2009_03_03_Umgang mit Co

Pharmakologie der
Koanalgetika
Innerbetriebliche Fortbildung
4.3.2009
Haus Albstadt
Referent:
OA Dr. Ralf Zarth,
Zentralanästhesie
Co-Analgetika
Antiphlogistika
Glucocorticoide
Antidepressiva
Antikonvulsiva
Benzodiazepine
Mexiletin
Neuroleptika
Clonidin
Calzitonin
Clodronat
Spasmolytika
Ketamin
Wichtige, an der Entstehung und
Kontrolle neuropathischer Schmerzen
beteiligte Neurotransmitter
Erregende Neurotransmitter:
Glutamat
Aspartat
Substanz P
Hemmende Neurotransmitter:
Noradrenalin: (∝
∝2-Heterorezeptoren)
∝2-Autorezeptoren)
Serotonin (5-HT)
Gammaaminobuttersäure (GABA)
Therapie neuropathischer
Schmerzen
Antidepressiva:
Dosierung: niedrig
Wirkungseintritt: 3-7 Tage (geg. 21T)
Mechanismus: Wiederaufnahmehemmung von NA und 5-HT
Wirkungsweise der Antidepressiva
im Neuron des Hinterhorns
zum Thalamus
5-HT - Rezeptor
NA 2*
1
2
α2A - Rezeptor
1:Hemmung verstärkt: Analgesie ↑
2:Hemmung verstärkt: Analgesie ↓
3:Hemmung verstärkt: Analgesie ↓
5-HT
1*
3
α2H - Rezeptor
1*: Hemmung verstärkt: Analgesie ↑
2*: Hemmung verstärkt: Analgesie ↑
= Hemmung
2. NA hemmt die NA-Freisetzung
über α2A Rezeptor
zum Thalamus
5-HT - Rezeptor
NA 2*
1
2
α2A - Rezeptor
1:Hemmung verstärkt: Analgesie ↑
2:Hemmung verstärkt: Analgesie ↓
3:Hemmung verstärkt: Analgesie ↓
5-HT
1*
3
α2H - Rezeptor
1*: Hemmung verstärkt: Analgesie ↑
2*: Hemmung verstärkt: Analgesie ↑
= Hemmung
Antidepressiva – Wirkung
theoretisch:
beste analgetische Wirkung bei gleicher
Aufnahmehemmung von NA und 5-HT
oder bei bevorzugter Aufnahmehemmung
von 5-HT
daher: Amitryptilin, Imipramin >
Clomipramin > Desipramin, Doxepin
gesichert:
Amitryptilin > Clomipramin >
Desipramin > Imipramin > Doxepin
Antidepressiva - Nebenwirkungen
anticholinerg: Mundtrockenheit
Akkommodationsstörungen
Mydriasis
Tachykardie (NA!)
orthostat. Regulationsstörungen
Reizleitungsstörungen
Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel
Tremor, Senkung der Krampfschwelle
Sedierung (Amitryptilin, Doxepin > Clomipramin,
Imipramin
Antikonvulsiva
bei neurpathischen Schmerzen mit einschließendem Charakter
sonst.: alternativ zu Antidepressiva
Mechanismus: membranstabilisierend
über Na+ u. Ca++-Kanäle bzw. über
GABA-Rezeptorkomplex
Antikonvulsiva
Carbamazepin (Na-Kanal)
Clonazepam ( GABA)
Phenytoin ( Na-Kanal)
Valproinsäure (Na-Kan. u. GABA)
Gabapentin (GABA)
Lamotrigin (Na-Kanal)
Topiramat (Na-Kan. U. GABA)
Antikonvulsiva
Nebenwirkungen
Benommenheit
Schwindel
Ataxie (daher einscheichend beginnen)
(Phenytoin: Kleinhirnatrophie
Gingivahypertrophie)
Gabapentin
(Neurontin)
Mechanismus: nicht geklärt
Nebenwirkungen: Sedierung, Ataxie,
Sehstörungen, Krampfanfälle, Tremor
Mundtrockenheit, Übelkeit, etc.
Antiarrhythmika
blockieren spannungsabhängige Na+-Kanäle
hemmen ektope Impulse in geschädigten
primär afferenten C-Fasern
Lidocain
Mexiletin
Tocainid
Tolperison (Muskelrelaxans)
bei postzosterischer u. postherpetischer
Neuropathie
GABA-Agonisten
Verstärken oder imitieren den Effekt
des inhibitorischen Transmitters GABA
Baclofen: Agonist an GABA-B Rezeptoren
im Rückenmark: Hemmung
zentraler Neurone (Trigenimus)
Valproinsäure: GABA-Konzentration ↑
GABA Aktivität postsynapt. ↑
Vigabatrin: hemmt GABA-T → GABA ↑
Benzodiazepine: binden am GABA-A Rezeptor
(nicht verwenden!)
NMDA-Rezeptorantagonisten
Blockieren NMDA (N-Methyl-D-aspartat)
Rezeptor (Glutamat gesteuerter Ca++-Ionenkanal)
Ketamin
Dextromethorphan
Memantine
Amantadin
Ketamin
Wirkungen bestätigt (postherpet., post-diabet.
Neuropathie
NW: Sedierung, Übelkeit, psycholog.
Auffälligkeiten, Halluzinationen
Pregabalin (Lyrica®)
• Molekül und Wirkmechanismus
• Pharmakokinetik
• Studienübersicht:
– Wirksamkeit bei diabet. PNP und PZN
• Nebenwirkungsprofil
• Praktische Anwendung
Was Pregabalin macht…
– Pregabalin bindet an die α2-δ-Untereinheit
spannungsabhängiger Kalziumkanäle
– Pregabalin vermindert den Kalziumeinstrom an
präsynaptischen Endigungen übererregter
Neurone
– Die Bindung an α2-δ führt zu einer verminderten
Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter
• z. B. Glutamat, Substanz P, Noradrenalin
– Analgetische, anxiolytische, antikonvulsive
Wirkung
Gee et al. 1996; Fink et al. 2002; Fehrenbacher et al. 2003; Dooley et al. 2002,
Maneuf et al. 2001, Bialer et al. 1999, Welty et al. 1997
Pregabalin bindet an die α2δUntereinheit spannungsabhängiger CaKanäle
Modulates neurotransmitter release e.g.
Glutamate
α2δ Subunit Voltage
Gated
2+
Ca channel
Substance P
Neurotransmitter
Binding Site
Presynaptic
Postsynaptic
Neurotransmitter
Transporter
Pregabalin: Wirkmechanismen
Hemmung zentraler Sensibilisierung
Spontane Schmerzen
Berührungsschmerzen (Allodynie)
Hitzehyperalgesie
Gee et al. 1996, Fink et al. 2002, Dooley et al. 2000,
Maneuf et al. 2001, Bialer et al. 1999, Welty et al. 1997
Pregabalin: Günstiges
pharmakokinetisches Profil
Variable
Eigenschaft
Klinische Relevanz
Absorption
Tmax ≤ 1 h
Schnelles Erreichen von
Plasmaspiegeln
≥ 90 %
Konsistent über den gesamten
Dosierungsbereich
Bioverfügbarkeit
Gleichzeitige
Nahrungsaufnahme ohne
Einfluss
Kann unabhängig von der
Nahrungsaufnahme eingenommen
werden
PK 150–600
mg/Tag
Lineare PK
Cmax und AUC sind
dosisproportional
Wirkstärke abhängig
von Dosierung
Plasma-HWZ
6,3 h
2-mal tägliche Dosierung (3-mal
tägliche Dosierung möglich)*
Steady State
24 – 48 h
Schnelle Dosisanpassung
Proteinbindung
Nein
Keine PK-bedingten Medikamenteninteraktionen durch diesen
Mechanismus
Metabolisierung
Keine (< 2 %)
Leberfunktion unerheblich
Renale Exkretion
98 % unverändert
Dosisanpassung bei eingeschränkter
Nierenfunktion erforderlich
*
Wirksamkeit von Pregabalin bei
peripheren neuropathischen Schmerzen
– In 8 doppelblinden Studien nachgewiesen
•
Therapeutischer Dosierungsbereich 150-600 mg/Tag
•
Signifikante Schmerzreduktion innerhalb 1 Woche, und
anhaltend über gesamten Behandlungszeitraum
– Hohe Responderraten
– Anhaltende Langzeitwirkung in offenen Studien (≥ 1
Jahr)
– Signifikante Besserung von schmerzbedingten
Schlafstörungen innerhalb 1 Woche
– Patienten berichten über eine signifikante allgemeine
Verbesserung ihres Zustandes
Indikation und Dosierung: periphere
neuropathische Schmerzen
•Indikation
– Zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen
im Erwachsenenalter.
• Dosierung
– Beginn mit einer Tagesdosis von 150 mg.
– Je nach Ansprechen und individueller Verträglichkeit, kann
die Dosis nach 3 bis 7 Tagen auf 300 mg täglich erhöht
werden.
– Bei Bedarf Steigerung nach weiteren 7 Tagen auf eine
Höchstdosis von 600 mg täglich.
– Einnahmezeit unabhängig von Mahlzeiten.
– Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion benötigen eine
geringere Dosis
Serotoninsyndrom
Arzneimittel
TCA (Amitryptilin= Saroten )
SSRI (Fluctine-2-5 Wochen)
Johanniskrautextrakte (Jarsin)
Opiate (Tramal)
Antibiotika (Ritonavir)
Antiemetika (Zofran, Kytril)
Migränemittel (Triptane)
Hustenmittel (Dextromethorphan= Wick)
MAO-Hemmer (Moclobemide= Aurorix – 2 Wochen)
Serotoninsyndrom
Symptome
Fieber
Schüttelfrost
Zittern
Unruhe
Verwirrung
Suicidgefahr
Muskelzuckungen
Schweißausbrüche
Übelkeit
Durchfall
Nierenschädigung
Lebertoxizität
Blutdruckanstieg
EKG-Veränderungen
Impotenz etc.
Serotoninsyndrom
Inzidenz
2002:
26.733
Patienten mit SSRI
davon 7.349
Patienten mit Serotoninsyndrom
(27.5 %)
davon
mit Todesfolge (0.35 %)
93
(Boyer et al. N. Engl. J. Med. 352; 11, 2005)
Serotoninsyndrom
Therapie
Arzneimittel absetzen!!
Benzodiazepine
Olanzapin (Zyprexa)
keine: Antipyretika
β-Blocker (Propranolol)
Bromocriptin