Vierfacher Schutz vor HPV-Infektionen

Vaccines 1I 2006
© BilderBox
JATROS
Vierfacher Schutz
vor HPV-Infektionen
Mit dem kurz vor der Zulassung stehenden HPV-Vierfachimpfstoff Gardasil® wird es möglich sein, HPV-assoziierte Karzinome der Zervix, der Vulva und der Vagina, deren Vorstufen sowie Kondylome effektiv zu verhindern.
Das Zervixkarzinom ist
nach Brustkrebs das
zweithäufigste Malignom junger Frauen
in Europa. Europaweit werden jährlich
rund 34.000 Neuerkrankungen beobachtet, ca. 15.000 Frauen
versterben daran. Das bedeutet, dass in Europa täglich 40 Frauen an
Gebärmutterhalskrebs sterben.
Obwohl in sämtlichen Mitgliedstaaten
der EU Screeningprogramme mittels
PAP-Test implementiert wurden, bleibt
die Zahl an Neuerkrankungen hoch. So
erkranken in Finnland immer noch 3,6
von 100.000 Frauen an einem Zervixkarzinom – und das, obwohl 93% der
Frauen zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr durch das Screening erfasst werden. 1,2 von 100.000 Frauen versterben
am Gebärmutterhalskrebs. In Deutschland, das eine Screeningrate von lediglich 50% aufweist, liegt die Inzidenz bei
10,1, die Mortalität bei 2,6 je 100.000
Frauen. Gemeinsam mit einer Verbesserung der Screeningrate soll nun die Ein-
burtshilfe in Mailand beim 6. EUROGIN* in Paris.
führung einer HPV-Schutzimpfung zu
einer Verringerung der Inzidenz und
Mortalität von HPV-assoziierten Erkrankungen wie zervikalen, vulvären oder vaginalen Neoplasien sowie Kondylomen
beitragen.
Breites Erkrankungsspektrum
Die primäre Ursache für die Entstehung
eines Zervixkarzinoms ist eine Infektion
mit dem humanen Papillomavirus
(HPV), das bei über 99% aller Gebärmutterhalskarzinome nachzuweisen ist.
„Durch HPV hervorgerufene Karzinome
stellen ein Drittel aller durch Infektionen
verursachten Krebserkrankungen dar“,
betonte Prof. Nicoletta Colombo von der
Univ.-Klinik f. Gynäkologie und Ge-
Das Zervixkarzinom ist jedoch
nur eines aus
einem breiten Spektrum an Malignomen,
deren Ursache eine HPV-Infektion ist. So
können durch HPV auch Vulva- und Vaginal- sowie Anal- und Peniskarzinome
ausgelöst werden. Im Gegensatz zum Zervixkarzinom, das einen Altersgipfel zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr aufweist, sind Karzinome der Vulva und des
Penis Krebsformen, die meistens bei Patienten ab dem 60. Lebensjahr beobachtet werden. Wie das Zervixkarzinom entstehen das HPV-assoziierte Vulva-, Vagina- und wahrscheinlich auch Peniskarzinom sukzessive über Vorläuferläsionen,
intraepitheliale Neoplasien der Vulva
(VIN Grad 1–3), der Vagina (VaIN Grad
1–3) und des Penis (PIN Grad 1–3).
Eine weitere HPV-assoziierte Erkrankungsgruppe sind Condylomata acumi-
Durch HPV-Infektionen verursachte Erkrankungen
„nicht onkogene Typen“
„onkogene Typen“
häufige Virus-Typen
seltene Virus-Typen
assoziierte Erkrankungen
6, 11
42, 43, 44, 55+
6, 11: 90% aller Kondylome
Zervixläsionen CIN 1 (4–25%)
16, 18, 31
33, 45, 26, 35, 39, 51, 55, 52, 56, 58,
59, 66, 68
16, 18: 70% der Zervixkarzinome
CIN, VIN, VaIN, AIN 1, 2 & 3
Tab. 1: Durch HPV-Infektionen verursachte Erkrankungen (CIN: zervikale intraepitheliale Neoplasien, VIN: vulväre intraepitheliale Neoplasien, VaIN: vaginale intraepitheliale Neoplasien, AIN: anale intraepitheliale Neoplasien)
I 8
universimed.com
| kongress
nata. Laut epidemiologischen Berechnungen sind Kondylome bei etwa 1%
der Bevölkerung nachweisbar. Das bedeutet eine Inzidenz von etwa 1.000 Fällen je 100.000 Menschen pro Jahr. Kondylome bleiben über lange Zeit infektiös
und sind häufig rezidivierend. Colombo:
„Sie erfordern eine oft langwierige und
schmerzhafte Behandlung und führen bei
den Betroffenen häufig zu schwer wiegenden psychischen Problemen.“
Progression von der HPV-Infektion zum Zervixkarzinom
Subklinische HPV-Infektionen lassen
sich bei etwa 4% der sexuell aktiven Bevölkerung nachweisen, und rund 60%
sind HPV-Antikörper-positiv, was auf
eine frühere oder aktuelle HPV-Infektion hinweist.
Verschiedene HPV-Typen
Abb. : Die Entstehung eines Zervixkarzinoms dauert durchschnittlich 15 Jahre
HPV ist ein doppelsträngiges DNA-Virus, das primär Epithelzellen infiziert.
Bisher konnten etwa 180 Typen des Papillomavirus identifiziert werden, von denen rund 40 die Genitalschleimhaut befallen und 16 als onkogen eingestuft werden. Diese 16 Subtypen werden als
Hochrisiko-HPV-Typen bezeichnet. Epidemiologische Studien haben gezeigt,
dass ca. 70% der Zervixkarzinome von
zwei Hochrisiko-Typen – HPV 16 und
18 – verursacht werden. In weiteren 18%
sind die HPV-Typen 31, 33, 35, 45, 52
und 58 an der Entstehung der Karzinome
beteiligt. Für die Entstehung von Kondylomen sind in 90% der Fälle die HPVTypen 6 und 11 verantwortlich (Tab. 1).
nen“, erklärte Prof. Margaret Stanley, Abteilung für Pathologie an der Universität
Cambridge (UK).
Ein invasives Zervixkarzinom ist biologisch betrachtet ein „seltenes“ Resultat
einer Infektion mit Hochrisiko-Typen des
HPV. In den meisten Fällen kommt es zu
einer protektiven Immunantwort, und die
Infektion klingt ab. Stanley: „Begünstigt
wird die Entstehung eines Zervixkarzinoms dadurch, dass die HPV-Infektion
im unreifen metaplastischen Epithel auftritt. Aufgrund ineffektiver immunmediierter Clearance bleibt das Epithel dabei dauerhaft infiziert.“
Pathologie des Zervixkarzinoms
Wie fördert HPV die
Krebsentstehung?
Experimentelle Untersuchungen haben
ergeben, dass zwei Gene der HochrisikoHPV-Typen – die Gene E6 und E7 – für
das onkogene Geschehen verantwortlich
sind. Sie können nämlich zu einer Deregulierung des Zellzyklus führen: E7 interagiert mit dem Rb-Protein und hindert dadurch dessen Fähigkeit, den Eintritt der Zelle in die Phase der DNA-Replikation zu kontrollieren. E6 bindet an
das zelleigene Tumor-Suppressor-Protein
p53 und blockiert dessen Funktion, so
dass die Apoptose der infizierten Zelle
nicht ablaufen kann. „Die Folge davon
ist, dass Mutationen akkumuliert und an
Tochterzellen weitergegeben werden kön-
Etwa 70% sexuell aktiver Frauen und
Männer infizieren sich zumindest einmal während ihres Lebens mit HPV. Der
Häufigkeitsgipfel für nachweisbare HPVInfektionen liegt bei Frauen zwischen
dem 20. und 25. Lebensjahr. In 60–90%
der Fälle ist die Infektion nach einem
Jahr nicht mehr nachweisbar. Bei den
verbleibenden 20% mit persistierender
Infektion können sich im Laufe der Jahre
jedoch Dysplasien und intraepitheliale
Neoplasien bilden, die sich bei Vorliegen
von Infektionen mit den HochrisikoHPV-Typen 16, 18 und 31 nach durchschnittlich 15 Jahren zum Zervixkarzinom entwickeln können (Abb.).
Nach erfolgter Infektion mit HPV kann
es also einerseits zum Abklingen der Infektion, zum Persistieren oder zur Entwicklung einer geringgradigen Dysplasie (CIN 1, CIN=zervikale intraepitheliale Neoplasie) kommen. CIN-1-Läsionen sind die häufigsten klinischen
Manifestationen einer zervikalen HPVInfektion und weisen eine hohe Remissionsrate auf. Etwa 60% bilden sich ohne
therapeutische Intervention zurück. 10%
können sich jedoch zu CIN-2- und -3Läsionen entwickeln. Obwohl auch CIN2-Läsionen (mäßiggradige Dysplasien)
selbstständig abklingen können, haben
betroffene Frauen ein erhebliches Risiko,
bei weiterer Progression an einem Zervixkarzinom zu erkranken. Schätzungen
zufolge entwickeln sich ohne Behandlung
22% der CIN-2-Läsionen zu CIN-3-Läsionen. Unter CIN 3 sind präkanzeröse
Läsionen sowie das Carcinoma in situ
subsumiert, die als unmittelbare Vorstufen zum invasiven Zervixkarzinom gelten. Kofaktoren wie die Langzeiteinnahme von oralen Kontrazeptiva und die
Zahl der Geburten wie auch genetische
Veränderungen oder erworbene Immunschwäche fördern die Tumorentstehung.
Weitere Tumorpromotoren sind Rauchen
und Genitalinfektionen.
Impfung gegen Krebs
Derzeit steht der HPV-Vierfachimpfstoff
Gardasil® kurz vor der Markteinführung.
In einem ausgedehnten Studienprogramm konnte nachgewiesen werden,
* Kongress der European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia
universimed.com
9 I
JATROS
Vaccines 1 I 2006
dass die Vakzine effektiv vor einer Infektion mit den HPV-Typen 6, 11, 16 und
18 immunisiert und somit vor der Entstehung HPV-assoziierter Neoplasien sowie deren Vorläufern schützt. Insgesamt
wurde der Impfstoff an über 29.000 Probanden getestet, wobei Daten aus einem
Beobachtungszeitraum von mittlerweile
fünf Jahren vorliegen.
primäre Endpunkt die kombinierte Inzidenz von HPV-16/18-assoziierten CIN
2–3, AIS oder Zervixkarzinom.
Die kombinierte Auswertung der FUTURE-I- und -II-Daten ergab, dass der
Impfstoff hoch wirksam in der Prävention präkanzeröser und kanzeröser Läsionen der Zervix, Vulva und Vagina ist.
Effektivität von Gardasil in klinischen Studien
FUTURE I
Vakzine
Placebo
Effektivität
(%)
n
Fälle
n
Fälle
CIN oder höhergradig
2.240
0
2.258
37
100
Kondylome,
vaginale/vulväre Neoplasien
2.261
0
2.279
40
100
5.301
0
5.258
21
100
Tab. 2: Endpunkte der FUTURE-I- und FUTURE-II-Studie
Der HPV-Impfstoff ist aus so genannten
Virus-ähnlichen Partikeln (VLP – viruslike particles) zusammengesetzt. Dabei
handelt es sich um synthetische, leere Virushüllen, die aus dem Strukturprotein
L1 bestehen und rekombinant hergestellt
werden. Ein VLP setzt sich aus 72 Capsomeren zusammen, die ihrerseits von
fünf L1-Proteinen gebildet werden. Das
VLP enthält keine HPV-DNA und kann
daher auch keinerlei onkogene Eigenschaften aufweisen. Die Impfung mit diesen hoch immunogenen VLPs führt zur
Bildung von Antikörpern und verhindert
so das Festsetzen von HPV-Infektionen.
100% Effektivität
In die beiden Phase-III-Studien FUTURE I und II wurden 5.455 beziehungsweise 12.167 junge Frauen im Alter zwischen 16 und 23 Jahren eingeschlossen. Sie erhielten entweder eine
dreiteilige Vakzinierung mit dem HPVVierfachimpfstoff am Tag 1, nach zwei
und nach sechs Monaten oder Placebo.
Primäre Endpunkte bei FUTURE I waren HPV-6/11/16/18-assoziierte zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN 1–
3), Adenokarzinom in situ (AIS), Zervixkarzinom sowie das Auftreten von
Kondylomen. Bei FUTURE II war der
I 10
„Die Studien zeigen deutlich, dass der tetravalente Impfstoff die Inzidenz von Zervixkarzinomen, zervikalen, vulvären und
vaginalen Neoplasien sowie von Genitalwarzen reduzieren kann. Das verspricht
wesentliche Verbesserungen für das Leben von Frauen sowie eine Reduktion der
beträchtlichen sozialen und ökonomischen Belastungen, die durch das Erkennen, die Erforschung und Behandlung
HPV-assoziierter Erkrankungen entstehen“, schloss Muñoz.
Effektiver Schutz nach fünf Jahren
FUTURE II
kombinierter Endpunkt
häufiger auf als im Placeboarm. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren
Schmerz an der Einstichstelle und Kopfschmerzen. Keine Probandin aus der Gardasil-Gruppe brach die Studie aufgrund
einer unerwünschten Reaktion ab.
„Gardasil ist zu 100% effektiv gegen HPV16- und -18-assoziierte Neoplasien“, fasste
Dr. Nubia Muñoz, Mitglied des Steering
Committees für FUTURE I und II, die
wesentlichsten Resultate am EUROGIN
zusammen. Bezüglich des Endpunkts Kondylome konnte in der FUTURE-I-Studie
ebenfalls eine Effektivität von 100% für
die HPV-Impfung gezeigt werden (Tab. 2).
Zur Evaluierung der Langzeiteffektivität
werden die etwa 5.800 skandinavischen
Teilnehmerinnen an der FUTURE-II-Studie bis zum Jahr 2013 im Rahmen eines
Follow-ups weiter beobachtet.
In sämtlichen Protokollen wurde die Vakzinierung mit Gardasil von den Probandinnen gut vertragen. Lokalreaktionen
traten in der Verum-Gruppe geringfügig
Da das Risiko einer HPV-Infektion lebenslang besteht, muss eine Vakzine einen möglichst langen Schutz bieten. Noch
lassen sich bezüglich der Dauer der Immunisierung mittels Gardasil keine endgültigen Aussagen treffen. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie konnte gezeigt
werden, dass die Impfung mit Gardasil
eine Immunantwort – gemessen als AntiHPV-Titer im Serum – hervorruft, die
deutlich höher bei den mit dem Verum
geimpften Probandinnen als bei Probandinnen aus der Placebogruppe, die vor
Einschluss in die Studie eine natürliche
HPV-Infektion durchgemacht hatten, ist.
Erwartungsgemäß fielen die Antikörpertiter bei den mit Gardasil geimpften
Frauen nach 7 Monaten ab, jedoch zeigte
sich auch nach 48 Monaten noch immer
ein deutlich höherer Antikörpertiter als
bei Frauen, die früher eine natürliche
HPV-Infektion durchgemacht hatten.
Gardasil: HPV-Vierfachimpfstoff gegen
Gebärmutterhalskrebs in USA zugelassen
Der HPV-Vierfachimpfstoff gegen humane Papillomaviren der Stämme 6, 11, 16
und 18 wurde am 8. Juni 2006 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen zur Vorbeugung von Gebärmutterhalskrebs und vulvären sowie vaginalen Präkanzerosen, hervorgerufen durch die humanen Papillomavirusstämme 16 und 18. Gardasil ist darüber hinaus zur Prävention geringgradiger und präkanzeröser Läsionen sowie von Genitalwarzen indiziert, die durch
die Stämme 6, 11, 16 und 18 des humanen Papillomavirus verursacht werden.
universimed.com
| kongress
Impfung naiv war,
zu 100% verhindert
werden. „In den
meisten Fällen wissen Frauen nicht, ob
sie bereits mit HPV
infiziert sind. Aufgrund dieser Studienresultate können
wir sicher sein, dass
auch diese Frauen
von einer Impfung
profitieren“, sagt
Prof. Daron Gale
Ferris, Direktor des
Gynecologic Cancer
Prevention Center
at the Medical
College of Georgia,
Augusta (US).
© BilderBox
Im Rahmen des
EUROGIN wurden nun erstmals
die FünfjahresDaten aus dieser
Studie mit 552
Frauen präsentiert. Im Verumarm zeigte sich
kein einziger Fall
von CIN oder
Kondylomen,
während in der
Placebogruppe
sechs Fälle zu verzeichnen waren.
Auch nach fünf
Jahren lagen die
HPV-Antikörpertiter der geimpften Frauen
höher oder zumindest gleich
hoch wie bei Frauen aus der Placebogruppe, die bereits eine natürliche HPVInfektion durchgemacht hatten. „Das
Andauern des Impfschutzes weist deutlich darauf hin, dass die Impfung von
Mädchen und jungen Frauen mit dem
HPV-Vierfachimpfstoff die Last von
Zervix- und Genitalkarzinomen, präkanzerösen Läsionen und Kondylomen reduziert“, sagte Dr. Luisa Villa, Vorstand
der Abteilung für Virologie des Ludwig
Krebsforschungszentrums, Sao Paulo
(Brasilien).
Schutz nach HPV-Infektion
Eine weitere Analyse der Phase-II- und
-III-Studien zu Gardasil zeigte, dass der
Impfstoff auch bei Frauen, die bereits
eine HPV-Infektion durchgemacht hatten, effektiv ist. Da bei der Rekrutierung
kein HPV-Screening durchgeführt wurde,
gelangten auch Probandinnen, die seropositiv bezüglich eines oder mehrerer
HPV-Typen waren, in das Protokoll. Nun
sollte festgestellt werden, ob Probandinnen, die PCR- oder Antikörper-positiv für einen oder mehrere der vier im
Impfstoff enthaltenen HPV-Typen sind,
von einer HPV-Impfung im Sinne eines
Schutzes vor den verbleibenden HPVTypen profitieren.
Rund 20% der Studienteilnehmerinnen
waren für zumindest einen HPV-Typen
universimed.com
O
seropositiv, wobei HPV 16 mit 11% am
häufigsten und HPV 11 mit 2% am seltensten vorlag. Nach einem durchschnittlichen Follow-up von 24 Monaten zeigte sich, dass durch die Impfung
CIN-2/3-Läsionen und AIS, die durch
HPV-Typen hervorgerufen werden, für
welche die Probandin zum Zeitpunkt der
Bericht: Mag. Harald Leitner
Quelle: 6. Internationaler
multidisziplinärer Kongress der European
Research Organization on Genital Infection
and Neoplasia (EUROGIN),
23. bis 26. April 2006, Paris
va010608
termin
Interaktives Seminar für
Gynäkologie & Pädiatrie
unter einem Dach, im Sporthotel
Wagrain, und haben so die Möglichkeit, sich auch außerhalb der
06.10. – 08.10. 2006 Wagrain
Ein innovatives Fortbildungskonzept bietet Ihnen die Möglichkeit,
praxisrelevante Themen mit
klinischen Spezialisten aufzuarbeiten und zu diskutieren. Im Rahmen
Tagungszeiten auszutauschen.
Aktuelle Themen, wie z.B. „Impfen
aktuell“, werden als interdisziplinäre
Workshops mit Teilnehmern aus den
Fachgebieten Gynäkologie und
Pädiatrie abgehalten.
von 1- bis 2-stündigen Workshops
werden aktuelle fachspezifische
Interaktiv tagen im ansprechenden
Themen aufgearbeitet und auf
Rahmen mit reichhaltigem
deren Praktikabilität und Relevanz
Freizeitangebot.
im Alltag überprüft. Die Workshopleiter zeichnen sich durch Fach-
Weitere Informationen und
kenntnis und Bereitschaft zur
Anmeldung unter www.pes.at,
kritischen Diskussion aus.
oder über [email protected], bzw. Tel:
Alle Teilnehmer wohnen und tagen
0699/17200520
11 I