenöser Infusion von 2 mg/kg über einen Zeitraum von 4 Stunden 10 Tage lang ebenfalls nachgewiesen. Koronarläsionen, die durch ein periarterielles Ödem und eine periarterielle Entzündung gekennzeichnet waren, wurden nur bei Hunden beobachtet. Die Veränderungen des Myokards und des Endokards waren mit denjenigen vergleichbar, die mit Betamimetika, wie Isoprenalin, festgestellt wurden, während die vaskulären Veränderungen mit denjenigen vergleichbar waren, die durch Minoxidil und Hydralazin hervorgerufen werden. Bezüglich der oben genannten Pathologie, die bei Hunden beobachtet wurde, wurden andere Veränderungen nach gleichzeitiger oraler Verabreichung von Corotrope und Warfarin, Captopril oder Nifedipin festgestellt. In toxikologischen Studien bei Tieren wurde keine signifikante Nebenwirkung bei den für Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz empfohlenen normalen klinischen Dosen beobachtet (bis 1,13 mg/kg pro Tag); Corotrope wurde allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln verabreicht. Obwohl das Chinese Hamster Ovary Chromosome Aberration Assay bei Vorhandensein eines Systems metabolischer Aktivierung positiv ausfiel, haben die Ergebnisse des Ames-Tests, des Mouse Lymphoma Assays, des Micronucleus-Tests und der Rat Bone Marrow Metaphase Analysis in vivo das Nichtvorhandensein eines mutagenen oder clastogenen Potentials nachgewiesen. Junge Tiere: Eine präklinische Studie wurde durchgeführt, um die Ductus-dilatierenden Wirkungen von PDE-3-Hemmern bei geburtsnahen Rattenjungen und ihre differentialen Wirkungen bei geburtsnahen und frühgeborenen Ratten zu klären. Die postnatale Ductus-arteriosusDilatation durch Milrinon wurde mit drei Dosen (10, 1 und 0,1 mg/kg) untersucht. Die dilatierenden Wirkungen von Milrinon im fetalen Ductus, die sich durch Indomethacin verengten, wurden durch die gleiche Verabreichung von Milrinon (10, 1 und 0,1mg/kg) und Indomethacin (10 mg/kg) an die Rattenmutter am Tag 21 (geburtsnah) und am Tag 19 (Frühgeburt) untersucht. Diese In-vivo-Studie hat gezeigt, dass Milrinon eine dosisabhängige Dilatation des fetal und postnatal verengten Ductus acteriosus induziert. Dilatierende Wirkungen waren stärker mit einer Injektion sofort nach der Geburt als 1 Stunde nach der Geburt. Zusätzlich zeigte die Studie, dass der frühgeborene Ductus arteriosus gegen Milrinon empfindlicher ist als der reife Ductus arteriosus (siehe Abschnitt 4.2, 4.4, 4.8 und 5.2). 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1. Liste der sonstigen Bestandteile Milchsäure – wasserfreie Glucose – Natriumhydroxid – Wasser für Injektionszwecke. 6.2. Inkompatibilitäten Corotrope Infusionslösung ist mit Furosemid und Bumetanid chemisch unverträglich. Wenn Furosemid oder Bumetanid der Infusion von Corotrope direkt hinzugefügt wird, erfolgt sofort eine chemische Reaktion mit Bildung eines Niederschlags. Aus diesem Grunde dürfen Furosemid oder Bumetanid in I.V.-Leitungen, die Milrinonlactat enthalten, nicht verabreicht werden. Als Lösungsmittel kann entweder eine 0,45 %ige oder 0,9 %ige Kochsalzlösung oder eine 5 %ige Glucoselösung angewandt werden. Eine Natriumbicarbonatlösung für I.V.-Infusion darf nicht angewandt werden. 6.3. Dauer der Haltbarkeit 4 Jahre. Das Verfalldatum, in Monat/Jahr ausgedrückt, ist auf der Verpackung nach den Buchstaben "EX" aufgedruckt. Das Produkt verfällt am letzten Tag des angegebenen Monates. 6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. 6.5. Art und Inhalt des Behältnisses 10 Ampullen mit 10 ml pro Packung. 6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Arzneimittel zur parenteralen Anwendung müssen visuell geprüft und dürfen nicht angewandt werden, wenn sie Verunreinigungen enthalten oder Farbveränderungen zeigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Sanofi Belgium Leonardo Da Vincilaan 19 1831 Diegem 8. ZULASSUNGSNUMMERN Ampullen mit 10 ml: BE147341 Verschreibungspflichtig. Diese Spezialität ist ausschließlich für die Anwendung im Krankenhaus bestimmt. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 18.05.1989 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09/11/2007 10. STAND DER INFORMATION 09/2016 Das Zulassungsdatum: 09/2016
