Parasympathikus

Parasympathikus
S. Herrmann
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
München
ACh
nACh
Skelettmuskel
nACh
somatomotorisches System
NA
Adrenozeptor
mACh
nACh
sympathisches System
nACh
ZentralesNervenSystem
Aufbau des peripheren Nervensystems
parasympathisches System
mACh
Herz etc.
Schweißdrüsen
Nebennierenmark
Adrenalinausschüttung
Herz etc.
Entdeckung des Vagusstoffes
Otto Loewi 1921
Versuch am isolierten Froschherz
Parasympathikus Aktivierung
Cholinerge Synapse
Transmitterfreisetzung
(allgemein)
1.
spannungsabhängige Na-Kanäle
leiten AP zur Synapse
2. spannungsabhängige CalciumKanäle öffnen sich
3. Calcium aktiviert die
Exocytose-Maschinerie
4. Verschmelzen von Vesikelmembran
und Axoplasma
Transmitterausschüttung
Synthese&Abbau:
Cholin +Acetyl-CoA à Acetylcholin (ACh)
spez. Cholintransporter
Cholinacetyltransferase
vesikulärer Transporter
Acetylcholinesterase
Acetylcholin-Rezeptoren
Ø
Nicotin-Rezeptor
Agonist: Nicotin
Alkaloid der Tabakpflanze
Ø Muscarin-Rezeptor
Agonist: Muskarin
Alkaloid des Fliegenpilz
nicotinischer ACh-Rezeptor (nAChR)
Ø Ligand-aktivierter Ionenkanal
Ø 5 Untereinheiten:
an beiden α-Untereinheiten ACh
Na+-Einstrom
Depolarisation
Ø muskulärer Typ:
Skelettmuskelzellen
Kontraktion
Ø neuronaler Typ:
Nervenzellen
Erregungsübertragung
muskarinischer ACh-Rezeptor (mAChR)
Ø5 Untertypen:
heptahelikaler
Rezeptor
ØM1,M3,M5: GqàPLCàDAG +IP3 àCa2+
ØM2,M4
: Gi à Gαi AC à cAMP
à Gβγ à K+-Kanal à Hyperpolarisation
Verteilung der mACh-Subtypen
ØM1 (neuronal):
ZNS, Belegzellen des Magens: Ca2+ à Erregung
ØM3 (glandulär, glattmuskel)
Drüsen: Ca2+ à Sekretion
glatter Muskel (Bronchien, Darm): Ca2+ à Kontraktion
ØM2 (kardial)
Herzfunktion : Hyperpolarisation à negativ chronotrop
cAMP
à negativ inotrop
Pharmakologische Beeinflussung des
Parasympathikus
Pharmakon
Wirkmechanismus
Parasympathomimetika
Nachahmung der parasympathischen
Wirkung (peripher & zentral)
Ø
mACh-Rezeptor Agonisten
(direkte Parasympathomimetika)
direkte ACh-Rezeptor Aktivierung
à keine Subtyp-Selektivität
Ø
Cholinesterase Hemmstoffe
(indirekte Parasympathomimetika)
Erhöhung der synaptischen AChKonzentration
Parasympatholytika
ACh-Rezeptor Blockade
à „keine“ Subtypselektivität
Ø mACh-Rezeptor Antagonisten
Muskarinrezeptor-Agonisten
Wirkung und Nebenwirkung
(ACh)
Ø Bradykardie (Herz)
Ø Blutdrucksenkung (Blutgefäße)
Ø Bronchokonstriktion (glatte Muskulatur)
Ø Tonussteigerung der glatten Muskulatur GI-Trakt und Blase
Ø Sekretionssteigerung (Speichel, Magensäure)
Ø Auge (Miosis und Akkomodation)
ACh ist für die Therapie nicht geeignet à PHARMAKOKINETIK
Carbachol
Ø Carbaminsäure-Ester
Ø Anwendung: postoperative Darm- und Blasenatonie (p.o.,s.c.,i.m.)
Glaukom (lokal am Auge)
Pilocarpin
Ø tertiärer N (bindehautgängig)
Ø kein Abbau durch Cholinesterase
Ø Anwendung:
Glaukom (lokal am Auge)
Antagonist
Agonist
Kontraktion des M. sphincter pupillae à Miosis
Kontraktion des M. ciliaris à Kammerwasserabfluss
Cholinesterase Hemmstoffe
(indirekte Parasympathomimetika)
Ø Hemmung der ACh-esterase à synaptische ACh Konzentration
à gesamtes cholinerges System (auch Ganglien und motorische Endplatte)
Reversible Cholinesterase-Hemmer (Carbaminsäureester)
Ø Physostigmin
Samen der Calabarbohnen à ZNS gängig (N3)
Anwendung: Antidot bei Vergiftungen mit Atropin und tricycl.Antidepressiva
Ø Neostigmin , Pyridostigmin (N4+)
Anwendung:
postoperative Darm- und Blasenatonie
à mAChR
Myasthenia gravis (enge therapeut. Breite) à musk. nAChR
Decurarisierung
à musk. nAChR
Cholinesterase-Hemmer zur Therapie des M. Alzheimer
à Untergang cholinerger Neuronen v.
Nucleus basalis Meynert zur Großhirnrinde
Ø Rivastigmin, Donepezil
keine Heilung!!!
Acetylcholin
+
+
-
Anionische
Zentrum
Esteratische
Zentrum
t0,5 :µs
Acetyliertes Enzym
Regeneriertes Enzym
Regenerierung des Enzyms
à sehr schnelle Hydrolisierung der Essigsäure-Serin-Esterbindung
Carbaminsäureester
+
+
Anionische
Zentrum
Esteratische
Zentrum
t0,5 :min
Carbamyliertes Enzym Regeneriertes Enzym
Regenerierung des Enzyms
à mittelschnelle Hydrolisierung der Carbaminsäure-Serin-Esterbindung
à Wirkdauer: 1 bis 4 Stunden
Irreversible Cholinesterase-Hemmstoffe (Phosphorsäureester)
Fluostigmin, Nitrostigmin (= Parathion, E605®), Tabun, Sarin, VX
Anwendung: Insektizide & Kampfstoffe
Alkylphosphate
Ø Bildung einer stabilen Phosphorsäure-Serin-Esterbindung
Ø Dephosphorilierung praktisch nicht möglich
Ø Neusynthese des Enzyms ist erforderlich
Ø Wirkdauer mehrere Tage
Ø sehr lipophil (Absorption über Haut bzw. Insektenhülle)
Vergiftungssymptome
„leichtere“ Vergiftungen
Ø Sekretion à Nase, Augen, Speichel
Ø Bronchialsekretion , Bronchospasmus à Atembeschwerden
Ø Miosis à Sehstörung, Augenschmerzen
„schwerere“ Vergiftungen
Ø Tremor (starkes Muskelzittern),
Ø unkontrollierter Harn- und Stuhlabgang
Ø Bewusstseinsstörung, Bewusstlosigkeit
Ø Tod durch Atemlähmung
Therapie
Ø Atropin: Block zentraler und peripherer mAChR
Ø Oxime: Reaktivierung der Esterase
Oxime (Pralidoxim, Obidoxim)
Oxime
Ø Anlagerung an anionisches Zentrum
Ø Umphosphorilierung à Enzym regeneriert
Frühzeitige Gabe ist entscheidend (Alterung!)
Phosphorsäure-Enzym-Bindung spaltet
mit der Zeit Alkylrest ab, danach ist keine
Reaktivierung mehr möglich.
Muskarinrezeptor-Antagonisten
(Parasympatholytika)
Atropin (=Leitsubstanz)
Pflanzen mit Atropin oder pharmakologischen
verwandten (Scopolamin) Inhaltsstoffen werden seit
Tausenden von Jahren als Rauschgifte gebraucht.
Nachtschattengewächse
ØTollkirsche (Atropa belladonna)
Ø Bilsenkraut (Hyoscyamus niger)
Ø Stechapfel (Datura stramonium)
à Hexensalben, Stechapfeltee
Wirkung und Nebenwirkung
Ø Tachykardie (Herz)
Ø Bronchodilatation (glatte Muskulatur)
Ø Tonusverminderung der glatten Muskulatur GI-Trakt und Blase
Ø Sekretionsabnahme (Speichel und Schweiß)
Ø Auge (Desakkomodation, Mydriasis)
Ø ZNS à erregend, dämpfend, Verwirrtheit
Kontraindikationen: Glaukom, Prostatahyperplasie
Anwendung:
Ø Prämedikation vor Narkosen (Bronchialsekretion und –konstriktion)
Ø Augenheilkunde zur Diagnostik
Ø Antidot bei Alkylphosphat Vergiftung
Symptome einer Atropin-Vergiftung (anticholinerges Syndrom):
geringe Dosen:
höhere Dosen:
Mundtrockenheit
Trockenheit der Haut
leichte Bradykardie
Tachykardie
Mydriasis, Blendungsgefühl, Lichtscheu
Akkomodation wird unmöglich
Speichelsekretion à Sprechen und Schlucken
Schweißsekretion à Hyperthermie,
Haut trocken, heiß, rot
ZNS: à Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Halluzinationen,
Atemlähmung
„feuerrot – glühend heiß – strohtrocken – total verrückt“
Therapie: Temperatursenkung, Beatmung Antidot: Physostigmin
Ipatropium
permanent positiv geladener Stickstoff
à nicht ZNS-gängig
Anwendung:
Ø Asthma bronchiale (Inhalation à wenig NW)
Ø bradykardie Herzrhythmusstörungen (i.v.)
Scopolamin
N3, Wirkung wie Atropin, aber: ZNS-dämpfend
Anwendung:
Ø Kinetosen (Reisekrankheit, transdermal)
Butylscopolamin
N4+, bevorzugte Wirkung auf glatte Muskulatur
Anwendung:
Ø Spasmen des GI- und Urogenitaltraktes
Anticholinergika zur Parkinsontherapie
Untergang dopaminerger Neurone der Substantia nigra führt zur
Enthemmung von cholinergen Interneuronen im Corpus striatum
à Überwiegen der cholinergen Transmission
Biperiden
Ø gut ZNS-gängig, kaum periphere NW à v.a. Tremor bessert sich
Muskarinrezeptor Subtyp spezifische Antagonisten
Darifenacin, Solifenacin (M3-Rezeptorantagonist)
Anwendung:
Ø Dranginkontinez, Blasenschwäche
Periphere Muskelrelaxantien
Ø binden an n-AChR der motorischen Endplatte
Ø führen zur neuromuskulären Blockade (Skelettmuskellähmung)
Ø zur Erschlaffung der Skelettmuskulatur für Narkose und OPs
1. Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien
à nAChR-Antagonist (d-Tubocurarin)
2. Depolarisierende Muskelrelaxantien
à nAChR-Agonist (Suxamethonium)
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien
Tubocurarin, Atracurium, Pancuronium
Ø abgeleitet von Curare (Pfeilgift der Indios)
Ø Antagonist am muskulären nAChR
à Hemmung der neuromuskulären Übertragung
Ø lähmt bei vollem Bewusstsein die Skelettmuskulatur
Ø Tod durch Atemlähmung (bei OPs à Beatmung notwendig!!!!)
Ø keine Resorption aus GI-Trakt (zwei N4+) à i.v.
Ø Wirkeintritt: 3-5 min
Ø Wirkdauer: 20 min – 1h
Ø Aufhebung der Wirkung (Decurarisierung)
à durch ACh-Esterase Inhibitoren (z.B. Neostigmin)
Depolarisierende Muskelrelaxantien
Suxamethonium
Ø Agonist am muskulären nAChR, bewirkt Dauerdepolarisation, d.h.
Initiale Kontraktion
à Muskelzuckungen (Muskelkater)
Dauerdepolarisation
à Inaktivierung von Na+-Kanälen
à keine AP-Fortleitung, Depolarisationsblock
Ø Wirkeintritt: sehr schnell (ca. 1 min)
Ø Wirkdauer: kurz (ca. 10 min)
Ø Abbau durch Pseudo-Cholinesterase
(Wirkungsverstärkung bei genetischem Cholinesterase-Defekt oder -Mangel