2009_03_03_Umgang mit Co
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Pharmakologie der Koanalgetika Innerbetriebliche Fortbildung 4.3.2009 Haus Albstadt Referent: OA Dr. Ralf Zarth, Zentralanästhesie Co-Analgetika Antiphlogistika Glucocorticoide Antidepressiva Antikonvulsiva Benzodiazepine Mexiletin Neuroleptika Clonidin Calzitonin Clodronat Spasmolytika Ketamin Wichtige, an der Entstehung und Kontrolle neuropathischer Schmerzen beteiligte Neurotransmitter Erregende Neurotransmitter: Glutamat Aspartat Substanz P Hemmende Neurotransmitter: Noradrenalin: (∝ ∝2-Heterorezeptoren) ∝2-Autorezeptoren) Serotonin (5-HT) Gammaaminobuttersäure (GABA) Therapie neuropathischer Schmerzen Antidepressiva: Dosierung: niedrig Wirkungseintritt: 3-7 Tage (geg. 21T) Mechanismus: Wiederaufnahmehemmung von NA und 5-HT Wirkungsweise der Antidepressiva im Neuron des Hinterhorns zum Thalamus 5-HT - Rezeptor NA 2* 1 2 α2A - Rezeptor 1:Hemmung verstärkt: Analgesie ↑ 2:Hemmung verstärkt: Analgesie ↓ 3:Hemmung verstärkt: Analgesie ↓ 5-HT 1* 3 α2H - Rezeptor 1*: Hemmung verstärkt: Analgesie ↑ 2*: Hemmung verstärkt: Analgesie ↑ = Hemmung 2. NA hemmt die NA-Freisetzung über α2A Rezeptor zum Thalamus 5-HT - Rezeptor NA 2* 1 2 α2A - Rezeptor 1:Hemmung verstärkt: Analgesie ↑ 2:Hemmung verstärkt: Analgesie ↓ 3:Hemmung verstärkt: Analgesie ↓ 5-HT 1* 3 α2H - Rezeptor 1*: Hemmung verstärkt: Analgesie ↑ 2*: Hemmung verstärkt: Analgesie ↑ = Hemmung Antidepressiva – Wirkung theoretisch: beste analgetische Wirkung bei gleicher Aufnahmehemmung von NA und 5-HT oder bei bevorzugter Aufnahmehemmung von 5-HT daher: Amitryptilin, Imipramin > Clomipramin > Desipramin, Doxepin gesichert: Amitryptilin > Clomipramin > Desipramin > Imipramin > Doxepin Antidepressiva - Nebenwirkungen anticholinerg: Mundtrockenheit Akkommodationsstörungen Mydriasis Tachykardie (NA!) orthostat. Regulationsstörungen Reizleitungsstörungen Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel Tremor, Senkung der Krampfschwelle Sedierung (Amitryptilin, Doxepin > Clomipramin, Imipramin Antikonvulsiva bei neurpathischen Schmerzen mit einschließendem Charakter sonst.: alternativ zu Antidepressiva Mechanismus: membranstabilisierend über Na+ u. Ca++-Kanäle bzw. über GABA-Rezeptorkomplex Antikonvulsiva Carbamazepin (Na-Kanal) Clonazepam ( GABA) Phenytoin ( Na-Kanal) Valproinsäure (Na-Kan. u. GABA) Gabapentin (GABA) Lamotrigin (Na-Kanal) Topiramat (Na-Kan. U. GABA) Antikonvulsiva Nebenwirkungen Benommenheit Schwindel Ataxie (daher einscheichend beginnen) (Phenytoin: Kleinhirnatrophie Gingivahypertrophie) Gabapentin (Neurontin) Mechanismus: nicht geklärt Nebenwirkungen: Sedierung, Ataxie, Sehstörungen, Krampfanfälle, Tremor Mundtrockenheit, Übelkeit, etc. Antiarrhythmika blockieren spannungsabhängige Na+-Kanäle hemmen ektope Impulse in geschädigten primär afferenten C-Fasern Lidocain Mexiletin Tocainid Tolperison (Muskelrelaxans) bei postzosterischer u. postherpetischer Neuropathie GABA-Agonisten Verstärken oder imitieren den Effekt des inhibitorischen Transmitters GABA Baclofen: Agonist an GABA-B Rezeptoren im Rückenmark: Hemmung zentraler Neurone (Trigenimus) Valproinsäure: GABA-Konzentration ↑ GABA Aktivität postsynapt. ↑ Vigabatrin: hemmt GABA-T → GABA ↑ Benzodiazepine: binden am GABA-A Rezeptor (nicht verwenden!) NMDA-Rezeptorantagonisten Blockieren NMDA (N-Methyl-D-aspartat) Rezeptor (Glutamat gesteuerter Ca++-Ionenkanal) Ketamin Dextromethorphan Memantine Amantadin Ketamin Wirkungen bestätigt (postherpet., post-diabet. Neuropathie NW: Sedierung, Übelkeit, psycholog. Auffälligkeiten, Halluzinationen Pregabalin (Lyrica®) • Molekül und Wirkmechanismus • Pharmakokinetik • Studienübersicht: – Wirksamkeit bei diabet. PNP und PZN • Nebenwirkungsprofil • Praktische Anwendung Was Pregabalin macht… – Pregabalin bindet an die α2-δ-Untereinheit spannungsabhängiger Kalziumkanäle – Pregabalin vermindert den Kalziumeinstrom an präsynaptischen Endigungen übererregter Neurone – Die Bindung an α2-δ führt zu einer verminderten Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter • z. B. Glutamat, Substanz P, Noradrenalin – Analgetische, anxiolytische, antikonvulsive Wirkung Gee et al. 1996; Fink et al. 2002; Fehrenbacher et al. 2003; Dooley et al. 2002, Maneuf et al. 2001, Bialer et al. 1999, Welty et al. 1997 Pregabalin bindet an die α2δUntereinheit spannungsabhängiger CaKanäle Modulates neurotransmitter release e.g. Glutamate α2δ Subunit Voltage Gated 2+ Ca channel Substance P Neurotransmitter Binding Site Presynaptic Postsynaptic Neurotransmitter Transporter Pregabalin: Wirkmechanismen Hemmung zentraler Sensibilisierung Spontane Schmerzen Berührungsschmerzen (Allodynie) Hitzehyperalgesie Gee et al. 1996, Fink et al. 2002, Dooley et al. 2000, Maneuf et al. 2001, Bialer et al. 1999, Welty et al. 1997 Pregabalin: Günstiges pharmakokinetisches Profil Variable Eigenschaft Klinische Relevanz Absorption Tmax ≤ 1 h Schnelles Erreichen von Plasmaspiegeln ≥ 90 % Konsistent über den gesamten Dosierungsbereich Bioverfügbarkeit Gleichzeitige Nahrungsaufnahme ohne Einfluss Kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden PK 150–600 mg/Tag Lineare PK Cmax und AUC sind dosisproportional Wirkstärke abhängig von Dosierung Plasma-HWZ 6,3 h 2-mal tägliche Dosierung (3-mal tägliche Dosierung möglich)* Steady State 24 – 48 h Schnelle Dosisanpassung Proteinbindung Nein Keine PK-bedingten Medikamenteninteraktionen durch diesen Mechanismus Metabolisierung Keine (< 2 %) Leberfunktion unerheblich Renale Exkretion 98 % unverändert Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich * Wirksamkeit von Pregabalin bei peripheren neuropathischen Schmerzen – In 8 doppelblinden Studien nachgewiesen • Therapeutischer Dosierungsbereich 150-600 mg/Tag • Signifikante Schmerzreduktion innerhalb 1 Woche, und anhaltend über gesamten Behandlungszeitraum – Hohe Responderraten – Anhaltende Langzeitwirkung in offenen Studien (≥ 1 Jahr) – Signifikante Besserung von schmerzbedingten Schlafstörungen innerhalb 1 Woche – Patienten berichten über eine signifikante allgemeine Verbesserung ihres Zustandes Indikation und Dosierung: periphere neuropathische Schmerzen •Indikation – Zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen im Erwachsenenalter. • Dosierung – Beginn mit einer Tagesdosis von 150 mg. – Je nach Ansprechen und individueller Verträglichkeit, kann die Dosis nach 3 bis 7 Tagen auf 300 mg täglich erhöht werden. – Bei Bedarf Steigerung nach weiteren 7 Tagen auf eine Höchstdosis von 600 mg täglich. – Einnahmezeit unabhängig von Mahlzeiten. – Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion benötigen eine geringere Dosis Serotoninsyndrom Arzneimittel TCA (Amitryptilin= Saroten ) SSRI (Fluctine-2-5 Wochen) Johanniskrautextrakte (Jarsin) Opiate (Tramal) Antibiotika (Ritonavir) Antiemetika (Zofran, Kytril) Migränemittel (Triptane) Hustenmittel (Dextromethorphan= Wick) MAO-Hemmer (Moclobemide= Aurorix – 2 Wochen) Serotoninsyndrom Symptome Fieber Schüttelfrost Zittern Unruhe Verwirrung Suicidgefahr Muskelzuckungen Schweißausbrüche Übelkeit Durchfall Nierenschädigung Lebertoxizität Blutdruckanstieg EKG-Veränderungen Impotenz etc. Serotoninsyndrom Inzidenz 2002: 26.733 Patienten mit SSRI davon 7.349 Patienten mit Serotoninsyndrom (27.5 %) davon mit Todesfolge (0.35 %) 93 (Boyer et al. N. Engl. J. Med. 352; 11, 2005) Serotoninsyndrom Therapie Arzneimittel absetzen!! Benzodiazepine Olanzapin (Zyprexa) keine: Antipyretika β-Blocker (Propranolol) Bromocriptin
